02/05/2016 - 10h-11h SAFFAF Sarah L2 CR : Juliette Phélip

AIH – Les Antiviraux
02/05/2016 - 10h-11h
SAFFAF Sarah L2
CR : Juliette Phélip
AIH
Pr NOUGAIREDE
6 pages
Les Antiviraux
Plan
A. Généralités
I. Nature de l'infection virale
II. Les types de traitements
III. Règles générales d'utilisations
IV.
Résistance aux traitements antiviraux
B. Liste des antiviraux
I. Les anti herpesviridae
II. Les antirétroviraux
III. Les anti VHC/VHB
IV.
Les anti grippaux
A. Généralités
Les antiviraux font partis des thérapeutiques antivirales qui regroupent :
Les vaccins qui sont des antigènes injectés à un patient induisant une réponse immunitaire et permettant
une protection active et durable
Les Immunoglobulines : on administre des anticorps dirigés contre le virus, méthode d’immunisation
passive généralement transitoire, assez peu utilisés
L e s antiviraux : ce ne sont ni des immunoglobulines ni des vaccins. Ils forment un groupe très
hétérogène avec un large domaine de molécules et de mécanisme d’action.
Les antiviraux, de façon générale sont beaucoup moins utilisés que les antibiotiques. Il y a très peu d’infection
virales qui sont traitable par des molécules antivirales actuellement et il y a donc des familles entières de virus
sans antiviraux disponible (flavivirus comme le virus Zika).
Ceci s’explique par le fait que les molécules antivirales sont généralement actives sur un petit nombre de virus,
seulement sur une seule espèce virale, rarement plus, contrairement aux antibiotiques comme les antibiotiques
large spectre, efficace sur beaucoup de bactéries. Ils permettent de traiter la quasi-totalité des infections
bactériennes grâce à leur paroi des bactéries commune à toutes les bactéries, et il y a beaucoup de molécules qui
agissent dessus.
Les virus sont des parasites intracellulaires stricts donc si on veut agir dessus il faut avoir une action très
ciblée pour éviter le maximum de dommages à la cellule. On cible donc les protéines virales mais elle sont très
variables donc si on cible une protéine virale d’un virus donné, on ne peut pas cibler la même protéine virale
d’un virus proche.
Pour qu’un traitement antiviral soit efficace, il doit agir sur le virus lorsqu’il est en phase réplicative et
non en phase latente.
Les antiviraux sont uniquement virostatiques et non virucides : ils inhibent la réplication des virus mais ils ne
sont pas capables de les éliminer totalement des cellules infectées (à la différence des antibiotiques avec
bactéries). Ex du VIH : on va ralentir la propagation du virus et limiter la destruction des CD4 mais on
n’élimine pas totalement le virus.
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Comme le virus est intracellulaire, si on veut cibler la réplication virale, on va cibler la machinerie cellulaire ce
qui va induire des toxicités importantes.
On calcul grâce à l’Index thérapeutique qui est le rapport de la quantité de produit inhibant les fonctions
vitales de la cellule (dose toxique) sur celle bloquant la multiplication virale (dose thérapeutique).
Pour une bonne molécule, il doit être le plus élevé possible et ainsi éviter une dose toxique trop proche de la
dose thérapeutique et la molécule doit être active à très faible concentration.
I. Nature de l’infection virale
Elle est importante lors de l’administration d’un traitement.
Aigue : Certains virus comme la grippe ou des virus respiratoires vont donner des infections aiguës, et au cours
de ces infections la réplication des virus dure quelques jours seulement.
Il va donc falloir agir rapidement, mais il faut être sûr de l’agent causal (grippe traitée par le Tamiflu® dans les
24 à 48h après le début des symptômes).
Latence/ Réactivation, comme pour les herpesvirus. On va donc traiter la primo infection pendant laquelle il y
a une réplication virale importante, mais on peut également traiter les réactivations lorsque le virus après
latence se réplique à nouveau.
Infections chroniques comme le VIH et les hépatites B et C, où on a des réplications quasi continues dans le
temps, on traite au long cours avec des problèmes de résistance au traitement, de toxicité et d’observance
Les molécules antivirales sont comme tous les médicaments avec des propriétés qu’on ne détaillera pas, on
regarde donc la structure, mécanisme d’action/ spectre d’action, mode d’administration, pharmacocinétique,
indications, effets indésirables, contre-indications, précautions d’emploi…
II. Les types de traitements
-
On peut mettre en place un traitement préventif (prophylaxique) : le patient n’est pas malade mais très a
risque de faire une forme grave.
-
On utilise aussi des traitements préemptifs : traitement anticipé, lorsqu’on a été exposé à un virus ou
forte suspicion d’infection, comme dans les AES (Accident d’Exposition au Sang), on va utiliser des
doses curatives et pas des doses préventives. Il y aussi le cas des réactivations à herpes qui donnent des
infections très graves chez les patients greffés (surtout greffés de moelle osseuse) et on va suivre la
quantité de virus dans le sang et même si le patient n’a pas de symptôme on met en place un traitement.
C’est aussi le cas des patients à risques de développer des formes graves des virus grippaux.
-
Il a bien évidement le traitement curatif : lorsqu’on a diagnostiqué l’infection et que le patient a des
symptômes, donc on traite.
III. Règles générales d’utilisations (++ dans le cas d’infections chroniques)
Le but c’est d’associer ces molécules pour augmenter leur effet et diminuer leur toxicité et l’émergence de
résistances contre ces molécules. Il faut mettre en place le traitement très rapidement pour qu’il soit efficace,
surtout dans les infections aiguës et il faut utiliser les doses optimales adaptées selon le poids, la pathologie …
Pour certaines molécules antivirales, on dose la molécule dans le sang pour effectuer des comparaisons et
vérifier le traitement.
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IV. Résistance aux traitements antiviraux
Il y a plusieurs types de résistances aux molécules antivirales :
-
Résistances naturelles : une espèce voire même une souche entière est résistante naturellement aux
antiviraux (non induite par le traitement)
-
Résistance acquise : un certain nombre de virus ont acquis des résistances au cours de leur évolution,
parfois réversible. Soit la résistance se fait avant l’infection (VIH déjà traité et rendu résistant puis
transmis à une autre personne) soit au cours de l’infection pendant la mise en place d’un traitement (le
plus souvent) avec une émergence de souches résistantes.
Il existe une variabilité génétique des virus et donc une population virale hétérogène. Au cours de la réplication
des virus, la polymérase commet des erreurs (virus à ARN+++).
Ces mutations sont générées au hasard et parfois un des mutants a un avantage par rapport aux autres (un
avantage sélectif comme une résistance à la molécule antivirale) qui sera sélectionné par le traitement va et se
répliquer plus vite que les autres. La population de ce mutant va augmenter jusqu’à atteindre 100% de la
population virale.
Cette émergence de résistance est favorisée par :
– une forte réplication,
– des infections virales chroniques,
– par l’existence de virus dans des sites difficilement accessibles aux molécules antivirales (appelés des
sanctuaires, le SNC pour le VIH),
– les concentrations insuffisantes d’antiviral (dues à des défauts d’observance à cause d’effets indésirables ou
une posologie incorrecte).
On évalue cette résistance en dosant les charges virales qui en cas de résistance induite diminue initialement
puis il y a un rebond et on retrouve le virus en grande quantité malgré le traitement.
On évalue la sensibilité aux antiviraux grâce à une technique culture cellulaire, on va mettre le virus sur les
cellules avec des concentrations croissantes de molécules antivirales et on va déterminer la concentration
inhibitrice qui va inhiber 50% de la croissance du virus, le CI 50 et la concentration cytotoxique à 50%, le
CC50.
On peut ainsi calculer l’index thérapeutique : CC50/CI50 (>100).
Cette technique n’est jamais faite en routine mais uniquement pour la recherche.
En routine on fait un génotypage : on recherche les mutations qui induisent des résistances dans le génome du
virus afin d’affirmer une résistance. Cependant, il faut impérativement connaître les mutations de résistances
sinon on passera à côté. Ce type d’évaluation nécessite ainsi de connaître tous les types de résistances à la
molécule.
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Exemple du VIH ;
On a le plasma du patient qui contient du
virus dont extrait l'ARN viral, on amplifie par
RT-PCR, on séquence le génome et avec un
chromatogramme de séquençage, on le
compare à une séquence de référence.
Pour le VIH, ce génotypage est fait dès le
diagnostic.
Une notion importante lors de la résistance
est celle de la barrière génétique, c’est « la
capacité (d’une molécule) à ne pas
sélectionner des souches virales résistantes
alors que persiste une réplication virale
résiduelle sous traitement ».
Il y a des molécules avec une barrière génétique très élevée et d’autres très faible donc pour éviter un échec lors
du traitement du VIH on met en place au moins une bithérapie. C’est-à-dire qu’on administre deux antiviraux
différents et le virus doit lutter contre plusieurs thérapies en même temps qui ne sont pas mis en échec par les
mêmes mutations (un virus mutant à l’un ne l’est pas à l’autre), cela élève la barrière génétique et évite
l’émergence de résistances.
V. Cibles des antiviraux
Elles sont extrêmement variées et reprennent le cycle de réplication. Quasiment toutes les étapes peuvent êtres
ciblées.
Le virus va se fixer à un récepteur. Ensuite le virus va pénétrer dans la cellule, se décapsider, le génome est
libéré puis il aura la transcription, la traduction, la production de protéines virales, la réplication (cible +++),
l’assemblage du génome, virions et maturations de protéines virales et l’exocytose des nouvelles particules
(Tamiflu ®).
Tous ces mécanismes peuvent être la cible des antiviraux.
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B. Liste des antiviraux
I. Les anti herpesviridae
Ils sont utilisés pour traiter les infections par HSV 1-2, VZV (varicelle et zona), CMV, (HHV6).
Ces molécules vont cibler au moment de la réplication du génome du virus, au cours de la primo infection ou
de la réplication. Les molécules sont des analogues de nucléosides (ce sont des faux nucléosides A, T, C ou G)
qui vont entrer en compétition, tromper la polymérase et vont être intégrer dans la chaine de synthèse ce qui va
stopper l’élongation.
Molécule type : Aciclovir (Zovirax®). Utilisé contre l’herpès, c’est un analogue G qui est largement utilisée.
L’avantage est que c’est une prodrogue ce qui lui confère une très faible toxicité. C’est une molécule
triphosphatée qui doit être monophosphatée par une kinase VIRALE pour être active. Elle est active
uniquement lorsqu’elle rentre dans les cellules infectées, donc très bien tolérée contrairement à d’autre
antiviraux.
Autres : le Ganciclovir administré par voie orale contre le CMV. CR : le Valaciclovir : prodrogue de
l'aciclovir : permet de modifier la biodisponibilité. Administré par voie orale.
II. Les antirétroviraux
Ce sont les anti-VIH et ils sont toujours utilisés en association pour augmenter l’efficacité et diminuer le
risque d’émergence de mutants résistants et ainsi élever la barrière génétique.
C’est l’unique moyen de contrôler efficacement la réplication virale chez les patients infectés par le VIH. On ne
traite pas tous les patients infectés par le VIH, seulement ceux avec un taux de CDA très faible ou avec une
charge virale importante à cause des résistances. Donc on essaye de retarder au maximum l’administration du
traitement.
a. Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse
- Ils sont intégrés dans le génome de la cellule infectée et leur incorporation bloque l’élongation lors de la
synthèse de l’ADN pro viral (inhibition compétitive).
- La barrière génétique est faible ou intermédiaire.
- La résistance à une des molécules va induire une résistance à plusieurs molécules de la même classe
thérapeutique. C’est la résistance croisée.
- Il y a beaucoup d’effets indésirables dont la toxicité mitochondriale qui va donner le syndrome de
lipoatrophie (fonte de tissus adipeux notamment au niveau des membres et du visage).
b. Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
- Ils induisent une inhibition non compétitive en se fixant à proximité du site actif de l’enzyme (la
polymérase virale) qui va bloquer sa flexibilité.
- La barrière génétique est faible.
- La résistance à une molécule va induire une résistance à plusieurs molécules de la même classe
thérapeutique.
- Ces inhibiteurs sont métabolisés par le cytochrome P450 donc on a des problèmes d’interactions
médicamenteuses et alimentaires
c.
-
Inhibiteurs de la protéase
On cible la maturation des virions en ciblant les protéases virales.
La barrière génétique est importante
La résistance à une molécule va induire une résistance à plusieurs molécules de la même classe
thérapeutique.
Il y une métabolisation par le cytochrome P450 très importance ce qui va diminuer leur activité. On
utilise donc en association un inhibiteur de protéase, le ritonavir est aussi un inhibiteur puissant de
CP450 pour que l’autre inhibiteur de protéase soit plus actif : on parle d’inhibiteur de protéase boosté
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Il y a des effets indésirables nombreux : digestifs et métaboliques (dyslipidémies)
d. Inhibiteur de fusion : Ils ciblent les étapes précoces du cycle de réplication virale
e. Inhibiteur de l’entrée : Ils ciblent les étapes précoces du cycle de réplication virale
f. Inhibiteur de l’intégrase : Ils ciblent l’enzyme qui permet à l’ADN pro viral de s’intégrer dans le
génome de la cellule.
III. Les anti VHC/ VHB (hépatites chroniques)
On va utiliser les interférons, souvent en association avec une autre molécule. Les interférons sont des
molécules synthétisées par notre système immunitaire et qui donne le syndrome pseudo grippal lors d’une
infection.
L’infection de l’organisme par un premier virus peut empêcher l’infection par un 2eme virus, ce phénomène est
appelé interférence. Ceci est dû à la synthèse dans l’organisme d’interférons qui sont une famille de
glycoprotéines, ainsi ces molécules ne sont pas spécifiques du virus inducteur.
Les interférons vont se fixer à un récepteur présent à la surface des cellules infectées, activer une cascade
métabolique et induire la production de protéine antivirale (PAV) qui perturbent une étape du cycle de
multiplication commune aux virus à ADN et à ARN : cette étape est la traduction des ARN messagers viraux.
C’est actif sur tous les virus mais souvent l’activité est seulement in vitro.
Interféron alpha : Ils représentent une vingtaine de protéines qui sont capables d’inhiber in vivo les virus à ARN
et à ADN de l’hépatite. Les interférons utilisés aujourd’hui sont recombinants (par génie génétique) et pégylés
c'est à dire couplés au polyméthylène de glycol ce qui améliore la pharmacocinétique des molécules qui vont
ainsi agir plus longtemps (une injection par semaine au lieu d’une par jour). Il est administré par IV sinon il est
dégradé dans le tube digestif.
Dans 100% des cas lorsqu’on injecte de l’interféron alpha, on a un effet indésirable.
Ribavirine : analogue nucléosidique de la guanine connue pour avoir in vitro une activité anti virale très large
spectre. Elle est utilisée pour traiter les infections par VHC uniquement. CR : Elle présente des effets
indésirables fréquents.
Anti NS3 (anti-protéases : bocéprévir / télaprévir) : Ils sont plus efficaces mais très chers.
Inhibiteurs nucléos(t)idiques anti-VHB (Lamivudine, emtricitabine, entécavir, telbivudine, adéfovir, dipivoxil,
ténofovir). Ces molécules sont aussi anti-VIH (utilisé dans les cas de co-infections)
IV. Les antigrippaux
Inhibiteur de la protéine M2 : Ils ne sont plus utilisés car 100% des souches grippale y sont résistantes et ne
traite que les grippes A.
Inhibiteurs de la neuraminidase : (oseltamivir (Tamiflu®), zanamivir) La neuraminidase permet la libération
des virions néoformés. Ces molécules sont actives contre les virus grippaux A et B.
Il faut introduire le traitement dans les 24-48h après l’apparition des symptômes. Ces traitements ont été
commercialisés à l’origine pour réduire la durée des symptômes donc l’efficacité de ces molécules sur les
formes graves n’est pas totalement établie mais on les utilise quand même en cas de forme grave même s’il n’y
a pas eu d’étude dessus.
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