Voyage[s] à travers le « cerveau » du système immunitaire Vincent

Voyage[s] à travers le « cerveau » du système immunitaire
Vincent GEENEN
Directeur de recherches au F.R.S.-FNRS de Belgique
Université de Liège GIGA-I3, Centre d’Immunoendocrinologie (CIL), CHU-B34
B-4000 Liège-Sart Tilman, Belgique
Nos travaux ont permis de démontrer que le thymus programme la tolérance immunitaire vis-àvis du Soi neuroendocrine via la transcription de gènes neuroendocrines dans les cellules épithéliales
thymiques (CETs). Toutefois, les polypeptides neuroendocrines thymiques ne sont pas ‘sécrétés’ mais
sont apprêtés comme la source de self-antigènes neuroendocrines qui sont ensuite ‘présentés’ par
les protéines thymiques du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Ce processus, très
spécifique du thymus, a permis une coévolution intégrée et harmonieuse des systèmes
neuroendocrine et immunitaire lorsque les gènes activateurs de la recombinaison des récepteurs à
l’antigène des lymphocytes B et T (BCR et TCR) et la réponse immunitaire adaptative subséquente
ont émergé chez les poissons cartilagineux il y a environ 450-500 millions d’années.
Tous les membres de la famille de l’insuline sont exprimés dans les CETs sous le contrôle du
facteur ‘AutoImmune REgulator (AIRE)’ et selon une hiérarchie précise : Igf2 > Igf1 >> Ins2 > Ins1. La
transcription de Igf2 est déficiente dans le thymus des rats BB susceptibles au diabète auto-immun,
et la tolérance immunitaire à l’insuline est nettement diminuée chez les souris Igf2-/-, de même que
chez les souris Igf2-loxP/Foxn1-cre présentant une délétion de Igf2 ciblée dans les CETs. Par ailleurs,
le virus diabétogène coxsackie B4 (CV-B4) est capable d’infecter les CETs humaines et murines de
manière persistante et d’inhiber la transcription de Igf2 dans une lignée de CETs médullaires murines
sans aucune influence marquée sur l’expression de Igf1 et de Ins2 (en collaboration avec D. Hober,
Laboratoire de Virologie, CHRU et Université de Lille II).
Ces différentes études confirment : 1° que l’IGF-2 est le précurseur thymique tolérogène
dominant de la famille de l’insuline, 2° qu’un dysfonctionnement thymique joue un rôle crucial dans
le développement de la réponse auto-immune diabétogène, et 3° qu’une infection du thymus par
CV-B4 est impliquée dans la pathogénie du diabète de type 1 (DT1). La protéine insuline est
hautement immunogène et elle est l’auto-antigène primaire ciblé dans le DT1. Ces caractéristiques
de la réactivité immunitaire de l’insuline résultent certainement de son très faible niveau
d’expression dans les CETs. Sur la base des propriétés tolérogènes de l’IGF-2, un « selfvaccin négatif » contre le DT1 est en cours de développement dans notre laboratoire.
(Nos travaux ont été ou sont soutenus par le Fonds Léon Fredericq du CHU de Liège, l’Université de Liège, la
Wallonie, le F.R.S.-FNRS et le FRIA de Belgique et le projet intégré FP6 Euro-Thymaide.)