1 facteurs pronostiques tissulaires du cancer ii
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MIB – Oncologie – Cancérologie – Item 138 : Facteurs pronostiques tissulaires du cancer. Année universitaire 2006-2007. FACTEURS PRONOSTIQUES TISSULAIRES DU CANCER I - DEGRÉ D'EXTENSION D'UN CANCER (STADE) Le stade utilise des critères objectifs, reconnus internationalement. Il tient compte de : - la taille - extension en profondeur - la dissémination ganglionnaire Le système le plus utilisé à l'heure actuelle est le système TNM, élaboré par l'UICC (Union Internationale Contre le Cancer). Il repose sur 3 éléments : T: - extension de la tumeur primitive N: - l'absence ou la présence et l'extension des métastases ganglionnaires lymphatiques régionales M: - l'absence ou la présence de métastases à distance. La juxtaposition de chiffre à ces 3 symboles indique l'extension des lésions malignes, par exemple : T0 (pas de signe de tumeur primitive) et T1, T2, T3, T4 selon le degré croissant d'extension de la tumeur primitive. Par convention, Tis désigne les carcinomes in situ (pas de franchissement de la membrane basale). N0 (pas de métastase ganglionnaire), N1, N2, N3 M0 (pas de métastase à distance), M1 (présence de métastase à distance). Deux classifications sont parfois distinguées : - Une classification clinique pré thérapeutique qui s'appuie sur les résultats de l'examen clinique, radiologique et/ou endoscopique, désignée par le sigle TNM (ou cTNM) - Une classification histopathologique post opératoire qui s'appuie sur les constatations faites grâce à l'examen histologique désigné par le sigle pTNM. Généralement dans les organes pleins (sein, rein,…) le T dépend de la taille tumorale dans son plus grand axe. Pour les organes creux (colon, vessie,…) le T dépend du degré d'extension dans la paroi. En cas de tumeurs multiples simultanées dans un même organe, c'est la tumeur possédant la catégorie T la plus élevée qui devra être classée. Après avoir déterminé les catégories T, N et M, il sera possible de les grouper en stades. Exemple, le cancer du colon. Après chirurgie; l'examen anatomo-pathologique précise également l'état des recoupes chirurgicales : saines ou infiltrées et la distance de la tumeur par rapport à ces recoupes. Cette distance est importante pour estimer le risque de récidive locale d'une tumeur. II - DEGRÉ DE DIFFÉRENCIATION A) grade histopronostique L'histopronostic d'un cancer se propose d'établir une certaine estimation de son agressivité, ou degré de malignité, fondée sur : - la différenciation des cellules tumorales (peu, moyennement, bien différencié). - le nombre de mitoses : en général donné par l'index mitotique (nombre de mitoses par champs à G400). - La présence de nécrose - L'invasion vasculaire La plupart des grades histopronostiques vont de I à III suivant l'augmentation du degré d'anaplasie des cellules tumorales, l'augmentation du nombre de mitoses et l'étendue de la nécrose. Un grading si possible doit être effectué sur l'ensemble de la tumeur. Le plus souvent, en cas d'hétérogénéité tumorale, on retient le grade le plus élevé. B) Expression de récepteurs De nombreuses tumeurs expriment des récepteurs hormonaux, en particulier les carcinomes nés aux dépends de glandes sous contrôle hormonal comme le sein et la prostate. Dans le sein le taux de récepteurs aux oestrogènes est un des facteurs prédictif de réponse thérapeutique (voir chapitre V) Dans les adénocarcinomes prostatiques, dont la majorité répond au traitement par les anti-androgènes, la mise en évidence des récepteurs aux androgènes sur coupes ne se fait pas en pratique courante. Novembre 2006 V. COSTES 1 © - LIPCOM - LGX Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes MIB – Oncologie – Cancérologie – Item 138 : Facteurs pronostiques tissulaires du cancer. Année universitaire 2006-2007. III - MARQUEURS DU CYCLE CELLULAIRE A) Nombre de mitoses C'est un important facteur pronostique dans la plupart des cancers. Le compte mitotique se fait dans les zones les plus prolifératives en comptant le nombre de mitoses par mm2. B) Mesure de la ploïdie (contenu en ADN) et la phase s 1) Rappel du cycle cellulaire normal : La quantité d'ADN dans un noyau interphasique en G0/G1 (G0 = phases de quiescence, G1 = phase de croissance) est stable, constante pour une espèce donnée. Chez l'homme, elle est de 5 à 6 pg dans les cellules somatiques. À l'état physiologique, cette quantité varie au cours du cycle. Pour les cellules somatiques, elle correspond à 2n chromosomes dans le noyau interphasique en G0/G1. La quantité d'ADN augmente rapidement pendant la phase S de duplication de l'ADN pour atteindre 4n en phase G2. En mitose, la division de la cellule mère donne naissance à 2 cellules filles à 2n chromosomes à contenu en ADN équivalent. Ces cellules sont dites diploïdes. En pathologie tumorale maligne, il existe souvent des anomalies du contenu en ADN, souvent variable d'une cellule cancéreuse à l'autre. Ces cellules peuvent se multiplier et constituer un clone cellulaire à contenu d'ADN anormal, c'est à dire aneuploïde. 2) Techniques d'étude : la cytométrie en flux : La cytométrie de flux (CMF) permet de mesurer, pour chaque cellule d'une population cellulaire en suspension, certains paramètres optiques qui peuvent être reliés à la taille de la cellule (diffusion de la lumière aux petits angles), à sa forme (diffusion de la lumière à 90°) ou à la présence de marqueurs fluorescents (fluorescence à diverses longueurs d'ondes). Le renseignement de base est le nombre de cellules ayant une intensité donnée. Les cellules marquées défilent devant un faisceau laser qui excite le fluorochrome. L'analyse des acides nucléiques, et en particulier de l'ADN, s'effectue après coloration par des fluorochromes spécifiques tel que l'iodure de propidium (lecture dans l'orange) qui s'intercale entre les acides nucléiques. Les résultats de l'analyse d'une population cellulaire ou nucléaire apparaissent sous forme d'histogrammes comportant en abscisse l'intensité de fluorescence proportionnelle au contenu en ADN, et en ordonnée le nombre de cellules. Deux caractéristiques tumorales peuvent être déterminées à partir de cet histogramme : le contenu en ADN ou ADN ploïdie, et l'activité de prolifération, exprimée par le pourcentage de cellules en phase S. La mesure du pourcentage de cellules en phase S, à partir des histogrammes d’ADN, est faite à l’aide de modèles mathématiques. En pathologie tumorale, on peut obtenir différents types d'histogramme selon : - l'accroissement de l'activité proliférative qui se traduit par une augmentation du pic 4n et un aplatissement du pic 2n, associés à une augmentation des cellules en phase S. - apparition de nouveaux pics à côté des pic normaux, correspondant à des clones de cellules aneuploïdes. Quelques définitions : - aneuploïdie = cellules non comprises dans le pic diploïde (2n), ni dans ses multiples. - hypoploïdie = cellules dont le contenu en ADN est inférieur à celui des cellules normales (< 2n). - hyperploïdie : cellules dont le contenu en ADN est supérieur à celui des cellules normales (> 4n). Le degré d'ADN-aneuploïdie est généralement corrélé au grade de malignité morphologique classique au cours de nombreux processus tumoraux. Plus une tumeur est de haut grade de malignité, plus le pourcentage de cellules aneuploïdes est élevé. De même, le pourcentage de cellules en phase S est corrélé à l'activité proliférante de la tumeur. C) Antigène nucléaire KI67 Ag nucléaire dont l'expression est associée à la prolifération cellulaire et persiste tout au long des différentes phases du cycle cellulaire (G1, S, G2, M). Il est absent en phase G0. On peut le mettre en évidence par immunohistochimie sur coupes. Le résultat est exprimé en pourcentage de cellules tumorales positives. Il est moins utilisé que le compte mitotique. Il est surtout intéressant pour préciser le pronostic de tumeur peu proliférantes (avec très peu de mitoses à compter en histologie standard) : méningiomes, sarcomes de bas grades. Les seuils restent à définir. Il représente une aide au diagnostic dans certains types de lymphomes. Novembre 2006 V. COSTES 2 © - LIPCOM - LGX Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes MIB – Oncologie – Cancérologie – Item 138 : Facteurs pronostiques tissulaires du cancer. Année universitaire 2006-2007. D) L'anti-oncogène p53 P53 est une phosphoprotéine nucléaire qui est capable en réponse à un stress cellulaire d'initier l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Cet anti-oncogène est l'oncogène le plus souvent muté dans les cancers à un stade évolué. La protéine P53 mutée se lie à la protéine P53 normale (ou protéine P53 sauvage) et empêche son action. La protéine P53 mutée possède une demi-vie longue et s'accumule donc dans le noyau de la cellule cancéreuse où elle peut être révélée par immuno-histochimie. La mise en évidence de mutations dans les cancers semble être un facteur de mauvais pronostic mais des résultats discordants ont été publiés. IV - MARQUEURS DE MÉTASTASES 1 - Marqueurs de l'angiogénèse L'angiogénèse est indispensable au développement de la tumeur. Dans de nombreuses tumeurs il a été montré que la richesse de la vascularisation, mise en évidence par immunohistochimie avec un anticorps reconnaissant les cellules endothéliales, était un facteur de risque en terme de récidive locale et de survenue de métastase. Cependant, il n'existe pas encore de méthode fiable pour quantifier de façon reproductible la vascularisation d'une tumeur qui, de plus, a souvent une répartition hétérogène. On peut également rechercher les protéines qui active l'angiogénèse : VEGF et angiogénine. 2 - Protéases Pour essaimer, les cellules cancéreuses doivent d'abord franchir la membrane basale pour les cellules carcinomateuses puis, pour toutes les cellules malignes qu'elles soient carcinomateuses ou sarcomateuses, franchir les parois des vaisseaux lymphatiques et sanguins pour métastaser. Pour se faire, elles doivent sécréter des protéases capables de digérer ces membranes. Des taux élevés de protéases, en particulier de cathepsine D et les métalloprotéases seraient un facteur de mauvais pronostic dans le cancer du sein. 3 - Molécules d'adhésion Les cadhérines sont des molécules d'adhésion qui jouent un rôle important dans les contacts intercellulaires. Certains auteurs ont montré une relation entre la diminution de l'expression de cette protéine membranaire en immunohistochimie et la présence de métastases ganglionnaires dans les cancers du sein. De même, la perte d'expression de syndecan-1, une autre protéine de membrane, est associée à un mauvais pronostic dans les carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL. V- MARQUEURS PRÉDICTIFS DE RÉPONSE AU TRAITEMENT 1 – MDR : Il s'agit d'une protéine dont l'expression est corrélée à une résistance à plusieurs chimiothérapies. La détection standardisée de cette protéine devrait permettre de sélectionner les traitements chimiothérapiques. 2 - Expression de récepteurs des oestrogènes La mise en évidence de récepteurs aux oestrogènes dans un carcinome mammaire permet de prédire que le cancer a 60 % de chance de répondre aux traitements anti-oestrogènes. Lorsque les récepteurs à la progestérone sont également exprimés, le cancer a 80 % de chance de répondre à l'hormonothérapie. Ces récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone sont mis en évidence par immunohistochimie sur coupes. 2 - c-cerbB2 : Le gène c-erbB2 code pour une glycoprotéine transmembranaire qui est un récepteur de facteur de croissance. Dans 10 à 15 % des carcinomes mammaires, cet oncogène est activé par amplification génique, ce qui se traduit par une surexpression de la protéine erbB2 détectable en immunohistochimie. Cette surexpression apparaît dans la majorité des études comme un facteur de mauvais pronostic. Il existe actuellement une thérapeutique ciblant les cellules tumorales surexprimant le cerbB2, grâce à des anticorps spécifiques ayant une action cytostatique (Trastuzumab). La détection immunohistochimique de la surexpression de cerbB2 au niveau des tumeurs mammaires permet de cibler les patients pouvant bénéficier de cette nouvelle thérapie. Cette liste de facteurs prédictifs de réponse thérapeutique est non exhaustive, il est sûr qu'elle continuera de s'allonger avec les progrès de la recherche et l'arrivée de nouvelles molécules. Novembre 2006 V. COSTES 3 © - LIPCOM - LGX Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes MIB – Oncologie – Cancérologie – Item 138 : Facteurs pronostiques tissulaires du cancer. Année universitaire 2006-2007. On distingue : - les facteurs pronostiques : qui permettent d'évaluer avant traitement adjuvant : le risque de récidive, la survenue de métastases et la survie. Pour être utile, un facteur pronostique doit être reproductible, avoir un coût économique raisonnable et apporter une information pronostique indépendante dans les études statistiques multifactorielles. - les facteurs prédictifs : qui permettent de prédire une réponse au traitement adjuvant. Ces 2 types de facteurs sont parfois confondus : un marqueur peut être prédictif d'une réponse favorable à un traitement d'où son impact pronostique. Dans le cancer du sein sont validés à ce jour : - Facteurs pronostiques : le stade (taille tumorale, statut ganglionnaire, présence ou non de métastase), le grade histologique avec le compte mitotique. - Facteurs prédictifs : les récepteurs hormonaux et le C-erbB2. Novembre 2006 V. COSTES 4 © - LIPCOM - LGX Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
