Epidémiologie et facteurs de risque de développement d`un cancer
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Epidémiologie et facteurs de risque de développement d’un cancer de novo après transplantation rénale Jacques DANTAL Institut IUN. CHU Nantes Itert 1 Les enjeux de la transplantation Diminution de l’incidence des rejets aigus Augmentation de la survie à un an 25 20 > 60 ans > 65 ans 15 Augmentation de l’âge des receveurs Meilleurs résultats à long terme mais : CAN Cancers Hariharan S, N Engl J Med, 2000. 10 5 0 1990 1994 1994 1998 1998 2002 2002 2006 2 Les causes de mortalité en transplantation rénale UNOS 2006 3 Augmentation des décès dus à un cancer avec greffon fonctionnel 50 Cancer 40 30 Le CANCER est une priorité Coeur Anzdata 2000-2004 Infection Période < 1 an > 1 an Tout Cardio. Cancers Infections Vasculaire 20.9% 7.5% 49.3% 7.5% 28.2% 32.8% 13.4% 11.2% 28% 30.4% 16.7% 10.9% 20 Vaisseaux Autres Social 10 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Date moyenne de diagnostic : 9.4 ans ANZDATA Registry 4 Les cancers post-transplantation z1- Incidence et prévalence ? z2- Quel risque accru par rapport à des populations de référence z3- Quels facteurs de risque ? z4- Quels mécanismes ? 5 Les cancers post-transplantation : origines des données 1- Etudes d’observation : Descriptifs ou analytiques Rétro ou prospectives 2- Les registres Cincinnati Tumor Transplantation Registry (CTTR ) Penn, Transplant Sci, 1994 EDTA-ERA, Brunner, NDT, 1995 Australia New - Zélande (ANZDATA) Sheil, Clin Transplant 1991 Pays Nordiques Birkeland, Int J Cancer, 1995 3- Les études cliniques d’immunosuppresseurs Objectif principal, objectifs secondaires Dantal, Lancet, 1998 Recul de 1 à 3 ans Campistol, JASN, 2007 6 Distribution des cas de cancers post-transplantation Déclaration registre EDTA (Brunner, NDT, 1995) Entre 1985 et 1989 (n=3370) selon le type de population. 100% 2,2% 3,2% 6,9% 3,4% 90% 70% 5,3% Rein 1,9% 4,2% 4,4% 80% 6,4% 12,3% Kaposi 9,8% Foie et voie biliaires 3,5% 5,6% 10,1% 10,8% Sein* 6,9% 60% 6,9% 4,1% Urothélium 9,2% 50% 4,4% Utérus* 12,6% 5,0% Poumons 40% 7,2% 30% 4,4% Lymphomes 3,1% 35,8% 9,5% Colon et rectum 20% 18,2% Peau et lèvres 10,6% 10% greffes fonctionnelles (%) n=837 Greffés retournés en dialyse (%) n=318 Dialysés jamais greffés n=2215 7 Distribution des cas de cancers post-transplantation Déclaration registre IPITTR (Penn, CTTR) General Lymphomas 5% Transplants 22% Lip 0,30% 7% Kaposi 0,00% 6% Vulva/Perineum 0,60% 4% Kidney 2% 5% Hepatobiliary 1% 2% Sarcomas 0,50% 1,80% I. Penn Int. Transplant Tumor Registry (www.ipittr.uc.edu) 8 Mesure du taux d’incidence Le numérateur = La déclaration des cas : ¾ Exhaustivité ● Suivi du patient approprié ● Modalités de diagnostic adaptées ● Définition et classification homogènes Le dénominateur = La population à risque : ● Quelle définition ● Quelle représentativité ● Quel enregistrement et quelle distribution La période de suivi L’expression des résultats pour 105 ou106 patients 9 Incidence des cancers post-Tx selon le type et le sexe Déclaration registre EDTA de 1985 à 1989 (15-64 ans) Type de cancer Incidence pour 105 Taux brut pour 105 Hommes Femmes 289 153 Peau 238 Utérus col 74 Sein 67 . 67 Colon/rectum 60 60 60 Lymphomes 48 53 38 Poumons 38 56 7 Urothélium 32 23 48 Utérus corps 36 . 36 Kaposi Foie VB Rein 24 23 13 27 27 17 19 17 5 74 Landais P, 2003 10 Incidence des cancers post-Tx selon le sexe Déclaration registre EDTA de 1985 à 1989 (15-64 ans) Comparés aux taux d’incidence pour 6 registres de cancers en Europe Taux d’incidence annuelle pour 100 000 2000 Hommes 1800 Femmes 1200 1600 1000 1400 800 1200 1000 600 800 400 600 400 200 200 0 0 15-24 25-34 35-44 45-54 Greffon fonctionnel Suède RDA 55-64 Age 15-24 25-34 Royaume Uni Bas Rhin Lombardie Catalogne 35-44 45-54 55-64 Brunner, NDT, 1995 Age 11 Incidence des cancers post-Tx selon le type et le sexe Déclaration registre EDTA de 1985 à 1989 (15-64 ans) PEAU Comparés aux taux d’incidence pour 6 registres de cancers en Europe Hommes 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 300 250 200 150 100 50 0 15-24 140 120 PTLD 100 Femmes 350 25-34 35-44 45-54 55-64 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Hommes 80 60 40 20 0 15-24 25-34 15-24 Age 35-44 45-54 55-64 Age 25-34 35-44 45-54 55-64 Age Femmes 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 Age 12 Distribution d’âge et de sexe en dialyse et en transplantation 65-74 femmes hommes Différences selon le type de population d’intérêt 55-64 45-54 35-44 25-34 transplantés avec greffe fonctionnelle dialysés jamais greffés 15-24 Patients-années à risque 13 60000 40000 20000 0 20000 40000 60000 Les standardisations Directe Indirecte Calcul du TI qui serait observé si la structure de la cohorte étudiée était la même que celle de la population de référence Comparaison du nombre observé de cancers au nombre attendu dans la cohorte étudiée, en appliquant les TI d’une population de référence Comparaison par le rapport des TI ajustés entre eux (Comparative morbidity figure) Ratio standardisé d’incidence (SIR) : teste si le nombre observé de cancers diffère du nombre attendu, pour un risque donné Risque ajusté sur le sexe, la classe d’âge, l’ethnie, le pays = observé / attendu 14 Le risque de cancer est augmenté vs la population générale appariée en âge Données des registres (ANTR, NRTT) Calcul du RR (Risk Ratio) ou du SIR (Standardized Incidence Ratio) From 1963 to 2003 14 354 recipients of a 1st KTx 15 Augmentation de l’incidence des cancers avec la survie du greffon rénal 16 Incidence cumulative des cancers post-Tx variable en fonction du type de cancer Transplantations réalisées entre 1963 et Mar-2002 (Donneurs décédés) 100% 100% Any Cancer Skin Non Skin Age-Matched Gen. Pop 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Years Post Transplant zLa ANZDATA Registry survie des greffons s’améliorant régulièrement zla durée d’exposition à l’immunosuppression est prolongée zle risque de cancer lié à l’âge se majore. 17 Augmentation du RR de certains cancers Homme s Ratio* Femme s 1 an 2 ans 3 ans 1 an 2 ans 3 ans Non mélanome 84,0 97,2 90,0 59,6 91,4 92,3 Mélanome 3,2 4,1 6,9 8,3 4,8 5,2 Hodgkiniens 11,8 3,9 30,8 4,6 - 37,4 Non hodgkiniens 40,1 15,7 6,9 42,5 21,5 29,1 Kaposi 36,7 30,0 17,4 560,0 118,0 62,0 Cutané Lymphomes * Ratio: taux de cancer ajusté à l’âge chez les transplantés divisé par le taux dans la pop. générale Kasiske B et al. Am J Transplant 2004 18 Le risque de cancer est augmenté vs la pop. nationale appariée en âge, sexe Hommes Femmes Type n OR [95% IC] n OR [95% IC] Tous cancers Reins natifs Prostate Col de l’utérus LMNH Lèvres et bouche Colon et rectum Pancréas Poumons Vessie Sein Oesophage Thyroïde Larynx Myélome 38 7 8 5 3 2 1 5 1 1 1 1 1 0 2,19 [1,55 - 3] 13,01 [5,23 - 26,81] 3,59 [1,55 - 7,06] 9,48 [3,08 - 22,13] 1,59 [0,33 - 4,64] 0,89 [0,11 - 3,22] 3,61 [0,09 - 20,12] 1,70 [0,55 - 3,96] 1,02 [0,03 - 5,67] 1,43 [0,04 - 7,99] 7,40 [0,09 - 41,24] 1,48 [0,04 - 8,27] - 21 4 6 5 0 0 0 1 1 1 0 0 0 1 3,01 [1,86 - 4,60] 35,20 [9,58 - 90,1] 25,28 [9,57 - 55,02] 28,95 [9,40 - 67,56] 4,57 [0,11 - 25,46] 11,72 [0,29 - 65,31 0,35 [0,01 - 1,97] 17,26 [0,23-96,17] Kessler M et al, Transplant Int 2006 19 Le risque de cancer est augmenté vs la population dialysée appariée en âge, sexe Types de cancer après Tx rénale Informations de l’USRDS / transplantés rénaux et la facturation Medicare / cancers Premières Tx, suivi à 3 ans 35 765 patients, transplantés entre 1995-2001 Comparés avec la population US (âge comparable) x2 x5 x15 x20 Mélanome Leucémie Hépatobiliaire Cervical Vulvo-vaginal Rein PTLD Kaposi Sarcoma Cancers cutanés NM x3 Colon Testicule Poumon Vessie Prostate Estomac / Œsophage Pancréas Ovaire / Sein Comparés avec la pop. en attente de Tx Kasiske B et al, Am J Transplant, 2004 x 2.2 to 2.6 x 3.3 x9 Mélanome Cavité buccale Cancers cutanés NM PTLD Kaposi Sarcoma 20 Le risque de cancer est augmenté vs la pop. IRC ou dialysée appariée en âge, sexe Vajdic C et al, JAMA, 2006 21 Les mécanismes des cancers post-Tx Facteurs de risque généraux Age du receveur Antécédents d’exposition aux carcinogènes Antécédents de cancer Exposition aux UV Charge totale en soleil Région géographique Oncovirus Immunosuppression Cancer Effet direct des TTT IS 22 L’augmentation du risque est fonction du type de cancer SIR Homme SIR Femme IRC 1.15 [1.04-1.26] 1.19 [1.05-1.34] >2 : KS <2 : LMNH, lèvre, colon, thyroïde, Diminution : anus Dialyse 1.26 [1.16-1.37] 1.53 [1.37-1.70] >2 : KS, lèvre, langue, intestin, foie, col, thyroïde, origine x Diminution : anus, prostate 3.45 [3.2-3.7] 3.03 [2.77-3.31] >3 : M Hodgkin, LMNH, foie, KS, langue, bouche, vulve, Tx Types cancers vagin, pénis, œil, gld salivaire, œsophage, ORL, V biliaires, lèvre, thyroïde, conjonctif, origine x <3 : col, anus, stomato, colon, pulmo, mélanome, leucémie Pas de diminution Vajdic C et al, JAMA, 2006 23 L’augmentation du risque est fonction du type de cancer Risque modéré Risque élevé Colon, poumon, prostate, gastrique, œsophage, pancréas, ovaire, sein x2 Testicule, vessie x3 Cutané dont mélanome, leucémie, foie, Vulvo-vaginal x5 Rénal, système endocrinien x15 Sarcome de Kaposi, PTLD, cancers cutanés (non mélanomes), Utérus, lymphome non hogkinien >x20 Kasiske B et al. Am J Transplant 2004 24 Le rôle des virus Vajdic C et al, JAMA, 2006 25 Cumulative tumor incidence Rôle de l’immunosuppression (1) 0.6 TAC 0.5 CYA/AZA CYA 0.4 CYA/MMF 0.3 AZA MMF TAC/MMF 0.2 0.1 SRL ± MMF or CNI 0.0 0 5 10 15 20 Time after transplantation (years) 25 CTS 26 Rôle de l’immunosuppression (2) Une forte immunosuppression est associée à une augmentation des cancers viro-induits (PTLD) Opelz G et al, AJT, 2004, 27 Le niveau d’immunosuppression influence le cancer de novo Augmentation de l’incidence des cancers1 Augmentation de la progression tumorale2 Augmentation de la récidive tumorale3 Effets reconnus en clinique 231 patients transplantés rénaux 20 patients transplantés hépatiques 5 patients contrôles (chirurgie seule) ** * * * * * * * 106 LTx pour HCC * 1. Dantal J et al, Lancet, 1998, 251, 623. - 2.Yokohama et al, Cancer, 1991, 68, 2095. 3.Vivarelli M et al, Transplantation, 2002, 74, 1746. 28 Rôle direct des immunosuppresseurs Corticosteroïdes : peu d’arguments Azathioprine : effets reconnus Rôle direct mutagène Fréquence augmentée de LMNH (Test sur salmonella, test d’Ames, Cochon d’Inde) (Rhumatologie, Gastroentérologie, durée du TTT Neurologie) Anomalies chromosomiques Augmentation du risque de SCC (échange des chromatides sœurs) (17% à 3 ans) Ac. Mycophénolique : Effet in vitro anti tumoral Résultats des registres (IMDPH II et cancer, Adhésion, cytostatique) Pas d ’augmentation du risque 29 Rôle direct des inhibiteurs de calcineurine in vivo CsA HPV (Skin cancer) + EBV (PTLD) HCV (HCC) DNA Repair CsA Infection Immune System All immunosuppressive drugs Tumor Cell Growth CsA Angiogenesis + CsA + Metastasis Cancer-Free CsA IS CsA Cancer Malignancy (Tx Recipients) (Tx Recipients) EK Geissler and HJ Schlitt Cur Opin Transplantation Dec 2004 30 Rôle direct des inhibiteurs de calcineurine en clinique Registre UNOS 31 Autres facteurs de risque de développement d’un CDN post-Tx Age Sexe Gruber et al (1994) > 50 M London et al (1995) > 38 M ↑ âge M Hiesse et al (1997) > 40 M Danpanich et al (1999) > 45 M Pedotti et al (2003) ↑ âge M Marcen et al (2003) ↑ âge M Kasiske et al (2004) ↑ âge M Chapman et Webster (2004) ↑ âge M ↑ Non DM Kauffman et al (2005) ↑ âge M ↓ DM Montagnino et al (1996) Durée HD DM MKA ATCD de K Autre ↑ Non DM ↑ HD > 20 m ↑ HD < 30 m ↑ AVC ↓ DM type I ↑ HD > 3 ans ↓ DM ↑ ↑ ↑ Tabac, splénectomie ↓ BMI, Origine ↑ Origine Et l’exposition solaire…. 32 Autres facteurs de risque de développement d’un CDN post-Tx Facteurs de risque : patient avec un ATCD de cancer Attention: Risque d’apparition d’un autre cancer NDT 2000 33 Autres facteurs de risque de développement d’un CDN post-Tx Facteurs de risque : patient avec un ATCD de cancer Cancer vésical 18-26 % Cancer du sein 5.4 - 63.6 % Cancer du col de l’utérus local 5-6% Cancer colorectal 12 - 21 % Lymphome 11 % Mélanome 21 % Myèlome multiple 67 % Cancer basocellualire 48 % - 62 % Cancer de la prostate 18 % Cancer rénal 30 % Cancer du testicule 3 - 12 % Cancer de la thyroîde 7-8% Le risque de récidive est variable En général diminue avec le temps d’attente : Moins de 2 ans : 54 % 2 à 5 ans : 33 % Plus de 5 ans : 13 % Knoll G. et al. CMAJ 2005 34 Autres facteurs deTransplantation risque de développement CDN post-Tx et d’un cancer % Patients sans cancer Facteurs de risque : patient avec un ATCD de cancer cutané 1 ,8 ,6 ,4 Première Tx ATCD Première Tx ATCD + Tx itérative ATCD Tx itérative ATCD + p = 0,026 ,2 0 0 20 40 60 80 100 120 Mois post transplantation SCC est un f de risque indép. de développer un autre cancer RR : 1,66 [1,12-2,45] p= 0,0120 35 Cancers et IRC/dialyse/Tx : rôle des maladies liées à l’IRC Néphropathies toxiques MKA TTT IS Cancer des reins propres : Homme : SIR 13.0 [5.2-26.8] Femme : SIR 26.4 [5.4-77.2] Cancer de la prostate : SIR 3.6 [1.5-3.0] Vajdic C et al, JAMA, 2006 Kessler M, Transplant Int, 2006 36 Biais d’analyse pour les cancers post-Tx - Biais d’échantillonnage - Incomplétude - Evolution temporelle de la population transplantée - Biais de classification - Disparité dans la classif. - Biais de détection -Disparité dans le diagnostic - Biais de déclaration - Hétérogénéité de déclaration : - cas rares ou cas sévères seulement - Biais de suivi - Plus approprié des Tx vs HD - Biais d’exposition - Disparité d’exposition : exposition solaire, facteurs étiologiques (virus Epstein Barr), degré et nature de l’immunosuppression 37 Screening du patient pour inscription en attente de Tx + Sérologies virales + Electrophorèse prot. plasmat. Réévaluations régulières pendant la période d’attente Fischereder M, Transplant Int, 2005. 38 Transplantation et cancer Suivi du patient transplanté (1) ¾ Recommandations pour la population générale ¾ Définition des facteurs de risque ¾ Sans facteurs de risque ● ● ● ● Dépistage cancer du sein : (40) 50-74 ans, mammographie/2 ans Dépistage cancer du col : 25 à 65 ans, frottis/3 ans Dépistage cancer du colon : >50 ans, hémocult annuel, colo/5 ans Dépistage cancer de la prostate : > 50 ans, PSA/ans ¾ Avec facteurs de risque ● Age du dépistage avancé ● Autres explorations : colonoscopie/5 ans (sauf si adénome>1cm = 3ans) ● Tabagisme : TDM/Fibro? 39 Transplantation et cancer Suivi du patient transplanté (2) ¾ Radiographie pulmonaire ¾ Examen dermatologique ● Annuel ● 3 à 6 mois si facteurs de risque (KA, SCC et/ou BCC, naevi multiples..) ¾ Imagerie des reins propres ● Annuel ? 2 ans? ● Annuel si MKA ….. Néphrectomie ¾ Explorations des voies urinaires si à risque….. Cystectomie ¾ Electrophorèse des protéines plasmatiques ● Annuel? Penser systématiquement au PTLD (ex clinique < 1 an) ● Monitoring de la charge virale EBV HHV8… 40 En conclusion Le risque de cancer post Tx doit pouvoir être diminué ¾Evaluation de la visite pré-transplantation ¾Surveillance du patient en attente et après Tx (protocole) ¾Education du patient (photoprotection, tabagisme…) ¾Prévention des infections virales (prophylaxie, vaccination) / monitoring ¾Modification de l’IS ● Minimisation de l’IS (ATG/OKT3, low dose…) ● Place des nouveaux immunosuppresseurs PSI –Quels patients? ATCD de cancer, âge, phototype… Etude Silver, Tumorapa 1 et N –Quelle dose? 41
