UNIVERSITY OF MINNESOTA Twin Cities Campus Department of Veterinary and Biomedical Sciences College of Veterinary Medicine 295 An Sci / Vet Med 1988 Fitch Avenue St. Paul, MN 55108 612-624-2700 Fax: 612-625-0204 June 20, 2013 Hello Sharon, Je vous remercie de l'opportunité de communiquer à tout le monde le travail réalisé sur nos études génétiques conjointes sur le polyneuropathie (LPN ) et d'autres troubles neurologiques chez la race Léonberg . 1 . Nous pouvons signaler quelques cas supplémentaires entourant la première mutation LPN causale maintenant connue comme la mutation LPN1. Quatre Saint-Bernard touchés par des signes cliniques similaires et des biopsies nerveuses identiques modifiées comme chez le Léonberg ont chacun deux copies de la mutation LPN1, et ont donc une base identique pour leur maladie comme le Léonberg avec LPN1. Ainsi, les clubs Leonberger ont aidé à trouver une cause à un problème génétique d'une race connexe ! Nous travaillons maintenant à déterminer la fréquence du gène LPN1 dans une population de Saint-Bernard saine afin de déterminer son effet global sur la santé de cette race. Enfin, nous sommes en train d'éditer le manuscrit LPN1 et je ne vois aucune raison pour que ce ne soit pas soumis vers la fin de l'été à une revue scientifique pour un compte-rendu. 2 . Même si c’est clair que deux copies de la mutation LPN1 provoquent l'apparition précoce de LPN sévère, les effets d'une seule copie de la mutation LPN1 sur la susceptibilité de la maladie n'est pas entièrement comprise. C'est parce que beaucoup de chiens avec une seule copieLPN1, n’ont aucun signe de LPN au long de leur vie, tandis que d'autres avec un seul exemplaire ont LPN. Pour ajouter à la confusion, les chiens sans aucune mutation LPN1 peuvent également avoir une maladie LPN. Bien que l'âge moyen d'apparition des signes LPN pour les chiens soit, avec une seule copie du gène LPN1 ou non, d’environ 6 ans, on peut avoir une apparition plus précoce pour certains de ces chiens. Pour faire une longue histoire courte, ca suggère très fortement que de multiples bases génétiques des maladies ressemblant LPN existent chez le Léonberg. Les chiffres des collections d'échantillons de Minnesota indiquent que si deux copies de la mutation LPN1 sont toujours nécessaires pour les signes de la maladie, ca expliquerait environ 18% de tous les cas de LPN. Et, s'il y a effectivement une influence d'une seule copie de la mutation LPN1 sur la maladie alors cela pourrait contribuer à près de 40 % de tous les cas de LPN. 3 . Minnesota et Berne ont donc, avec votre soutien, investi du temps et des ressources considérables à essayer de clouer des localisations chromosomiques d'autres gènes de LPN. Une grande partie de l'accent a été mis sur une région du chromosome canin 7, trouvé dans notre étude cartographie génétique originale qui trouvait la mutation LPN1. Cette région chromosomique 7 est la limite significative pour l'association avec le LPN d'apparition plus tard, selon lequel l'échantillon fixe de chiens affectés et de contrôle sont utilisés dans les analyses. Néanmoins, nous avons effectué un peu de découpage des gènes de cette région dans l'espoir de trouver une altération génétique profonde qui pourrait peutêtre expliquer certains des cas de LPN, mais aucune de ces mutations n’a été trouvée. Nos autres études cartographiques génétiques pour trouver des endroits des gènes LPN supplémentaires ont tenté de tenir compte des effets de différents âges de début, le sexe et co-héritage de simples LPN1 allèles, le LPN dans la cohorte entière Léonberg ou sous-groupes de celui-ci. Le résultat est jusqu’ à maintenant qu'en dépit y compris 121 cas et 72 contrôles dans ces analyses, nous n'avons pas trouvé des loci supplémentaires significativement associés avec LPN qui résisteront à un examen détaillé statistique. Cela ne veut pas dire que d'autres loci potentiels de LPN apparaissent parfois qui ont des suggestions limitées d'association, et que nous examinions ces régions très approfondies des gènes neuronaux d'intérêts possibles que si une mutation pourrait causer une maladie neurologique, mais ils ne prouvent pas d’être statistiquement reproductible lorsque les corrections appropriées pour la parenté de toute la population sont prises en compte. Par conséquent, nous nous retrouvons avec la possibilité de l’existence de multiples gènes et des mutations chez le Léonberg qui peuvent contribuer à des maladies ressemblant LPN (LPN1, ainsi que LPN2, peut-être LPN3, etc.) avec des genres de signes cliniques similaires dus à des mutations dans des gènes différents. Une possibilité connexe est que d'autres maladies ressemblant LPN sont génétiquement plus complexes, et le résultat de combinaisons de mutations de gènes multiples en même temps, ce qui rend difficile de trouver des emplacements chromosomiques identifiables de l'échantillon actuel de la population. Nous avons sérieusement besoin d'examiner si des données cartographiques génétiques du génome entier doivent être réunies pour améliorer notre puissance statistique pour identifier ces loci supplémentaires et permettre le découpage des gènes et le travail de découverte de mutation plus productif. 4 . En collaboration avec l'Université d'Utrecht, nous avons fait des progrès sur le problème du système nerveux LEMP (leukomyeloencephalopathy), et ont un locus chromosomique très solide pour cette condition qui a été obtenu par la cartographie génétique de seulement 12 cas de LEMP (la grande population des chiens de contrôle pour des LPN pourraient être utilisée comme contrôle pour cette étude aussi) . Maintenant nous sommes arrivés avec Berne dans la phase de trouver une mutation LEMP à partir de données entières de découpage de génomes. Une note intéressante est que plusieurs chiens classés comme LPN sur nos formulaires de soumission effectivement avaient LEMP déterminé à partir des données de marqueurs génétiques. Nous avons seulement une douzaine de cas de LEMP dans notre collection et nous sommes tout à fait sûrs que c’est une maladie récessive d'apparition jeune. Nous ne savons pas dans quel nombre les cas de LEMP vrais sont rapportés et diagnostiqués avec précision. A ce moment, sans un test de mutation nous ne pouvons pas dire avec certitude quelle est la prévalence, c’est vraiment dans la race. Nous pensons que nous sommes dans une bonne position, avec un peu plus de financement, pour trouver cette mutation et nous pouvons alors voir comment c’est répandu vraiment. Il peut se révéler ne pas être un problème majeur dans l’ensemble, ou le problème le plus important, mais il pourrait aussi être quelque chose qui peut être traitée avant qu'elle devienne importante. Nous considérons que c’est bien possible que certains vrais cas de LEMP sont ajoutés par le public et des vétérinaires inexpérimentés à des troubles neurologiques tels que la polyneuropathie . Ceci a été démontré par l'exemple mentionné ci-dessus où l'information de la paperasserie nous a conduits à inclure le cas dans nos tentatives pour identifier un emplacement de gène LPN2. Mais quand nous avons comparé les données génétiques de la dizaine des cas de LEMP vrai avec ce chien, il a été constaté que ce chien avait clairement le profil génétique LEMP. Il pourrait aussi très bien avoir une forme de LPN, je suppose. Cela soulève la question, encore une fois, qu'il y a probablement des troubles multiples présents chez le Léonberg, même plusieurs problèmes neurologiques. Questions génétiques multiples dues aux effets de fondateur est le cas avec toutes les races, bien sûr et peut-être juste un peu plus de problèmes chez le Léonberg à cause de leur histoire. Clustering peut s'attendre à une maladie récessive sévère relativement rare parce que les deux parents doivent être porteurs au minimum, puis un quart des chiots seraient touchés. Il est peu probable qu’on a reproduit avec des nombreux cas de LEMP en raison des signes précoces et sévères, mais si les cas sont accouplés avec les porteurs la moitié des chiots seraient touchés. Si un chien libre est une de la paire d'accouplement, aucun de cas de LEMP ne serait reproduit. Votre groupe a été très généreux et solidaire pour nous tous en arriver là, mais peut-être ce n'est pas une surprise que le soutien financier supplémentaire sera nécessaire pour continuer cette cause. Sincerely, Jim Mickelson, PhD Professor Veterinary Biochemistry and Genetics