DRF : Sujet de thèse SL-DRF-17-0028 DOMAINE DE RECHERCHE Biologie cellulaire, physiologie et imagerie cellulaires / Sciences du vivant INTITULÉ DU SUJET Sénescence Cellulaire Humaine et Inflammation: Rôle d'un Nouveau Variant d'Histone RÉSUMÉ DU SUJET La sénescence cellulaire est un mécanisme capital de suppression de tumeur. Cette sénescence peut être induite par l’expression des oncogènes dans des cellules humaines normales, ou après perte des séquences télomériques lorsque les cellules prolifèrent en absence de télomérase. La sénescence peut également être induite par l’irradiation ou par des traitements chimio-thérapeutiques génotoxiques. Dans les trois derniers cas de figure, et dans le cas de certains oncogènes, la sénescence est induite par des dommages persistants à l’ADN. Lors d’une caractérisation protéomique, nous avons découvert une forte accumulation spécifique d’un nouveau variant d’histone, appelé H2A.J, dans la chromatine des fibroblastes humains en sénescence avec des dommages persistants à l’ADN. Nos analyses fonctionnelles ont révélé que l’accumulation de cette histone contribue à l’expression des gènes d’inflammation dans les cellules sénescentes. Nous souhaitons maintenant comprendre le mécanisme par lesquel ce variant d’histone facilite l’expression des gènes d’inflammation par des approches génétiques et biochimiques. Afin d’évaluer l’intérêt de H2A.J comme bio-marqueur de la sénescence in vivo, nous avons préparé un anticorps qui reconnaît spécifiquement H2A.J et nous l’avons utilisé pour étudier l’expression de H2A.J dans des tissus in vivo. En collaboration avec les laboratoires de Claudia Rübe (Universite de Saarlandes, Allemagne) et de Christophe Redon (NIH, USA), nous avons observé une augmentation de H2A.J dans des cellules de l’épiderme pendant le vieillissement de la souris et chez l’homme. Toutefois, nous avons également observé une accumulation plus précoce dans d’autres organes comme le rein et le foie. Afin d’étudier des fonctions tissu-spécifiques de H2A.J, nous avons obtenu un modèle murin invalidé pour le gène unique H2AFJ codant pour H2A.J. Nous utiliserons ce modèle afin d’étudier les conséquences phénotypiques de l’invalidation du gène H2AFJ. Nous souhaitons particulièrement savoir si H2A.J joue un rôle dans la réponse immunitaire et dans le développement des maladies associées au vieillissement. FORMATION NIVEAU MASTER RECOMMANDÉ Master 2 INFORMATIONS PRATIQUES Institut de Biologie et de Technologies de Saclay Service de Biologie Intégrative et Génétique Moléculaire Mécanismes de Stabilité Génomique Centre : Saclay Date souhaitée pour le début de la thèse : 01/06/2017 PERSONNE À CONTACTER PAR LE CANDIDAT Carl MANN CEA Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives Institut national des sciences et techniques nucléaires www­instn.cea.fr 1 DSV/IBITEC-S/SBIGeM/LSOC / Mann CEA/SACLAY Téléphone : +33 1 69 08 92 94 Email : [email protected] UNIVERSITÉ / ÉCOLE DOCTORALE Paris-Saclay Structure et Dynamique des Systèmes Vivants EN SAVOIR PLUS http://ibitecs.cea.fr/drf/ibitecs/Pages/services/sbigem/lsoc/mann-meca-stabilite-genomique.aspx DIRECTEUR DE THÈSE Carl MANN CEA DSV/IBITEC-S/SBIGeM/LSOC / Mann CEA/SACLAY Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives Institut national des sciences et techniques nucléaires www­instn.cea.fr Powered by TCPDF (www.tcpdf.org) 2