TC-PTP, un modulateur clé du système immunitaire

Correspondance
Michel L.Tremblay, PhD
Centre de Recherche sur le Cancer Rosalind
et Morris Goodman
Université McGill, local 601
Montréal, Québec, H3A 1A3
Canada
514 398-8280
[email protected]
Date de réception : 22 novembre 2012
Date d’acceptation : 11 février 2013
Stéphanie Bussières-Marmen, Michel L. Tremblay
Centre de Recherche sur le Cancer Rosalind et Morris Goodman
Département de Biochimie, Université McGill, Montréal
TC-PTP, un modulateur clé du
système immunitaire
T-cell Protein Tyrosine phosphatase (TC-PTP),
a key player in immunity
STÉPHANIE BUSSIÈRES-MARMEN ET COLL. 1
NUMÉRO CRCQ
Vol.2 n°2
REVUE

Summary
T-Cell Protein Tyrosine phosphatase (TC-PTP, gene name PTPN2) is a protein tyrosine phosphatase
highly expressed in hematopoietic tissues. Genome wide association studies have linked this
phosphatase to several autoimmune diseases in humans. In accordance, TC-PTP knock-out (KO)
mice succumb to severe anemia, systemic infl ammation and splenomegaly within 3-5 weeks of birth.
The characterization of the KO mouse model helped clarify TC-PTP’s role in different immune cell
lineages. In vivo studies also demonstrated the negative regulatory role of TC-PTP in different signalling
pathways important in immune development such as Jak1-3-STAT. Hence the phosphatase is a key
player in the modulation of the immune system and its study will provide some understanding of how
the gene PTPN2 is linked to autoimmune disease in humans.
Résumé
TC-PTP (PTPN2) est une protéine tyrosine phosphatase fortement exprimée dans le système héma-
topoïétique et qui assure une diversité de rôles dans le développement et la réponse immunitaires.
Nommée en référence aux cellules T, dans lesquelles elle a été découverte, elle est présente de façon
ubiquitaire chez les mammifères. De récentes études génomiques ont établi un lien entre cette phos-
phatase et certaines maladies auto-immunes. D’ailleurs les souris génétiquement défi cientes en TC-
PTP ont permis d’identifi er son rôle de régulateur négatif des sentiers de signalisation, tel Jak1/3-STAT,
dans un grand nombre de cellules hématopoïétiques. Ces découvertes positionnent donc TC-PTP
comme une enzyme clé dans la modulation du système immunitaire ainsi qu’un gène important dans
plusieurs maladies auto-immunes humaines.
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Cette phosphatase, aussi connue sous
le nom de PTPN2 (nom du gène), a été clo-
née à partir d’ARN messagers de cellules T
humaines, ce qui est à l’origine de son nom [3].
Sa fonction n’est cependant pas restreinte aux
lymphocytes T et elle est présente de façon ubi-
quitaire, quoique fortement exprimée dans les
cellules du système hématopoïétique. Trois iso-
formes de TC-PTP sont exprimées chez la sou-
ris mPtpn2-001 (382aa), mPtpn2-002 (406aa)
et mPtpn2-003 (363aa), codant respective-
ment pour des protéines de poids moléculaires
de 45kDa, 48kDa et 42.3kDa. Chez l’humain,
plus de 15 épissages différents ont été identi-
fi és et pas moins de cinq isoformes protéiques
sont prédites. Cependant comme chez la sou-
ris, seules trois formes humaines majeures de
PTPN2 sont présentes : hPtpn2-001 (353aa),
hPtpn2-002 (415aa) et hPtpn2-003 (387aa). Il
faut souligner que les deux formes Ptpn2-001
et Ptpn2-002 diffèrent en raison de l’épissage
alternatif du dernier exon lors de la transcrip-
tion du gène. L’isoforme de 45kDa (Ptpn2-001)
est localisée dans le noyau alors que celle de
48kDa (Ptpn2-002) se retrouve au niveau du
Introduction
Pour assurer leur développement et
leur activation, les cellules du système
immunitaire dépendent de façon es-
sentielle d’un réseau de signalisation induit par
différentes cytokines. La phosphorylation tem-
poraire des acides aminés (aa) tyrosines chez
plusieurs protéines de cette signalisation est
une modifi cation post-translationnelle néces-
saire à la propagation des signaux de l’extérieur
de la cellule jusqu’au noyau cellulaire. Cette
modifi cation post-translationnelle peut mener à
l’activation ou à l’inhibition du signal. Au cours
des dernières années, de nombreuses études
ont démontré l’importance des récepteurs tyro-
sines kinases en tant qu’immunorégulateurs [1].
Les protéines tyrosines phosphatases (PTP)
qui déphosphorylent ces résidus assurent des
rôles tout aussi signifi catifs et leur absence peut
mener à divers dysfonctionnements tels que
le développement de cancers [2]. C’est entre
autres le cas de la protéine tyrosine phospha-
tase des cellules T (TC-PTP), qui remplit diffé-
rentes fonctions chez de nombreuses cellules
du système immunitaire dont, comme son nom
l’indique, les lymphocytes T (Figure 1).
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réticulum endoplasmique. Au cours des der-
nières années, plusieurs substrats de TC-PTP
ont été identifi és : Jak/STAT, EGFR, IR, PDGFR
et autres [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11] (Tableau I).
Les Jak/STAT sont particulièrement d’intérêt
dans l’analyse du rôle joué par la phosphatase
dans la signalisation immunitaire (Figure 2). Un
déséquilibre dans la signalisation des Jak/STAT
contribue au développement de différents dys-
fonctionnements immunitaires [12]. Ainsi, par
l’entremise des substrats qu’elle affecte, TC-
PTP joue un rôle de régulateur de l’activation
des cellules du système immunitaire. Égale-
ment, une délétion de PTPN2 a récemment été
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Figure 1 Schéma des rôles de TC-PTP dans les différentes lignées hématopoïétiques
TC-PTP affecte différentes lignées hématopoïétiques au niveau de la moelle osseuse, du thymus et des tissus périphé-
riques. Les lignées positivement régulées par la phosphatase sont encadrées en vert et celles négativement régulées le
sont en rouge.

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Tableau I Les substrats directs de TC-PTP
Ce tableau indique les différents substrats de TC-PTP identifi és grâce à une technique qui consiste à muter la phosphatase
d’intérêt afi n qu’elle soit catalytiquement inactive mais conserve tout de même sa capacité à lier son substrat. Les cellules
dans lesquelles ces substrats ont été identifi és ainsi que les articles de référence sont indiqués.
observée chez certains patients atteints de leu-
cémie lymphoblastique aiguë des lymphocytes
T, confi rmant ainsi l’implication de TC-PTP dans
le système immunitaire [13, 14].
De plus, au cours des dernières années,
de nombreuses études génomiques ont renforcé
ce lien entre TC-PTP et le système immunitaire
en démontrant une association entre un polymor-
phisme nucléotidique (SNP) localisé au locus de
PTPN2 (rs2542151) et trois maladies auto-im-
munes : le diabète de type 1, l’arthrite rhumatoïde
et la maladie de Crohn [15] (Figure 3 et Tableau II).
Substrats Type cellulaire Références
Jak 1
Jak 3
Cellules Cos7 [ 4] Curr Biol 2002, 12:446-453
STAT 1 Cellules 293T
Lignée d’ostéosarcome
Humaine (U2OS)
[5] Mol Cell Biol 2002, 22:5662-5668
STAT 3 Hépatocytes [6] Biochem Biophys Res Commun 2002,
297:811-817
STAT 5a+5b Cellules épitheliales mammaires
(COMMA-1D) [7] Mol Endocrinol 2002, 16:58-69
STAT 6 Lymphomes diffus à grandes
cellules B [8] Mol Cell Biol 2007, 27:2166-2179
IR Cellules 293 [10] Mol Cell Biol 2003, 23:2096-2108
EGFR
p52Shc
Cellules Cos [9] Mol Cell Biol 1998, 18(3):1622-34
PDGFR Fibroblastes embryonnaires
murins [11] Mol Cell Biol 2004, 24:2190-2201
CSF-1R Macrophages [18] Mol Cell Biol 2006, 26:4149-4160
Lck
Fyn
Cellules Cos1
Lignée humaine lymphoblastique
T Jurkat
[22] J CLin Invest. 2012, 121(12):4758-74
C3G Lignée de neuroblastome hu-
main (IRM-32) [12] PLoS one 2011, 6(8):e23681