Immunité : NNé, Enfant, Grossesse (2012 - 2013)

L’immunité : NNé enfant
et au cours de la grossesse
Pr Michel Abbal
Faculté de Médecine Rangueil
2012 2013
L’immunité native est totalement opérationnelle dès la naissance.
Avec quelques restrictions
L’immunité adaptative a tous les éléments cellulaires et
moléculaires pour être opérationnelle, mais elle doit faire :
Apprentissage :
rencontre avec les antigènes et sélection des récepteurs T et
B spécifiques de chaque antigène
Amplification
Par multiplication des cellules
Mémorisation :
Génération de cellules à vie longue
Schématisation de la réponse immune
Cellule souche
Le hasard
Si l’antigène existe et si le sujet entre en contact avec
3
Les IgG IgM IgA
au fil des âges
100
90
80
70
60
IgG en % / adulte
50
IgM en % / adulte
IgA en % / adulte
40
30
20
10
0
Nné
1 - 3 mois 4 - 6 mois
7 - 12
mois
12 - 24
mois
25 - 36
mois
3 - 5 ans 6 - 8 ans 9 - 11 ans
12 - 16
ans
adultes
Les IgG IgM IgA
au fil des âges
J Clin Pathol 1983;36:1193-1196
Que retenir ?
Surtout pas les chiffres.
Chaque laboratoire doit vous donner les valeurs normales
(moyenne +/- 1 ecartype)
Jusqu’à 24 mois on ne peut pas faire le diagnostic d’un déficit en IgA
Les sous classes des IgG
au fil des âges
Clinical Chemistry 49:11
1924–1929 (2003)
Taux d’un adulte
Les IgG IgM IgA
au fil des âges
100%
IgM
IgG
IgA
50%
Naissance
6 mois
5 ans
10 ans
7
Les lymphocytes circulants
au fil des âges
Shearer WT, Rosenblatt HM, Gelman RS, et al. Lymphocyte
subsets in healthy children from birth through 18 years of age: the
Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009 study.
J Allergy Clin Immunol 2003;112:973-80.
Les lymphocytes
lymphos
B
NK
T
CD4
CD8
7
6
5
4
3
2
1
0
1
2
cordon
1 sem
2 mois
3
2-5
mois
5 4- 9
mois
9 5- 15
mois
9 -6 15 157- 24
mois
mois
28 - 5
ans
9
5 - 10
ans
10
>16
ans
Les lymphocytes
7
6
5
Lymphocytes
4
B
T
CD4
3
CD8
NK
2
1
0
NNé
1s 2m
2 - 5m
5 - 9m
9 - 15m
15 - 24m
(BD 1997)
2 - 5a
5 - 10a
10 - 16a
Adultes
Les lymphocytes
7
6
Lymphocytes
5
B
4
T
3
CD4
CD8
2
NK
1
0
NNé
1s 2m
2 - 5m
5 - 9m
9 - 15m
15 - 24m
Lymphocytes
B
2 - 5a
T
CD4
5 - 10a
10 - 16a
Adultes
CD8
7
6
5
4
3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Evolution avec l’âge des principales populations de lymphocytes
CD4
naïfs
CD8
Emigrants
thymiques
CD4 mémoire
Treg abs
B
Treg %
Commentaire :
Les outils (cellules) sont là et très vite. A 2ans on est sur un régime de croisière stable.
Cela ne veut pas dire que l’on a fait toutes les expériences immunologiques !
Involution thymique et âge
Age . 2012 Feb 26. Reversing T cell immunosenescence: why, who, and how. Lang PO, Govind S, Aspinall R.
Balance Th1/Th2
Toutes les études basées sur la production de cytokines
montrent une prédominance Th2 à la naissance
L’inversion de la balance en faveur de Th1 est difficile à dater.
Elle se situerais entre 2 et 6 ans
Chez le sujet âgé il y aurait un retour prédominant de Th2
Production d’IL-12 & IL-10 via la stimulation deTLR
TLR3 ARN db
TLR7 ARNsb
TLR9 CpGnm
Même si l’on dit
classiquement
que l’immunité
naturelle est
opérationnelle
dès la naissance,
ce n’est pas tout
à fait le cas !
La grossesse
un déficit immunitaire physiologique ?
La grossesse = un état de déficit immunitaire ?
Questions
Mots clés
recherche
Pregnancy,
immune
status,
Immunity,
Sites scientifiques (NCBI Pubmed, docs pédagogiques facs
médecine)
Retourne le plus souvent des informations sur le risque fœtal
VIH
Rubéole,
papillomavirus
CMV
Palu
BK
Souvent : Le fœtus est une greffe semi allogénique tolérée
articles récents (<10 ans) dans des revues cotées, mais
pas de réponse claire
Exceptionnellement : La grossesse est bien un état de déficit
immunitaire ?
Ce sont des articles anciens, dans des revues non
immunologiques souvent inaccessibles
Réponse : NON ou très peu
(sauf sur les forums et sites de diffusion grand public ou c’est oui pour vendre quelques chose)
La grossesse : un déficit immunitaire ?
• Comment le cerner ?
• Ex vivo
– Par le dénombrement des différentes populations de
cellules des immunités innée et adaptative
– Par des tests fonctionnels in vitro basés sur la mesure
de la réponse des lymphocytes à des stimuli adéquats
– Par le dosage des cytokines
• in vivo
– Par l’étude au cours de la grossesse de l’incidence de
maladies impliquant l’immunologie :
•
•
•
•
Infections (si augmentation ou aggravation)
Autoimmunité (si diminution ou amélioration)
Allergies (si diminution ou amélioration)
Certains cancers (si augmentation ou aggravation)
Un peu de bon sens
• Si la grossesse était un réel déficit immunitaire on le saurait
depuis longtemps
• A travers :
– le risque infectieux et donc une nette augmentation et
gravité des infections
– Un risque de cancer (surtout viraux induits)
– De l’allergie de novo ou une exacerbation
– De l’autoimmunité de novo ou une exacerbation
• La grossesse serait donc un état à risque pour la mère qui
compromettrait la survie des espèces
• Il n’en est rien sauf qu’en y regardant bien, on trouve de petits
arguments
Risques
Par rapport à l’état non gravide
Infections
Auto immunité
allergie
Cancer
de novo
oui
non
gravité
oui et non
oui et non
non
non
oui et non
oui et non
OUI
Pour des raisons mécaniques
Ou
de certaines limitation thérapeutiques
(risque fœtal)
Cas particulier de la grippe chez
la femme enceinte.
La gravité de la grippe chez la femme enceinte est classique
(10.5/10 000 versus 1.9/10 000 pour les non enceintes).
Taux comparable à celui des patients porteurs de comorbidité
La complication redoutée est la pneumopathie
La gravité n’est pas due exclusivement à une amputation des
capacités respiratoires qui n’explique pas les formes très rapidement
graves possiblement imputables à un déficit de réponse immunes
innées et adaptatives sans qu’on puisse en préciser l’implication.
Grossesse et infections urinaires
Leur fréquence est augmentée
Exemple :
La défense contre E Coli :
•relève de l’immunité innée compromise par :
La compression locale
l’hypotonie des fibres musculaires lisses
induite par la progestérone
•ne relève pas de l’immunité adaptative
Maladies auto-immunes et
grossesse
Si la grossesse était un état de déficit Immunitaire,
certaines devraient être plus fréquentes et au contraire
d’autres plus rares
Or
•
•
•
•
•
•
•
La Polyarthrite
Le lupus
La myasthénie
La sclérose en plaque
Le diabète
Les vascularites
La sclérodermie
s’améliore
s’aggrave +/s’aggrave +/s’améliore (mais s’aggrave après)
s’aggrave +/s’aggravent ++/ne s’aggrave pas
Allergies
• Bien que la balance soit en faveur de Th2
au cours de la grossesse cela ne se traduit :
– Ni par une incidence accrue
– Ni par une aggravation ou une amélioration :
• (cas de l’asthme 1/3, 1/3, 1/3)
Cancer
• Pas de réelle augmentation du risque
– Mais surdiagnostic (col, vagin) en raison de la
plus grande surveillance
– Mais gravité en raison des limites thérapeutiques
à cause du risque iatrogène fœtal
Hormones et Immunité
• La progestérone
– Promeut une réponse Th2 au détriment de
Th1
– Inhibe partiellement les NK; PIBF
(Progesterone Induced Bloking Factor)
• Oestrogènes
– Ont une activité anti inflammatoire en inhibant
partiellement TNFa, l’activité des NK et de
l’IFNg
Par contre la grossesse est une situation
remarquable de tolérance d’une greffe semiallogénique (le fœtus)
• Si ça marche ce n’est pas que la mère à un
déficit immunitaire général
– Si c’était le cas pour accepter cette greffe
(comme toute greffe d’organe) elle serait
tellement immunodéprimée qu’elle mourrait
d’infections en quelques semaines !
• C’est le placenta qui joue un rôle
immunologique capital
(mais pas mécanique de barrière physique)
Les cellules stromales de
l’endomètre :
• Dés le début de la grossesse :
• Produisent des immunosuppressseurs
• Des cytokines (TGFb survie cellules endothéliales
sécrétion des VEGF) (Il15 sous contrôle progestérone
entraine la survie des dNK indispensables au début )
• Présentation d’antigènes
• Activation des macrophages
Le trophoblaste
:Se défend de l’attaque par la mère (puisqu’il est à moitié porteur des
antigènes du père donc incompatible)
• Vis-à-vis des anticorps anti HLA de la mère
– en exprimant des molécules inhibitrices de la cytotoxicité du complément
donc des anticorps contre les antigènes HLA du père
• Vis-à-vis des lymphocytes T cytotoxiques de la mère
– en exprimant peu ou pas certaines molécules HLA du père, cibles
potentielles d’un rejet immunologique
– en exprimant des molécules qui induisent l’apoptose (suicide) des
lymphocytes T agressifs de la mère
– en catabolisant le tryptophane indispensable aux lymphocytes T grâce a
une enzyme l’indolamine 2,3 dioxygenase (IDO)
– expriment la galectine-1 inductrice de treg
• Vis-à-vis des lymphocytes tueurs NK de la mère
– en surexprimant HLA-G qui en est un puissant inhibiteur.
• Plus généralement
– en utilisant des molécules immunosuppressives
HLA G
• Rôle capital (bien que minimisé par certains)
• Bloque migration des NK materel vers
placenta
• Bloque cytoxicité des NK
• Inhibe les CD: baisse HLA (baisse présentation)
baisse costimulation, production cytokines
inhibitrices TGFb IL-10
Treg
• Les Treg circulants (maternels) sont
augmentés par rapport à une non gestante
• Représentent 1/5 des T CD4 dans la decidua
L’immunité de la femme enceinte explorée
ex vivo
Vue à travers
• Numération des différentes populations
cellulaires
• Dosage des cytokines circulantes
• Tests de stimulation in vitro et production
de cytokines
La simple formule numération des cellules de
l’immunité innée et adaptative
Granulocytes
Lymphocytes
Monocytes
Et le microbiote !
• Il faut attendre
• Modèles expérimentaux de souris
– germfree "élevés en milieu stérile"
– Gnotobiotique
En conclusion
Pas de déficit immunitaire
Remarquable rôle du placenta dans :
Inhibition de l’agressivité des lymphocytes de la
mère vis-à-vis du fœtus
Induction d’une certaines tolérance par la
production de Tregs
Un exemple à suivre pour améliorer notre gestion
des greffes allogéniques)