Paramètres immunologiques dans les hépatites virales chroniques

Param`etres immunologiques dans les h´epatites virales
chroniques: ´evaluation des r´eponses lymphocytaires
sp´ecifiques CD4+ et CD8+ au cours de l’h´epatite virale
chronique C
Xavier Camous
To cite this version:
Xavier Camous. Param`etres immunologiques dans les h´epatites virales chroniques: ´evaluation
des r´eponses lymphocytaires sp´ecifiques CD4+ et CD8+ au cours de l’h´epatite virale chronique
C. Sciences du Vivant [q-bio]. Universit´e Joseph-Fourier - Grenoble I, 2009. Fran¸cais. <tel-
00610581>
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Submitted on 22 Jul 2011
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Université Joseph Fourier-Grenoble 1
UFR de Biologie
Thèse
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE JOSEPH FOURIER
Discipline : Biologie
Au titre de la formation doctorale
Chimie et Sciences du Vivant
Présentée et soutenue publiquement par
Xavier Camous
Le 23 décembre 2009
Paramètres Immunologiques dans Les Hépatites Virales Chroniques :
Evaluation des Réponses Lymphocytaires Spécifiques CD4
+
et CD8
+
au
Cours de L’Hépatite Virale Chronique C
Devant le Jury suivant :
Pr François Boucher Président
Dr Filomena Conti Rapportrice
Dr Vincent Thibault Rapporteur
Pr Vincent Leroy Directeur
Dr Patrice Marche Co-Directeur
Thèse préparée au sein du laboratoire IAPC
CRI-UJF Institut Albert Bonniot unité INSERM U823

1
Abréviations _______________________________________________________________ 3
Introduction _______________________________________________________________ 4
Le virus de l’hépatite C _______________________________________________________ 8
Découverte : ___________________________________________________________________ 8
Structure :_____________________________________________________________________ 8
Gènes et fonctions _____________________________________________________________ 10
1) Les gènes structuraux ________________________________________________________________ 10
1-1) Core_____________________________________________________________________________ 10
1-2) E1 et E2 __________________________________________________________________________ 10
1-3) p7 ______________________________________________________________________________ 11
1-4) La protéine F ______________________________________________________________________ 12
2) Les gènes non structuraux_____________________________________________________________ 12
2-1) NS2 _____________________________________________________________________________ 12
2-2) NS3 _____________________________________________________________________________ 13
2-3) NS4A ____________________________________________________________________________ 13
2-4) NS4B ____________________________________________________________________________ 13
2-5) NS5A ____________________________________________________________________________ 14
2-6) NS5B ____________________________________________________________________________ 14
Le cycle viral __________________________________________________________________ 15
1) L’entrée du virus : ___________________________________________________________________ 15
2) La réplication : ______________________________________________________________________ 18
3) La traduction : ______________________________________________________________________ 18
4) Processing de la polyprotéine : _________________________________________________________ 19
5) L’assemblage et la sécrétion des virions :_________________________________________________ 20
L’hépatite C _______________________________________________________________ 21
Le foie ___________________________________________________________________ 23
1) Rôles et particularités générales________________________________________________________ 23
2) Un organe immunitaire à part__________________________________________________________ 25
2-1) La tolérance alimentaire ____________________________________________________________ 26
2-2) Le foie, un cimetière de lymphocytes ?_________________________________________________ 28
Virus et système immunitaire, une course contre la montre adaptative_______________ 29
3-1) Les mécanismes d’échappement actifs du VHC. __________________________________________ 29
3-2) Les mécanismes d’échappement passifs du VHC _________________________________________ 31
Réponse immunitaire durant la maladie________________________________________ 33
1) Les acteurs principaux, origines et rôles __________________________________________ 33
1-1) L’origine des lymphocytes et des cellules NK ____________________________________________ 33
1-2) Les lymphocytes T _________________________________________________________________ 33
1-3) Les lymphocytes T CD4
+
_____________________________________________________________ 34
1-4) Les lymphocytes T CD8
+
_____________________________________________________________ 36
1-5) Les cellules NK ____________________________________________________________________ 37
1-6) Les lymphocytes T régulateurs________________________________________________________ 38
1-7) Les cellules T NK ___________________________________________________________________ 39
2) Phase précoce et rencontre avec l’antigène _______________________________________ 40
3) Réponse T CD4 durant la maladie _______________________________________________ 42
4) Réponse T CD8 durant la maladie _______________________________________________ 45
5) Les réponses NK et TNK durant la maladie ________________________________________ 48

2
Impact du traitement sur l’immunité___________________________________________ 50
Facteurs prédictifs de la réponse au traitement __________________________________ 57
Problématique ____________________________________________________________ 61
Résultats _________________________________________________________________ 65
Article 1: Fine Characterisation of Intrahepatic NK Cells Expressing Natural Killer Receptors in
Chronic HCV and HBV Infections __________________________________________________ 66
Article 2: IFN-γ
γγ
γ Gene Expression is Associated to SVR and Mainly Localized in NKT Cells in Chronic
Hepatitis C Patients Treated with IFN-α
αα
α and Ribavirin _________________________________ 67
Article 3: Hepatitis C treatment suppresses T cell response in vivo and enhances TNK cells IFNγ
γγ
γ
secretion in vitro only during the first hours of culture ________________________________ 95
Article 4: Characterization and Role of Intra-Hepatic Regulatory T Cells in Chronic Hepatitis C
Pathogenesis_________________________________________________________________ 120
Discussion _______________________________________________________________ 146
Conclusions générales et perspectives_________________________________________ 155
Schéma récapitulatif de l’ensemble du travail __________________________________ 158
Bibliographie_____________________________________________________________ 160