systeme renine-angiotensine (sra) et antagonistes du sra

SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE (SRA)
ET ANTAGONISTES DU SRA
1.
SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE (SRA) : RAPPEL PHYSIOLOGIQUE.
Le système rénine-angiotensine (Figure 1), au même titre que le système
sympathique, joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle.
FIGURE 1
En bref (Figures 2 et 3) :
La rénine est une protéase acide spécifique et sélective qui agit sur
l'angiotensinogène, substrat synthétisé essentiellement au niveau du foie, pour
libérer l'angiotensine I dépourvue d'activité. Cette étape conditionne la régulation du
système.
FIGURE 2
FIGURE 3
La rénine est synthétisée par des cellules particulières myoépithélioides
endocrines au niveau de l’appareil juxtaglomérulaire sous forme de prorénine puis
libérée dans le flux sanguin (Figures 4 et 5). Sa sécrétion est sous la dépendance de
trois facteurs essentiels :
La pression de perfusion rénale,
La charge sodée, et
L’activation du système sympathique (rôle des récepteurs β1 adrénergiques)
FIGURE 4
FIGURE 3 : schéma d’une cellule myoépithélioide sécrétrice de rénine
FIGURE 5
L'angiotensine I est ensuite amputée de ses deux acides aminés sur l'extrémité C
terminale par l'enzyme de conversion fournissant ainsi l'angiotensine II. L’enzyme
de conversion est une protéase acide, non spécifique et non sélective présente à la
fois au niveau circulant et endothélial
capable de couper non seulement
l’angiotensine I, mais aussi la bradykinine, la substance P, les enképhalines (Figure
6).
IGURE 6
L'angiotensine II agit sur plusieurs types de récepteurs (essentiellement AT1
et AT2). Dans l'état actuel de nos connaissances, les effets de l'angiotensine II sont
liés essentiellement à l'activation des récepteurs AT1. Ceux-ci sont des récepteurs à
7 domaines transmembranaires couplés à une protéine G (Tableau 1). La séquence
principale de stimulation du récepteur AT1 correspond à l’activation d’une protéine
Gq. D’autres couplages peuvent intervenir (Figure 7).
Tableau 1
L'angiotensine II exerce des effets puissamment vasoconstricteurs directs sur
la fibre musculaire lisse vasculaire et indirects par potentialisation du tonus
sympathique. L'angiotensine II stimule aussi la synthèse de l'aldostérone. Les effets
presseurs
de
l'angiotensine
II
sont
aussi
renforcés
par
ses
propriétés
antinatriurétiques directes et indirectes via l'aldostérone (figure 3).
L’angiotensine II exerce également des effets à long terme hypertophiques et/ou
prolifératifs au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires et/ou des myocytes
cardiaques : hypertrophie vasculaire et cardiaque, et des fibroblastes : fibrose
vasculaire et cardiaque (figure 8). Il existe, outre le SRA endocrine précédemment
décrit, des SRA tissulaires plus particulièrement impliqués justement dans ces
phénomènes de remodelage vasculaire, cardiaque et rénal.
FIGURE 7
FIGURE 8
2.
INHIBITEURS DU SRA.
L'inhibition du système rénine-angiotensine apparaît donc comme un
mécanisme susceptible d'abaisser la pression artérielle. Une recherche rationnelle
d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine a conduit à la découverte (a)
d'inhibiteurs de la rénine, (b) d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, ou (c)
d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. Seuls les inhibiteurs de l'enzyme de
conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs AT1 sont utilisés actuellement
en thérapeutique.
2. 1.
Les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC).
Les IEC inhibent l'enzyme de conversion responsable de la
conversion de l'angiotensine I en angiotensine II (Figure 1) et de la dégradation de la
bradykinine vasodilatatrice et natriurétique.
FIGURE 9
2.1.1. Propriétés Pharmacologiques.
Les
IEC abaissent
la pression
artérielle
en
diminuant la résistance périphérique totale. Au niveau rénal, les IEC engendrent une
augmentation du débit rénal et du débit de filtration glomérulaire.
Les IEC n'exercent pas d'effet cardiaque direct (pas
d'effet ni sur la fréquence, ni sur le débit cardiaques).
Sur le plan hormonal, les IEC entraînent une chute des taux
plasmatiques de l'angiotensine II, qui, par rétrocontrôle négatif, induit une
augmentation de la rénine plasmatique et de l'angiotensine I et une diminution des
taux d'aldostérone. Les IEC ne modifient pas les catécholamines.
Les IEC s’opposent au remodelage cardiaque et
vasculaire observé au cours du développement de l’HTA et de l’Insuffisance
cardiaque.
Chez
l'insuffisant
cardiaque,
la
réduction
de
la
résistance
périphérique totale et des pressions de remplissage des cavités cardiaques exerce
des effets hémodyna-miques bénéfiques en réduisant à la fois la pré- (retour
veineux) et la postcharge. Il en résulte une élévation de l'index cardiaque. Les IEC
réduisent l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il a été montré qu’au long cours, les
IEC diminuent la morbi-mortalité.
2.1.2. Structure et Classification des IEC.
On distingue :
*
Les IEC comportant une fonction thiol (-SH) :
captopril, directement actif (Lopril*, Captolane*).
*
Les IEC non soufrés comportant une fonction
acide et une fonction ester : bénazépril, cilazapril , énalapril (Rénitec*), fosinopril,
imidapril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril et zofénopril. Ceux-ci
sont des pro-médicaments qui doivent être hydrolysés en leurs diacides
correspondants pour être actifs.
*
Les IEC non soufrés comportant deux
fonctions acides et qui sont par conséquent directement actifs : ainsi le lisinopril, qui
est l'analogue lysine de l'acide énalaprilique (Zestril*, Prinivil*) (Figure 1).
2.1.3. Pharmacocinétique des IEC.
La pharmacocinétique des IEC dépend de leur
structure chimique.
a)
absorption :
Après administration orale, le captopril est
absorbé rapidement et sa biodisponibilité est d'environ 60%.
L'absorption des pro-médicaments est rapide
et la biodisponibilité de ces formes est d'environ 60%. L'apparition des métabolites
actifs dans la circulation générale est rapide; cependant la concentration maximale
est décalée de 1 à 3 h par rapport à celle du pro-médicament.
L'absorption
du
lisinopril
est
lente
et
incomplète.
b)
Distribution :
-
Le captopril est peu fixé aux protéines
plasmatiques et son volume de distribution est de l'ordre de 0,7 l/kg.
-
La fixation aux protéines plasmatiques
-
Lorsqu'il a été évalué, le volume de
des IEC diacides est très variable.
distribution est faible, sauf pour le lisinopril.
c)
Elimination :
-
La demi-vie du captopril et des pro-
médicaments est courte, inférieure à 1 h, sauf pour le ramipril (11 h). Celle des
métabolites actifs est plus longue, en particulier pour le bénazéprilate, le ramiprilate,
l'énalaprilate (> 20 h) et le trandolaprilate (> 24 h).
-
20 à 40% d'une dose de captopril sont
éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les transformations métaboliques
concernent le groupement sulfhydryle qui forme un dimère et se fixe sur les
groupements thiols des composés endogènes tels que la cystéine.
-
Les pro-médicaments qui constituent
les IEC de deuxième génération sont hydrolysés en partie ou en totalité par des
estérases. La fraction non hydrolysée est éliminée par voie urinaire. La plupart des
métabolites actifs des IEC sont éliminés par voie rénale prédominante. Le
trandolapril possède une double voie d'élimination équilibrée rénale et digestive.
-
L'élimination
des
IEC
étant
essentiellement rénale, il y a lieu de réduire la posologie chez les insuffisants rénaux.
Seul le fosinopril (Fozitec*) bénéficie d'une élimination à la fois rénale et hépatique.
2.1.4. Indications.
Les
principales
indications
des
IEC sont
le
traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque, et plus
récemment pour certains tels que le captopril, la néphropathie diabétique, et le post-
infarctus du myocarde avec dysfonction ventriculaire gauche. Dans le traitement de
l’HTA, les IEC peuvent être associés aux diurétiques thiazidiques ou aux inhibiteurs
calciques (voir les Médicaments Antihypertenseurs)
2.1.5. Effets Indésirables et Toxicité.
Liés à leur effet sur le système rénine-angiotensine :
insuffisance rénale fonctionelle (pré rénale): cas particulier
des sténoses bilatérales ou sténose sur rein unique de l'artère rénale,
hyperkaliémie.
Autres effets :
toux,
troubles du goût,
glomérulopathies extramembraneuses,
effets secondaires cutanés.
2.1.6. Contre-Indications et Précautions d'Emploi.
-
En cas de maladie rénovasculaire : faibles
doses, éviter la déplétion sodée, surveillance de la fonction rénale.
-
Eviter
la
prescription
simultanée
d'un
diurétique épargneur de po-tassium et des AINS. En cas d'insuffisance rénale,
surveiller la kaliémie.
-
Contre-indications
:
allergies
aux
IEC,
grossesse, sténose bilatérale de l'artère rénale.
2. 2.
Les Inhibiteurs de l'Angiotensine II (Losartan = Cozaar*; Irbésartan =
Aprovel*;
Valsartan = Tareg*, Nisis*;
Candesartan = Kenzen*, Atacand*;
Telmisartan =
Micardis*, Pritor* Eprosartan = Teveten*).
2.2.1. Propriétés Pharmacologiques.
Ces
substances
bloquent
spécifiquement
les
récepteurs
de
l'angiotensine II de type AT1. Ainsi, elles inhibent l'effet vasoconstricteur de
l'angiotensine II et préviennent la sécrétion d'aldostérone induite par ce peptide. Elles
entraînent une hyperréninémie réactive et en conséquence une augmentation des
taux circulants d'angiotensine II.
Leur profil d'action est voisin de celui des IEC, mais
à la différence de ces derniers, elles n'ont pas d'effet sur le métabolisme des kinines.
Les conséquences de l'augmentation des taux
circulants d'angiotensine II, notamment au niveau des récepteurs AT2 qui ne sont
pas bloqués par les AT1-, ne sont pas encore complètement élucidées.
2.2.2. Pharmacocinétique des AT1 bloquants (Tableau 2).
Au plan pharmacocinétique, le losartan est métabolisé en une
substance qui est 10 à 40 fois plus active que le losartan lui-même à bloquer les
récepteurs AT1. Parmi les autres AT1-, seul le candesartan est également un
promédicament. D'une manière générale, les AT1- sont fortement fixés aux protéines
plasmatiques sans qu'il n'y ait d'incidence en terme d'interactions médicamenteuses,
et sont éliminés par voie biliaire (50 à 80%) et urinaire (20 à 40%).
2.2.3.
Indications.
Actuellement, leur principale indication est le traitement de
l'hypertension artérielle. Ils peuvent avec profit être associés aux diurétiques
thiazidiques dans cette indication (Hyzaar*, Cotareg*, Nisisco*, Coaprovel*,
Cokenzen*…) (Voir Cours sur les Diurétiques).
2.2.4. Effets Indésirables et Toxicité.
Leurs effets secondaires liés à l'inhibition du SRA
sont sensiblement les mêmes que pour les IEC. Toutefois, ces substances, à la
différence des IEC, n'engendrent pas de toux. Les interactions médicamenteuses
sont également sensiblement les mêmes que celles des IEC.
Tableau 2