Physiopathologie de l`infection par le VIH
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Physiopathologie de l’infection par le VIH Pr Pierre DELOBEL Service des Maladies Infectieuses et Tropicales & INSERM UMR1043 CHU de Toulouse Histoire naturelle de l’infection VIH Phase chronique Phase aigue asymptomatique CD4 SIDA ARN 500 200 0 1 mois 6 mois 5 ans 10 ans Primo-infection HIV-1 « set point » de la charge virale en phase chronique Equilibre dynamique entre: ! Turn-over viral intense ð Réponse immunitaire anti-VIH ð immunité innée: monocytes-macrophages, DC, NK IFN-α ð immunité acquise: Lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques anti-VIH: Ä réponse cellulaire: CTL Lymphocytes B spécifiques anti-VIH: Ä réponse humorale: anticorps Facteurs de progression de l’infection par le VIH L’activation immunitaire est le facteur majeur prédictif de l’évolution vers le SIDA Liu JAIDS 1997 Deeks Blood 2004 Causes et conséquences de l’activation immunitaire au cours du VIH Adapté de Appay & Sauce, 2008 Que peut-on apprendre de la physiopathologie de l’infection VIH à la lumière de deux exemples d’infection non pathogène? " Apport de l’étude des modèles simiens non pathogènes Infection SIV non pathogène chez des primates non-humains d’Afrique African green monkeys & Sooty mangabeys vs infection SIV pathogène chez les macaques asiatiques è Apport de l’étude des patients « HIV controllers » Charge virale spontanément indétectable en l’absence de traitement ARV SIV: hôtes naturels Primates non humains d’AFRIQUE Chimpanzee / SIVcpz Sooty Mangabey / SIVsm African Green Monkey / SIVagm Mandrill / SIVmnd + 29 autres espèces hôtes naturels ASYMPTOMATIQUE SIV: hôtes naturels et infection pathogène Primates non humains d’ASIE Macaque / SIVmac Macaque / SIVagm SIDA Primates non humains d’AFRIQUE Chimpanzee / SIVcpz Sooty Mangabey / SIVsm African Green Monkey / SIVagm Mandrill / SIVmnd + 29 autres espèces hôtes naturels ASYMPTOMATIQUE HUMAINS HIV-1 HIV-2 SIDA Une forte réplication virale ne suffit pas pour induire le SIDA SIVagm-infected AGMs SIVmac-infected macaques SIDA Kornfeld JCI 2005 Pas d’évolution vers le stade SIDA chez les hôtes naturels du SIV HIV/homme SIV/macaque diminués nombre T CD4+ Ki67+ apoptose nombre Ki67+ T CD8+ CD38+,, CD28-, HLA-DR+ infiltrations des GC hyperplasie paracorticale cytokines MIP1a, MIP1b TNFa ++ +++ ++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ SIV/ Singe d’Afrique normal normal normal +/+/+/+/+/+/- Moindres niveaux d’activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV Pourquoi y a-t-il moins d’activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Contrôle de l’inflammation au cours de la primo-infection 3730 STACEY ET AL. J. VIROL. Cascade cytokinique survenant lors de la primo-infection Downloaded from http://jvi.asm.org/ on August 24 ! FIG. 5. Scaled proportional group mean change relative to baseline over time in plasma levels of selected analytes in subjects acutely infected with HIV. The proportional change relative to baseline in plasma levels of selected analytes (see key) and the viral load over time in the entire d’après group of HIV-infected subjects are shown. The peak heights for different analytes are scaled according to the percentage of HIV-infected subjects studied who exhibited an elevation in plasma levels of the analyte concerned. Time is plotted in days relative to T0. cp, copies. Stacey J Virol 2009 Pourquoi y a-t-il moins d’activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Contrôle de l’inflammation au cours de la primo-infection Dans l’infection non pathogène chez les AGM ü Activation brève au cours de la primo-infection ü Pic précoce d’IL-10 et TGF-β1 = activité régulatrice Pourquoi y a-t-il moins d’activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Interferon-Stimulated Genes induction Effets ambivalents de l’interferon-α dans l’infection SIV/HIV Sandler Nature 2014 Effet antiviral bénéfique en primo-infection Effets ambivalents de l’interferon-α dans l’infection SIV/HIV Sandler Nature 2014 Effet délétère au cours de l’infection chronique Profils transcriptionnels au cours de l’infection SIV non pathogène vs pathogène Manches JCI 2009 Pourquoi y a-t-il moins d’activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Préservation de la barrière muqueuse African Green Monkeys Sooty Mangabeys Human Rhesus macaques Natural hosts Non-natural hosts Yes No Rare Yes Yes No Yes Yes Yes Yes No Yes No Yes D’après Paiardini M. Curr Opin HIV AIDS 2010 Lymphocytes T CD4+ intestinaux: cible majeure du VIH q LT CD4+ intestinaux : cellules effectrices mémoires CCR5+ q Liaison spécifique de la gp120 à l’intégrine α4β7 # Infection préférentielle des LT CD4+ intestinaux Arthos Nat Immunol 2008; Cicala PNAS 2009 D’après Johnson NEJM 2008 LT CD4+ mémoire Activation de LFA-1 par la gp120 transmission cellule à cellule Liaison et entrée VIH-1 LT CD4+ mémoire VIH et tissu lymphoïde associée aux muqueuses VIH- VIH+ Déplétion des T CD4+ dans la muqueuse digestive Rupture de l’intégrité des muqueuses digestives et translocation microbienne Flore microbienne intestinale Lamina propria déplétée en cellules immunitaires Épithélium altéré Plaques de Peyer déplétées Produits microbiens dans le plasma D’après Haynes Nat Med 2006 HIV- Phase précoce Phase chronique SIDA % LT CD8+ CD38+ HLA-DR+ LPS plasmatique (pg/ml) Translocation microbienne et activation immunitaire LPS plasmatique (pg/ml) Brenchley Nat Med 2006 q Niveaux élevés de produits microbiens dans le plasma des patients infectés par le VIH-1 q Niveau de translocation bactérienne corrélé à l’activation immunitaire systémique Les lymphocytes T CD4+ des hôtes naturels du SIV expriment de faibles niveaux de CCR5 Sang Muqueuse digestive Pandrea Blood 2007 Lymphocytes CD4+ Th17 IL-12 IL-4 TGF-β IL-6 IL-1β IL-23 Th1 Th2 Th17 IFN-γ IL-4 IL-5 IL-13 IL-17 IL6 IL-22 Treg IL-10 TGF-β Th17 et infection par le VIH Les souris IL-17 -/- sont moins susceptibles à l’induction de maladies auto-immunes Rôle protecteur de l’IL-17 contre les pathogènes extra-cellulaires Niveaux élevés d’IL-17 au cours des maladies auto-immunes chez l’Homme Rôle protecteur de l’IL-17 au niveau des muqueuses: - recrutement des neutrophiles - induction de molécules anti-microbiennes - réparation tissulaire (prolifération des cellules épithéliales, formation des tight- jonctions) Les lymphocytes CD4+ Th17 digestifs sont spécifiquement atteints au cours de l’infection pathogène chez l’homme et le macaque untreated HAART Gut Gut Brenchley Blood 2008 Les lymphocytes CD4+ Th17 digestifs sont préservés au cours de l’infection non pathogène chez les hôtes naturels Gut Gut Brenchley Blood 2008 Les hôtes naturels du SIV ont une barrière immunitaire muqueuse préservée et de faibles niveaux d’activation immunitaire Ø Réplication virale élevée mais absence d’évolution vers le stade SIDA Ø Maintien du taux de lymphocytes T CD4+ dans le sang mais déplétion significative dans la muqueuse digestive Ø Pas de translocation microbienne: Th17 préservés ð préservation de l’immunité muqueuse Ä Faibles niveaux d’activation immunitaire = pas d’évolution vers le SIDA Pourquoi y a-t-il moins d’activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Contrôle de l’inflammation au cours de la primo-infection è Réponse IFN-α intense mais brève vs chronique dans infection pathogène è Activité T régulatrice Préservation de la barrière muqueuse intestinale è Moindre expression de CCR5 è Préservation des Th17 Autres mécanismes è Réduction de l’expression du TCR/CD3 par Nef, etc… Patients « HIV controllers »: un autre exemple de contrôle naturel de l’infection Patients « HIV controllers »: un autre exemple de contrôle naturel de l’infection Patients « HIV controllers » fréquence 0.5% Définition: ü Infection VIH-1 > 5 ans ü Virémie basse ou indétectable: 5 dernières CV <400 copies/ml ü En l’absence de traitement ARV « Elite controllers »: CV < 50 copies/ml « Long Term Non Progressors »: Asymptomatiques Long Terme définition immunologique = maintien taux T CD4+ overlap partiel avec HIV controllers mais il existe des patients virémiques avec CD4 stables Cohorte ANRS CODEX Patients « HIV controllers »: Un modèle de guérison fonctionnelle = objectif des stratégies de vaccination thérapeutique Patients « HIV controllers »: hypothèses Virus atténué? Le virus est compétent pour la réplication chez la majorité des patients • Réactivation ex vivo (IL-2/IL-7, PHA) et infection de PBMCs de donneurs • Séquençage (nef…) = virus infectieux Un virus défectif n’explique pas le phénotype HIV controller Patients « HIV controllers »: virologie Virémie plasmatique faiblement positive chez la plupart des patients Réservoir ADN VIH très bas Patients « HIV controllers » Susceptibilité réduite à l’infection des T CD4+ et macrophages des patients HIC = facteurs de restriction? Rôle de p21 Saez-Cirion Blood 2011 Patients « HIV controllers »: hypothèses Génétique: rôle du HLA • Sur-représentation HLA B57 et B27 • Etude génomique: réponse innée (MIC A/B, C4) et adaptative (HLA B et C) Patients « HIV controllers »: immunité adaptative Les TCD8 contrôlent la réplication virale chez les HIC Saez-Cirion PNAS 2007 Patients « HIV controllers »: immunité adaptative Les LT CD8+ sont polyfonctionnels (IL-2, perforine) +++ rôle de la réponse T CD8+ anti-Gag Saez-Cirion JI 2009 Mutations dans gag chez les patients HLA B27/B57 : = pression de sélection des LT CD8+ Patients « HIV controllers »: Un modèle de guérison fonctionnelle ü Terrain génétique favorable : HLA B57 / B27 ü Facteurs de restriction? ü Faible réplication résiduelle et réservoir ADN VIH bas ü Réponse innée préservée : pDCs, NK ü Réponse adaptative très efficace: rôle majeur des CTL +++ Patients « HIV controllers »: Un modèle de guérison fonctionnelle Mais… Activation chronique du système immunitaire Progression possible vers la lymphopénie T CD4+ Et conséquences cliniques de l’inflammation chronique…? Patients « HIV controllers »: activation immunitaire Hunt JID 2008 Noel AIDS 2014 Patients « HIV controllers »: activation immunitaire Le taux de LT CD4+ est inversement corrélé à l’activation T Hunt JID 2008 Patients « HIV controllers »: activation immunitaire Chimiokine IP-10 (CXCL10) : ligand de CXCR3 marqueur soluble d’activation (Th1) Noel AIDS 2014 Patients « HIV controllers »: activation immunitaire Translocation bactérienne digestive Hunt JID 2008 Conséquence de l’inflammation chronique: risque cardio-vasculaire augmenté chez les HIC? AIDS 2012 Patients « HIV controllers »: activation immunitaire Progression vers la lymphopénie T CD4+ ? Boufassa PLoS One 2011 Faut-il traiter les patients « HIV controllers »? T CD4+ ARN VIH T CD8+ HLA-DR+ (%) /mm3 500 50 450 45 400 40 350 35 300 30 250 25 200 20 150 15 100 10 50 5 0 0 2004 2010 2011 2012 2013 2014 HAART Non le plus souvent Si échappement virologique confirmé (contrôle spontané possible d’une surinfection) Si échappement immunologique Conclusion • Physiopathologie essentiellement liée à l’activation immunitaire généralisée • Apport majeur de la compréhension : è de la protection des singes hôtes naturels du SIV: o Réponse inflammatoire brève en primo-infection o Absence d’hyperactivation chronique o Multiples facteurs impliqués: contrôle réponse IFN-α, Treg, faible expression de CCR5, préservation barrière muqueuse digestive… " de la protection des HIV controllers: forte réponse CTL, rôle génétique HLA Modèle de guérison fonctionnelle Mais au prix d’une activation immunitaire chronique potentiellement délétère à long terme…
