Emselex, INN-darifenacin - Eurocept Pharmaceuticals

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 7,5 mg comprimés à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 7,5 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée
Comprimé rond, convexe et blanc, avec la mention « DF » gravée sur une face et « 7.5 » sur l’autre.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de
l’impériosité urinaire, pouvant s’observer chez les patients adultes souffrant d’hyperactivité vésicale.
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le début du traitement, les
patients doivent être à nouveau réexaminés. Pour les patients nécessitant un soulagement
symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse
individuelle.
3HUVRQQHVkJpHV• 65 ans)
La dose initiale recommandée pour les personnes âgées est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le
début du traitement, les patients doivent être à nouveau réévalués pour l’efficacité et la tolérance. Pour
les patients présentant un profil de tolérance acceptable mais nécessitant un soulagement
symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse
individuelle (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Emselex ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de
données concernant la sécurité et l’efficacité.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance rénale.
Cependant la prudence sera de mise lors du traitement de cette population (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
légère (Child Pugh A). Toutefois, il y a un risque d’augmentation de l’exposition dans cette population
(voir rubrique 5.2).
En cas d’insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), les patients ne doivent être traités que si le
bénéfice l’emporte sur le risque, et la dose ne doit pas dépasser 7,5 mg par jour (voir rubrique 5.2).
2
Emselex est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C)
(voir rubrique 4.3).
Patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments qui sont des puissants inhibiteurs
du CYP2D6 ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4
Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 tels
que la paroxétine, la terbinafine, la quinidine et la cimétidine, le traitement devra débuter à la dose de
7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si
la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.
Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels
que le fluconazole, le jus de pamplemousse et l’érythromycine, le traitement devra débuter à la dose de
7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si
la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.
Mode d’administration
Emselex est réservé à la voie orale. Les comprimés doivent être pris une fois par jour avec du liquide.
Ils peuvent être pris avec ou sans aliments. Ils doivent être avalés en entier et ne doivent pas être
mâchés, divisés ou écrasés.
4.3
Contre-indications
Emselex est contre-indiqué chez les patients présentant :
une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
une rétention urinaire.
une rétention gastrique.
un glaucome par fermeture de l’angle, non contrôlé.
une myasthénie.
une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
une colite ulcéreuse sévère.
un mégacôlon toxique.
un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une neuropathie végétative, une
hernie hiatale, une obstruction des voies urinaires cliniquement significative, un risque de rétention
urinaire, une constipation sévère ou des troubles gastro-intestinaux, obstructifs par exemple une
sténose du pylore.
Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients traités pour un glaucome par fermeture de
l’angle (voir rubrique 4.3).
Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être
évaluées avant l’instauration du traitement par Emselex. Un traitement antibactérien approprié doit
être mis en place en cas d’infection des voies urinaires.
Emselex devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de diminution de la
motilité gastro-intestinale, présentant un reflux gastro-oesophagien et/ou qui sont traités avec des
médicaments (tels que les bisphosphonates oraux) pouvant causer ou aggraver une oesophagite.
La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients présentant une hyperactivité
du detrusor d’origine neurogène.
Des précautions devront être prises lors de la prescription d’anti-muscariniques à des patients ayant
des antécédents de troubles cardiaques.
3
Comme avec d’autres anti-muscariniques, les patients doivent être informés de la nécessité d’arrêter
Emselex et de demander l’avis d’un médecin s’ils ressentent un œdème de la langue ou de
l’oropharynx ou des difficultés respiratoires (voir rubrique 4.8).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres médicaments sur la darifénacine
Le métabolisme de la darifénacine est principalement médié par les enzymes du cytochrome P450
CYP2D6 et CYP3A4. Dès lors, les inhibiteurs de ces enzymes peuvent augmenter l’exposition à la
darifénacine.
Inhibiteurs du CYP2D6
Chez les patients recevant des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par
exemple : paroxétine, terbinafine, cimétidine et quinidine) la dose initiale recommandée doit être de
7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si
la dose est bien tolérée. Un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 entraîne
une augmentation de l’exposition (par exemple de 33% avec 20 mg de paroxétine à une dose de 30 mg
de darifénacine).
Inhibiteurs du CYP3A4
La darifénacine ne doit pas être utilisée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.3)
tels que les inhibiteurs de protéases (par ex. ritonavir), le kétoconazole et l’itraconazole. Les
inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P tels que la ciclosporine et le vérapamil doivent également
être éviter. La co-administration de 7,5 mg de darifénacine avec 400 mg de kétoconazole, inhibiteur
puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 5 fois l’ASC de la darifénacine à l’état
d’équilibre. Chez les sujets métaboliseurs lents, l’exposition à la darifénacine est augmentée
approximativement de 10 fois. En raison d’une contribution plus importante du CYP3A4 avec de plus
fortes doses de darifénacine, on s’attend à ce que l’amplitude de cet effet soit plus prononcée lorsque
le kétoconazole est administré avec la darifénacine à 15 mg.
Au cours de co-administration de darifénacine avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que
l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le fluconazole et le jus de pamplemousse, la
dose initiale recommandée de darifénacine doit être de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée
à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. L’ASC24 et la Cmax de
30 mg de darifénacine une fois par jour chez des sujets métaboliseurs rapides étaient de 95% et 128%
plus élevées lorsque l’érythromycine (inhibiteurs modérés du CYP3A4) était co-administrée à la
darifénacine que lorsque la darifénacine était prise seule.
Inducteurs enzymatiques
Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, les
barbituriques et le millepertuis (Hypericum perforatum) diminuent vraisemblablement les
concentrations plasmatiques de darifénacine.
Effets de la darifénacine sur les autres médicaments
Substrats du CYP2D6
La darifénacine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. La prudence est recommandée lors d’utilisation
concomitante de darifénacine avec des médicaments qui sont métabolisés principalement par le
CYP2D6 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, tels la flécaïnide, la thioridazine, ou les
antidépresseurs tricycliques tels l’imipramine. Les effets de la darifénacine sur le métabolisme des
substrats du CYP2D6 sont principalement cliniquement significatifs pour les substrats du CYP2D6 qui
nécessitent une titration de dose individuelle.
Substrats du CYP3A4
Le traitement par la darifénacine a entraîné une augmentation modeste de l’exposition au midazolam,
substrat du CYP3A4. Toutefois les données disponibles n’indiquent pas une modification de la
clairance ou de la biodisponibilité du midazolam par la darifenacine. Par conséquent, il est possible de
conclure que l’administration de darifenacine ne modifie pas la pharmacocinétique des substrats du
4
CYP3A4 in vivo. L’interaction avec le midazolam manque de pertinence clinique et par conséquent
aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les substrats du CYP3A4.
Warfarine
Le contrôle usuel du temps de prothrombine d’un traitement par la warfarine doit être poursuivi.
L’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine n’a pas été modifié quand un traitement par la
darifénacine a été associé.
Digoxine
Le contrôle thérapeutique pour la digoxine doit être entrepris à l’initiation et la fin du traitement par la
darifénacine aussi bien qu’au cours de tout changement de dose de darifénacine. L’administration
concomitante de darifénacine 30 mg une fois par jour (ce qui représente deux fois la dose journalière
recommandée) et de digoxine a entraîné, à l’état d’équilibre, une légère augmentation de l’exposition à
la digoxine (ASC : 16% et Cmax : 20%). Il est possible que l’augmentation de l’exposition à la digoxine
puisse être provoquée par une compétition entre la darifénacine et la digoxine pour la glyco-protéine
P. D’autres interactions relatives aux transporteurs ne peuvent pas être exclues.
Antimuscariniques
Comme avec tout autre agent antimuscarinique, l’administration concomitante avec des médicaments
possédant des propriétés antimuscariniques tels que l’oxybutynine, la toltérodine et le flavoxate peut
entraîner des effets thérapeutiques et indésirables plus prononcés. Une potentialisation des effets
anticholinergiques avec des agents antiparkinsoniens et des antidépresseurs tricycliques peut aussi
arriver si les agents antimuscariniques sont utilisés de manière concomitante avec de tels
médicaments. Cependant, aucune étude d’interaction avec des agents antiparkinsoniens et des
antidépresseurs tricycliques n’a été réalisée.
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Fécondité
Il n’existe pas de données sur la fertilité humaine avec la darifénacine. La darifénacine n’a pas eu
d’effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles ni sur les organes de reproduction chez les rats et les
chiens et ce, quelque soit le sexe (pour des détails, voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer
devront être informées de l’absence de données sur la fertilité, et Emselex ne pourra être donné
qu’après une évaluation individuelle des bénéfices et risques.
Grossesse
Il existe très peu de données concernant l’utilisation de la darifénacine chez la femme enceinte. Les
études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la parturition (voir rubrique 5.3).
Emselex n’est pas recommandé au cours de la grossesse.
Allaitement
La darifénacine est excrétée dans le lait des rates. On ne sait pas si Emselex est excrété dans le lait
maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. La décision d’éviter l’allaitement ou
d’arrêter le traitement par Emselex pendant l’allaitement devra s’appuyer sur une comparaison du
bénéfice et du risque.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets d’Emselex sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été
étudiés. Comme avec d’autres agents antimuscariniques, Emselex peut provoquer des effets
indésirables tels qu’étourdissement, vision trouble, insomnie et somnolence. Les patients ressentant de
tels effets indésirables ne devraient pas conduire ou utiliser des machines. Pour Emselex, ces effets
indésirables ont été rapportés de manière peu fréquente.
4.8
Effets indésirables
5
En accord avec le profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ont
été une sécheresse de la bouche (20,2% et 35% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement,
18,7% après une titration à doses flexibles, et 8% - 9% pour le placebo) et une constipation (14,8% et
21% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 20,9% pour une titration à doses flexibles, et
5,4% - 7,9% pour le placebo). Les effets anti-cholinergiques, en général, sont dose-dépendants.
Cependant, les taux d’arrêts de traitement dus à ces effets indésirables ont été bas (sécheresse de la
bouche : 0% - 0,9% et constipation : 0,6% - 2,2% pour la darifénacine, en fonction de la dose ; 0% et
0,3% pour le placebo, pour sécheresse de la bouche et constipation, respectivement).
Tableau 1 : Effets indésirables avec Emselex 7,5 mg et 15 mg, comprimé à libération prolongée
Estimation de la fréquence : très fréquent (t 1/10), fréquent (t 1/100, < 1/10), peu fréquent (t 1/1 000,
< 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Infections et infestations
Peu fréquent
Infection du tractus urinaire
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Insomnie, troubles de la pensée
Affections du système nerveux
Fréquent
Maux de tête
Peu fréquent
Etourdissement, dysgueusie, somnolence
Affections oculaires
Fréquent
Yeux secs
Peu fréquent
Troubles de la vision incluant vision floue
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Sécheresse nasale
Peu fréquent
Dyspnée, toux, rhinite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Constipation, secheresse de la bouche
Fréquent
Douleur abdominale, nausées, dyspepsie
Peu fréquent
Flatulence, diarrhée, stomatite ulceromembraneuse
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Peu fréquent
Rash, sécheresse de la peau, prurit, transpiration
Fréquence indéterminée
Œdème de Quincke
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Rétention urinaire, trouble du tractus urinaire,
douleur vésicale
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Impuissance, vaginite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent
Œdèmes périphériques, asthénie, œdème facial,
œdème
Investigations
Peu fréquent
Elévation des ALAT, élévation des ASAT
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Peu fréquent
Blessure
6
Dans les études cliniques pivots avec des doses d’Emselex 7,5 mg et 15 mg, les effets indésirables ont
été rapportés comme présentés dans le tableau ci-dessus. La plupart des effets indésirables étaient
d’intensité légère à modérée et n’ont pas nécessité l’arrêt de traitement chez la majorité des patients.
Un traitement par Emselex peut peut-être masquer des symptômes associés à une maladie de la
vésicule biliaire. Cependant, il n’a pas été fait de lien entre l’apparition d’effets indésirables liés au
système biliaire chez les patients traités par darifénacine et l’augmentation de l’âge.
L’incidence des effets indésirables aux doses de 7,5 mg et 15 mg d’Emselex a diminué au long de la
période de traitement allant jusqu’à 6 mois. Une tendance similaire a également été rapportée pour les
taux d’arrêt de traitement.
Expérience depuis la commercialisation
Les événements suivants ont été rapportés en association avec la darifénacine depuis sa
commercialisation mondiale : réactions d’hypersensibilité généralisées incluant des oedèmes de
Quincke, dépression/altération de l’humeur, hallucinations. Du fait que ces événements indésirables
ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation mondiale, la fréquence de ces événements
ne peut être estimée à partir des données disponibles.
4.9
Surdosage
Emselex a été administré dans les études cliniques à des doses allant jusqu’à 75 mg (cinq fois la dose
thérapeutique maximale). Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été bouche sèche,
constipation, maux de tête, dyspepsie et sécheresse nasale. Toutefois des surdosages en darifénacine
peuvent potentiellement conduire à des effets anticholinergiques graves et doivent être traités de
manière adéquate. Le traitement aura pour but d’inverser les symptômes anticholinergiques sous
étroite surveillance médicale. L’administration d’agents tels que la physostigmine peut aider à
l’inversion de tels symptômes.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antispasmodiques urinaires, code ATC : G04BD10
La darifénacine est un antagoniste sélectif des récepteurs muscariniques M3 (M3 SRA) in vitro. Le
récepteur M3 est le principal sous-type qui contrôle la contraction musculaire de la vessie. On ne sait
pas si la sélectivité pour le récepteur M3 est corrélée à des avantages cliniques lors du traitement des
symptômes de l’hyperactivité vésicale.
Les études de cystométrie effectuées chez les patients avec des contractions vésicales involontaires ont
montré, après traitement avec la darifénacine, une capacité vésicale accrue, un volume seuil accru pour
les contractions instables et une fréquence diminuée des contractions du détrusor instable.
Un traitement par Emselex administré à des doses de 7,5 mg et 15 mg par jour a été étudié dans quatre
études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, chez des patients (hommes
et femmes) présentant des symptômes d’hyperactivité vésicale. Dans le tableau 2 ci-dessous, une
analyse groupée de trois de ces études impliquant Emselex 7,5 mg et 15 mg montre une amélioration
statistiquement significative du critère principal, réduction du nombre d’épisodes d’incontinence par
rapport au placebo.
Tableau 2 : analyse groupée des données de trois études cliniques de phase III évaluant des doses fixes
de 7,5 mg et 15 mg d’Emselex
Dose
N
Nombre d’épisodes d’incontinence par semaine
7
Intervalle de
Valeur
Emselex 7,5 mg
une fois par jour
Placebo
Différences
par rapport au
placebo1
(médiane)
-2,0
confiance
95%
P2
4,9
Changement
par rapport à
l’état initial
(médiane)
-8,8 (-68%)
(-3,6, -0,7)
0,004
7,9
-7,0 (-54%)
--
--
--
Etat
initial
(médiane)
Semaine
12
(médiane)
335
16,0
271
16,6
Emselex 15 mg
330
16,9
4,1
-10,6 (-77%)
-3,2
(-4,5, -2,0)
une fois par jour
Placebo
384
16,6
6,4
-7,5 (-58%)
--1
Estimation de Hodges Lehmann : différence médiane en comparaison au placebo par rapport à l’état
initial
2
« Stratified Wilcoxon test » testant la différence par comparaison au placebo.
Emselex 7,5 mg et 15 mg a significativement réduit la sévérité et le nombre d’épisodes d’impériosité
urinaire ainsi que le nombre de mictions, alors que le volume urinaire moyen par miction a
significativement augmenté par rapport à la valeur initiale.
Emselex 7,5 mg et 15 mg ont été associés à des améliorations statistiquement significatives, en
comparaison au placebo, de certains paramètres mesurant la qualité de vie évalués par le questionnaire
de « Kings Health », comme l’impact de l’incontinence, la limitation dans les activités quotidiennes, la
limitation dans les activités sociales et les critères de sévérité.
Aux doses de 7,5 mg et 15 mg, la réduction médiane, exprimée en pourcentage, du nombre d’épisodes
d’incontinence par semaine, par rapport à l’état initial, a été équivalente entre les hommes et les
femmes. Les différences observées par rapport au placebo, exprimé en pourcentage et en valeur
absolue, des réductions des épisodes d’incontinence ont été plus faibles chez l’homme que chez la
femme.
L’effet du traitement avec 15 mg et 75 mg de darifénacine sur l’intervalle QT/ QTc a été évalué dans
une étude chez 179 adultes sains (44% hommes : 56% femmes) âgés entre 18 et 65 ans pendant 6 jours
(jusqu’à l’état d’équilibre). Des doses thérapeutiques et supra-thérapeutiques de darifénacine n’ont pas
entraîné de prolongation de l’intervalle QT/QTc par rapport la valeur initiale comparé au placebo lors
d’exposition maximale à la darifénacine.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. Du fait de différences génétiques,
environ 7% des Caucasiens manquent d’enzyme CYP2D6 et sont considérés comme des métaboliseurs
lents. Un faible pourcentage de la population a des taux d’enzyme CYP2D6 élevés (métaboliseurs
ultra-rapides). L’information ci-dessous s’applique à des sujets avec une activité normale en CYP2D6
(métaboliseurs rapides) à moins que cela ne soit spécifié autrement.
Absorption
A l’état d’équilibre en raison d’un effet de premier passage très important, la darifénacine a une
biodisponibilité d’environ 15% et 19% avec des doses journalières de 7,5 mg et 15 mg. Les
concentrations plasmatiques maximales sont atteintes approximativement 7 heures après
administration des comprimés à libération prolongée et les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre sont atteintes au bout du sixième jour d’administration. A l’état d’équilibre, les fluctuations
pic-vallée des concentrations en darifénacine sont faibles (PTF ou fluctuations pic-vallée : 0,87 pour
7,5 mg et 0,76 pour 15 mg), maintenant dès lors les taux plasmatiques dans l’intervalle entre les prises.
L’alimentation’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine lors d’administrations à
doses répétées de comprimés à libération prolongée.
Distribution
8
<0,001
--
La darifénacine est lipophile et est à 98% liée aux protéines plasmatiques (principalement l’alpha-1acide-glycoprotéine). Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est estimé à 163 litres.
Métabolisme
La darifénacine est largement métabolisée par le foie après administration orale.
La darifénacine est métabolisée principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 dans le foie
et par le CYP3A4 dans la paroi intestinale. Les trois voies métaboliques principales sont les suivantes :
mono hydroxylation dans le noyau dihydrobenzofurane ;
ouverture du noyau dihydrobenzofurane et ;
N-désalkylation de l’azote de la pyrrolidine.
Les produits initiaux qui résultent des mécanismes d’hydroxylation et de N-déalkylation sont les
métabolites majeurs circulants mais aucun ne contribue significativement à l’effet clinique global de la
darifénacine.
La pharmacocinétique de la darifénacine à l’état d’équilibre est dose dépendante, due à la saturation de
l’enzyme CYP2D6.
Doubler la dose de darifénacine de 7,5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de
l’exposition à l’état d’équilibre. Cette dose-dépendance est probablement due à la saturation croissante
du métabolisme catalysé par le CYP2D6, probablement combinée à une saturation de celui de la paroi
intestinale médié par le CYP3A4.
Excrétion
Après administration d’une dose orale d’une solution de 14C-darifénacine à des volontaires sains,
approximativement 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 40% dans les selles. Seul
un faible pourcentage de la dose excrétée était de la darifénacine inchangée (3%). La clairance estimée
de la darifénacine est de 40 litres/heure. La demi-vie d’élimination de la darifénacine après
administration de doses répétées est approximativement de 13-19 heures.
Population spéciale de patients
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’exposition à la darifénacine était plus
faible de 23% chez l’homme que chez la femme (voir rubrique 5.1).
Personnes âgées
Une analyse pharmacocinétique de population a montré une tendance de la clairance à diminuer avec
l’âge (19% par décade basée sur une analyse pharmacocinétique de population de phase III chez des
patients âgés entre 60–89 ans), voir rubrique 4.2.
Enfants
La pharmacocinétique de la darifénacine n’a pas été établie dans la population pédiatrique.
Métaboliseurs lents CYP2D6
Le métabolisme de la darifénacine chez les métaboliseurs lents en CYP2D6 est principalement médiée
par le CYP3A4. Dans une étude pharmacocinétique, l’exposition à l’état d’équilibre chez les
métaboliseurs lents était respectivement de 164% et 99% plus élevée au cours du traitement avec
7,5 mg et 15 mg une fois par jour. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population de
données de phase III a montré que l’exposition moyenne à l’état d’équilibre était de 66% supérieure
chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Il y avait un recouvrement
important des intervalles d’exposition observés dans ces deux populations (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Une petite étude chez les sujets (n=24) avec des degrés variables d’altération rénale (clairance à la
créatinine entre 10 ml/min et 136 ml/min) et ayant reçu de la darifénacine 15 mg une fois par jour
9
jusqu’à l’état d’équilibre n’a pas montré de relation entre la fonction rénale et la clairance de la
darifénacine (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la darifénacine a été étudiée chez des sujets avec une insuffisance hépatique
légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour
jusqu’à l’état d’équilibre. Une insuffisance hépatique légère n’a pas eu d’effet sur la
pharmacocinétique de la darifénacine. Cependant, la liaison aux protéines plasmatiques de la
darifénacine a été affectée par une insuffisance hépatique modérée. L’exposition à la darifénacine non
liée a été estimée être 4,7 fois plus grande chez les sujets avec insuffisance hépatique modérée que
chez les sujets avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie
en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme. Il n’y a pas eu d’effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles traités à des doses allant
jusqu’à 50 mg/kg/jour (78 fois l’AUC0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale
recommandée chez l’homme [DMRH]). Il n’y a pas eu d’effets sur les organes de reproduction
quelque soit le sexe chez les chiens traités pendant 1 an à des doses allant jusqu’à 6 mg/kg/jour
(82 fois l’AUC0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez
l’homme). La darifénacine n’a pas été tératogène chez les rats et les lapins à des doses allant jusqu’à
50 et 30 mg/kg/jour, respectivement. A la dose de 50 mg/kg/jour chez les rats (59 fois l’AUC0-24h de la
concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme), un retard dans
l’ossification des vertèbres du sacrum et caudales a été observé. A la dose de 30 mg/kg/jour chez les
lapins (28 fois l’AUC0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez
l’homme), une toxicité maternelle et fœtale (augmentation de la perte de fœtus après nidation et
diminution du nombre de fœtus viables par portée) ont été observées. Dans des études peri et postnatales chez les rats, une dystocie, une augmentation de morts fœtales in utero et une toxicité sur le
développement post-natal (faible poids corporel et développement retardé) et ont été observées à des
niveaux d’exposition systémique allant jusqu’à 11 fois l’AUC0-24h de la concentration plasmatique libre
à la dose maximale recommandée chez l’homme.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Hydrogénophosphate de calcium, anhydre
Hypromellose
Stéarate de magnésium
Pellicule :
Polyéthylène glycol
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Talc
6.2
Incompatibilités
Sans objet
6.3
Durée de conservation
3 ans
10
6.4
Précautions particulières de conservation
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium ou en PVC/PVDC/aluminium conditionnées dans
des cartons de 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimés par boîte ou dans des conditionnements multiples
contenant 140 (10x14) comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/294/001-006
EU/1/04/294/013
EU/1/04/294/015-020
EU/1/04/294/027
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22.10.2004
Date du dernier renouvellement : 22.10.2009
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
11
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 15 mg comprimés à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 15 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée
Comprimé rond, convexe et blanc, avec la mention « DF » gravée sur une face et « 15 » sur l’autre.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de
l’impériosité urinaire, pouvant s’observer chez les patients adultes souffrant d’hyperactivité vésicale.
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le début du traitement, les
patients doivent être à nouveau réexaminés. Pour les patients nécessitant un soulagement
symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse
individuelle.
3HUVRQQHVkJpHV• 65 ans)
La dose initiale recommandée pour les personnes âgées est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le
début du traitement, les patients doivent être à nouveau réévalués pour l’efficacité et la tolérance. Pour
les patients présentant un profil de tolérance acceptable mais nécessitant un soulagement
symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse
individuelle (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Emselex ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de
données concernant la sécurité et l’efficacité.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance rénale.
Cependant la prudence sera de mise lors du traitement de cette population (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
légère (Child Pugh A). Toutefois, il y a un risque d’augmentation de l’exposition dans cette population
(voir rubrique 5.2).
En cas d’insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), les patients ne doivent être traités que si le
bénéfice l’emporte sur le risque, et la dose ne doit pas dépasser 7,5 mg par jour (voir rubrique 5.2).
12
Emselex est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C)
(voir rubrique 4.3).
Patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments qui sont des puissants inhibiteurs
du CYP2D6 ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4
Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 tels
que la paroxétine, la terbinafine, la quinidine et la cimétidine, le traitement devra débuter à la dose de
7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si
la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.
Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels
que le fluconazole, le jus de pamplemousse et l’érythromycine, le traitement devra débuter à la dose de
7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si
la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.
Mode d’administration
Emselex est réservé à la voie orale. Les comprimés doivent être pris une fois par jour avec du liquide.
Ils peuvent être pris avec ou sans aliments. Ils doivent être avalés en entier et ne doivent pas être
mâchés, divisés ou écrasés.
4.3
Contre-indications
Emselex est contre-indiqué chez les patients présentant :
une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
une rétention urinaire.
une rétention gastrique.
un glaucome par fermeture de l’angle, non contrôlé.
une myasthénie.
une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
une colite ulcéreuse sévère.
un mégacôlon toxique.
un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une neuropathie végétative, une
hernie hiatale, une obstruction des voies urinaires cliniquement significative, un risque de rétention
urinaire, une constipation sévère ou des troubles gastro-intestinaux, obstructifs par exemple une
sténose du pylore.
Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients traités pour un glaucome par fermeture de
l’angle (voir rubrique 4.3).
Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être
évaluées avant l’instauration du traitement par Emselex. Un traitement antibactérien approprié doit
être mis en place en cas d’infection des voies urinaires.
Emselex devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de diminution de la
motilité gastro-intestinale, présentant un reflux gastro-oesophagien et/ou qui sont traités avec des
médicaments (tels que les bisphosphonates oraux) pouvant causer ou aggraver une oesophagite.
La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients présentant une hyperactivité
du detrusor d’origine neurogène.
Des précautions devront être prises lors de la prescription d’anti-muscariniques à des patients ayant
des antécédents de troubles cardiaques.
13
Comme avec d’autres anti-muscariniques, les patients doivent être informés de la nécessité d’arrêter
Emselex et de demander l’avis d’un médecin s’ils ressentent un œdème de la langue ou de
l’oropharynx ou des difficultés respiratoires (voir rubrique 4.8).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres médicaments sur la darifénacine
Le métabolisme de la darifénacine est principalement médié par les enzymes du cytochrome P450
CYP2D6 et CYP3A4. Dès lors, les inhibiteurs de ces enzymes peuvent augmenter l’exposition à la
darifénacine.
Inhibiteurs du CYP2D6
Chez les patients recevant des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par
exemple : paroxétine, terbinafine, cimétidine et quinidine) la dose initiale recommandée doit être de
7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si
la dose est bien tolérée. Un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 entraîne
une augmentation de l’exposition (par exemple de 33% avec 20 mg de paroxétine à une dose de 30 mg
de darifénacine).
Inhibiteurs du CYP3A4
La darifénacine ne doit pas être utilisée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.3)
tels que les inhibiteurs de protéases (par ex. ritonavir), le kétoconazole et l’itraconazole. Les
inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P tels que la ciclosporine et le vérapamil doivent également
être éviter. La co-administration de 7,5 mg de darifénacine avec 400 mg de kétoconazole, inhibiteur
puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 5 fois l’ASC de la darifénacine à l’état
d’équilibre. Chez les sujets métaboliseurs lents, l’exposition à la darifénacine est augmentée
approximativement de 10 fois. En raison d’une contribution plus importante du CYP3A4 avec de plus
fortes doses de darifénacine, on s’attend à ce que l’amplitude de cet effet soit plus prononcée lorsque
le kétoconazole est administré avec la darifénacine à 15 mg.
Au cours de co-administration de darifénacine avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que
l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le fluconazole et le jus de pamplemousse, la
dose initiale recommandée de darifénacine doit être de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée
à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. L’ASC24 et la Cmax de
30 mg de darifénacine une fois par jour chez des sujets métaboliseurs rapides étaient de 95% et 128%
plus élevées lorsque l’érythromycine (inhibiteurs modérés du CYP3A4) était co-administrée à la
darifénacine que lorsque la darifénacine était prise seule.
Inducteurs enzymatiques
Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, les
barbituriques et le millepertuis (Hypericum perforatum) diminuent vraisemblablement les
concentrations plasmatiques de darifénacine.
Effets de la darifénacine sur les autres médicaments
Substrats du CYP2D6
La darifénacine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. La prudence est recommandée lors d’utilisation
concomitante de darifénacine avec des médicaments qui sont métabolisés principalement par le
CYP2D6 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, tels la flécaïnide, la thioridazine, ou les
antidépresseurs tricycliques tels l’imipramine. Les effets de la darifénacine sur le métabolisme des
substrats du CYP2D6 sont principalement cliniquement significatifs pour les substrats du CYP2D6 qui
nécessitent une titration de dose individuelle.
Substrats du CYP3A4
Le traitement par la darifénacine a entraîné une augmentation modeste de l’exposition au midazolam,
substrat du CYP3A4. Toutefois les données disponibles n’indiquent pas une modification de la
clairance ou de la biodisponibilité du midazolam par la darifenacine. Par conséquent, il est possible de
conclure que l’administration de darifenacine ne modifie pas la pharmacocinétique des substrats du
14
CYP3A4 in vivo. L’interaction avec le midazolam manque de pertinence clinique et par conséquent
aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les substrats du CYP3A4.
Warfarine
Le contrôle usuel du temps de prothrombine d’un traitement par la warfarine doit être poursuivi.
L’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine n’a pas été modifié quand un traitement par la
darifénacine a été associé.
Digoxine
Le contrôle thérapeutique pour la digoxine doit être entrepris à l’initiation et la fin du traitement par la
darifénacine aussi bien qu’au cours de tout changement de dose de darifénacine. L’administration
concomitante de darifénacine 30 mg une fois par jour (ce qui représente deux fois la dose journalière
recommandée) et de digoxine a entraîné, à l’état d’équilibre, une légère augmentation de l’exposition à
la digoxine (ASC : 16% et Cmax : 20%). Il est possible que l’augmentation de l’exposition à la digoxine
puisse être provoquée par une compétition entre la darifénacine et la digoxine pour la glyco-protéine
P. D’autres interactions relatives aux transporteurs ne peuvent pas être exclues.
Antimuscariniques
Comme avec tout autre agent antimuscarinique, l’administration concomitante avec des médicaments
possédant des propriétés antimuscariniques tels que l’oxybutynine, la toltérodine et le flavoxate peut
entraîner des effets thérapeutiques et indésirables plus prononcés. Une potentialisation des effets
anticholinergiques avec des agents antiparkinsoniens et des antidépresseurs tricycliques peut aussi
arriver si les agents antimuscariniques sont utilisés de manière concomitante avec de tels
médicaments. Cependant, aucune étude d’interaction avec des agents antiparkinsoniens et des
antidépresseurs tricycliques n’a été réalisée.
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Fécondité
Il n’existe pas de données sur la fertilité humaine avec la darifénacine. La darifénacine n’a pas eu
d’effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles ni sur les organes de reproduction chez les rats et les
chiens et ce, quelque soit le sexe (pour des détails, voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer
devront être informées de l’absence de données sur la fertilité, et Emselex ne pourra être donné
qu’après une évaluation individuelle des bénéfices et risques.
Grossesse
Il existe très peu de données concernant l’utilisation de la darifénacine chez la femme enceinte. Les
études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la parturition (voir rubrique 5.3).
Emselex n’est pas recommandé au cours de la grossesse.
Allaitement
La darifénacine est excrétée dans le lait des rates. On ne sait pas si Emselex est excrété dans le lait
maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. La décision d’éviter l’allaitement ou
d’arrêter le traitement par Emselex pendant l’allaitement devra s’appuyer sur une comparaison du
bénéfice et du risque.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets d’Emselex sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été
étudiés. Comme avec d’autres agents antimuscariniques, Emselex peut provoquer des effets
indésirables tels qu’étourdissement, vision trouble, insomnie et somnolence. Les patients ressentant de
tels effets indésirables ne devraient pas conduire ou utiliser des machines. Pour Emselex, ces effets
indésirables ont été rapportés de manière peu fréquente.
4.8
Effets indésirables
15
En accord avec le profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ont
été une sécheresse de la bouche (20,2% et 35% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement,
18,7% après une titration à doses flexibles, et 8% - 9% pour le placebo) et une constipation (14,8% et
21% pour les doses de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 20,9% pour une titration à doses flexibles, et
5,4% - 7,9% pour le placebo). Les effets anti-cholinergiques, en général, sont dose-dépendants.
Cependant, les taux d’arrêts de traitement dus à ces effets indésirables ont été bas (sécheresse de la
bouche : 0% - 0,9% et constipation : 0,6% - 2,2% pour la darifénacine, en fonction de la dose ; 0% et
0,3% pour le placebo, pour sécheresse de la bouche et constipation, respectivement).
Tableau 1 : Effets indésirables avec Emselex 7,5 mg et 15 mg, comprimé à libération prolongée
Estimation de la fréquence : très fréquent (t 1/10), fréquent (t 1/100, < 1/10), peu fréquent (t 1/1 000,
< 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Infections et infestations
Peu fréquent
Infection du tractus urinaire
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Insomnie, troubles de la pensée
Affections du système nerveux
Fréquent
Maux de tête
Peu fréquent
Etourdissement, dysgueusie, somnolence
Affections oculaires
Fréquent
Yeux secs
Peu fréquent
Troubles de la vision incluant vision floue
Affections vasculaires
Peu fréquent
Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Sécheresse nasale
Peu fréquent
Dyspnée, toux, rhinite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Constipation, secheresse de la bouche
Fréquent
Douleur abdominale, nausées, dyspepsie
Peu fréquent
Flatulence, diarrhée, stomatite ulceromembraneuse
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Peu fréquent
Rash, sécheresse de la peau, prurit, transpiration
Fréquence indéterminée
Œdème de Quincke
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
Rétention urinaire, trouble du tractus urinaire,
douleur vésicale
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent
Impuissance, vaginite
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent
Œdèmes périphériques, asthénie, œdème facial,
œdème
Investigations
Peu fréquent
Elévation des ALAT, élévation des ASAT
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Peu fréquent
Blessure
16
Dans les études cliniques pivots avec des doses d’Emselex 7,5 mg et 15 mg, les effets indésirables ont
été rapportés comme présentés dans le tableau ci-dessus. La plupart des effets indésirables étaient
d’intensité légère à modérée et n’ont pas nécessité l’arrêt de traitement chez la majorité des patients.
Un traitement par Emselex peut peut-être masquer des symptômes associés à une maladie de la
vésicule biliaire. Cependant, il n’a pas été fait de lien entre l’apparition d’effets indésirables liés au
système biliaire chez les patients traités par darifénacine et l’augmentation de l’âge.
L’incidence des effets indésirables aux doses de 7,5 mg et 15 mg d’Emselex a diminué au long de la
période de traitement allant jusqu’à 6 mois. Une tendance similaire a également été rapportée pour les
taux d’arrêt de traitement.
Expérience depuis la commercialisation
Les événements suivants ont été rapportés en association avec la darifénacine depuis sa
commercialisation mondiale : réactions d’hypersensibilité généralisées incluant des oedèmes de
Quincke, dépression/altération de l’humeur, hallucinations. Du fait que ces événements indésirables
ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation mondiale, la fréquence de ces événements
ne peut être estimée à partir des données disponibles.
4.9
Surdosage
Emselex a été administré dans les études cliniques à des doses allant jusqu’à 75 mg (cinq fois la dose
thérapeutique maximale). Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été bouche sèche,
constipation, maux de tête, dyspepsie et sécheresse nasale. Toutefois des surdosages en darifénacine
peuvent potentiellement conduire à des effets anticholinergiques graves et doivent être traités de
manière adéquate. Le traitement aura pour but d’inverser les symptômes anticholinergiques sous
étroite surveillance médicale. L’administration d’agents tels que la physostigmine peut aider à
l’inversion de tels symptômes.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antispasmodiques urinaires, code ATC : G04BD10
La darifénacine est un antagoniste sélectif des récepteurs muscariniques M3 (M3 SRA) in vitro. Le
récepteur M3 est le principal sous-type qui contrôle la contraction musculaire de la vessie. On ne sait
pas si la sélectivité pour le récepteur M3 est corrélée à des avantages cliniques lors du traitement des
symptômes de l’hyperactivité vésicale.
Les études de cystométrie effectuées chez les patients avec des contractions vésicales involontaires ont
montré, après traitement avec la darifénacine, une capacité vésicale accrue, un volume seuil accru pour
les contractions instables et une fréquence diminuée des contractions du détrusor instable.
Un traitement par Emselex administré à des doses de 7,5 mg et 15 mg par jour a été étudié dans quatre
études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, chez des patients (hommes
et femmes) présentant des symptômes d’hyperactivité vésicale. Dans le tableau 2 ci-dessous, une
analyse groupée de trois de ces études impliquant Emselex 7,5 mg et 15 mg montre une amélioration
statistiquement significative du critère principal, réduction du nombre d’épisodes d’incontinence par
rapport au placebo.
Tableau 2 : analyse groupée des données de trois études cliniques de phase III évaluant des doses fixes
de 7,5 mg et 15 mg d’Emselex
Dose
N
Nombre d’épisodes d’incontinence par semaine
17
Intervalle de
Valeur
Emselex 7,5 mg
une fois par jour
Placebo
Différences
par rapport au
placebo1
(médiane)
-2,0
confiance
95%
P2
4,9
Changement
par rapport à
l’état initial
(médiane)
-8,8 (-68%)
(-3,6, -0,7)
0,004
7,9
-7,0 (-54%)
--
--
--
Etat
initial
(médiane)
Semaine
12
(médiane)
335
16,0
271
16,6
Emselex 15 mg
330
16,9
4,1
-10,6 (-77%)
-3,2
(-4,5, -2,0)
une fois par jour
Placebo
384
16,6
6,4
-7,5 (-58%)
--1
Estimation de Hodges Lehmann : différence médiane en comparaison au placebo par rapport à l’état
initial
2
« Stratified Wilcoxon test » testant la différence par comparaison au placebo.
Emselex 7,5 mg et 15 mg a significativement réduit la sévérité et le nombre d’épisodes d’impériosité
urinaire ainsi que le nombre de mictions, alors que le volume urinaire moyen par miction a
significativement augmenté par rapport à la valeur initiale.
Emselex 7,5 mg et 15 mg ont été associés à des améliorations statistiquement significatives, en
comparaison au placebo, de certains paramètres mesurant la qualité de vie évalués par le questionnaire
de « Kings Health », comme l’impact de l’incontinence, la limitation dans les activités quotidiennes, la
limitation dans les activités sociales et les critères de sévérité.
Aux doses de 7,5 mg et 15 mg, la réduction médiane, exprimée en pourcentage, du nombre d’épisodes
d’incontinence par semaine, par rapport à l’état initial, a été équivalente entre les hommes et les
femmes. Les différences observées par rapport au placebo, exprimé en pourcentage et en valeur
absolue, des réductions des épisodes d’incontinence ont été plus faibles chez l’homme que chez la
femme.
L’effet du traitement avec 15 mg et 75 mg de darifénacine sur l’intervalle QT/ QTc a été évalué dans
une étude chez 179 adultes sains (44% hommes : 56% femmes) âgés entre 18 et 65 ans pendant 6 jours
(jusqu’à l’état d’équilibre). Des doses thérapeutiques et supra-thérapeutiques de darifénacine n’ont pas
entraîné de prolongation de l’intervalle QT/QTc par rapport la valeur initiale comparé au placebo lors
d’exposition maximale à la darifénacine.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. Du fait de différences génétiques,
environ 7% des Caucasiens manquent d’enzyme CYP2D6 et sont considérés comme des métaboliseurs
lents. Un faible pourcentage de la population a des taux d’enzyme CYP2D6 élevés (métaboliseurs
ultra-rapides). L’information ci-dessous s’applique à des sujets avec une activité normale en CYP2D6
(métaboliseurs rapides) à moins que cela ne soit spécifié autrement.
Absorption
A l’état d’équilibre en raison d’un effet de premier passage très important, la darifénacine a une
biodisponibilité d’environ 15% et 19% avec des doses journalières de 7,5 mg et 15 mg. Les
concentrations plasmatiques maximales sont atteintes approximativement 7 heures après
administration des comprimés à libération prolongée et les concentrations plasmatiques à l’état
d’équilibre sont atteintes au bout du sixième jour d’administration. A l’état d’équilibre, les fluctuations
pic-vallée des concentrations en darifénacine sont faibles (PTF ou fluctuations pic-vallée : 0,87 pour
7,5 mg et 0,76 pour 15 mg), maintenant dès lors les taux plasmatiques dans l’intervalle entre les prises.
L’alimentation’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine lors d’administrations à
doses répétées de comprimés à libération prolongée.
Distribution
18
<0,001
--
La darifénacine est lipophile et est à 98% liée aux protéines plasmatiques (principalement l’alpha-1acide-glycoprotéine). Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est estimé à 163 litres.
Métabolisme
La darifénacine est largement métabolisée par le foie après administration orale.
La darifénacine est métabolisée principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 dans le foie
et par le CYP3A4 dans la paroi intestinale. Les trois voies métaboliques principales sont les suivantes :
mono hydroxylation dans le noyau dihydrobenzofurane ;
ouverture du noyau dihydrobenzofurane et ;
N-désalkylation de l’azote de la pyrrolidine.
Les produits initiaux qui résultent des mécanismes d’hydroxylation et de N-déalkylation sont les
métabolites majeurs circulants mais aucun ne contribue significativement à l’effet clinique global de la
darifénacine.
La pharmacocinétique de la darifénacine à l’état d’équilibre est dose dépendante, due à la saturation de
l’enzyme CYP2D6.
Doubler la dose de darifénacine de 7,5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de
l’exposition à l’état d’équilibre. Cette dose-dépendance est probablement due à la saturation croissante
du métabolisme catalysé par le CYP2D6, probablement combinée à une saturation de celui de la paroi
intestinale médié par le CYP3A4.
Excrétion
Après administration d’une dose orale d’une solution de 14C-darifénacine à des volontaires sains,
approximativement 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 40% dans les selles. Seul
un faible pourcentage de la dose excrétée était de la darifénacine inchangée (3%). La clairance estimée
de la darifénacine est de 40 litres/heure. La demi-vie d’élimination de la darifénacine après
administration de doses répétées est approximativement de 13-19 heures.
Population spéciale de patients
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’exposition à la darifénacine était plus
faible de 23% chez l’homme que chez la femme (voir rubrique 5.1).
Personnes âgées
Une analyse pharmacocinétique de population a montré une tendance de la clairance à diminuer avec
l’âge (19% par décade basée sur une analyse pharmacocinétique de population de phase III chez des
patients âgés entre 60–89 ans), voir rubrique 4.2.
Enfants
La pharmacocinétique de la darifénacine n’a pas été établie dans la population pédiatrique.
Métaboliseurs lents CYP2D6
Le métabolisme de la darifénacine chez les métaboliseurs lents en CYP2D6 est principalement médiée
par le CYP3A4. Dans une étude pharmacocinétique, l’exposition à l’état d’équilibre chez les
métaboliseurs lents était respectivement de 164% et 99% plus élevée au cours du traitement avec
7,5 mg et 15 mg une fois par jour. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population de
données de phase III a montré que l’exposition moyenne à l’état d’équilibre était de 66% supérieure
chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Il y avait un recouvrement
important des intervalles d’exposition observés dans ces deux populations (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Une petite étude chez les sujets (n=24) avec des degrés variables d’altération rénale (clairance à la
créatinine entre 10 ml/min et 136 ml/min) et ayant reçu de la darifénacine 15 mg une fois par jour
19
jusqu’à l’état d’équilibre n’a pas montré de relation entre la fonction rénale et la clairance de la
darifénacine (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la darifénacine a été étudiée chez des sujets avec une insuffisance hépatique
légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour
jusqu’à l’état d’équilibre. Une insuffisance hépatique légère n’a pas eu d’effet sur la
pharmacocinétique de la darifénacine. Cependant, la liaison aux protéines plasmatiques de la
darifénacine a été affectée par une insuffisance hépatique modérée. L’exposition à la darifénacine non
liée a été estimée être 4,7 fois plus grande chez les sujets avec insuffisance hépatique modérée que
chez les sujets avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie
en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme. Il n’y a pas eu d’effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles traités à des doses allant
jusqu’à 50 mg/kg/jour (78 fois l’AUC0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale
recommandée chez l’homme [DMRH]). Il n’y a pas eu d’effets sur les organes de reproduction
quelque soit le sexe chez les chiens traités pendant 1 an à des doses allant jusqu’à 6 mg/kg/jour
(82 fois l’AUC0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez
l’homme). La darifénacine n’a pas été tératogène chez les rats et les lapins à des doses allant jusqu’à
50 et 30 mg/kg/jour, respectivement. A la dose de 50 mg/kg/jour chez les rats (59 fois l’AUC0-24h de la
concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l’homme), un retard dans
l’ossification des vertèbres du sacrum et caudales a été observé. A la dose de 30 mg/kg/jour chez les
lapins (28 fois l’AUC0-24h de la concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez
l’homme), une toxicité maternelle et fœtale (augmentation de la perte de fœtus après nidation et
diminution du nombre de fœtus viables par portée) ont été observées. Dans des études peri et postnatales chez les rats, une dystocie, une augmentation de morts fœtales in utero et une toxicité sur le
développement post-natal (faible poids corporel et développement retardé) et ont été observées à des
niveaux d’exposition systémique allant jusqu’à 11 fois l’AUC0-24h de la concentration plasmatique libre
à la dose maximale recommandée chez l’homme.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Hydrogénophosphate de calcium, anhydre
Hypromellose
Stéarate de magnésium
Pellicule :
Polyéthylène glycol
Hypromellose
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet
6.3
Durée de conservation
20
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium ou en PVC/PVDC/aluminium conditionnées dans
des cartons de 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimés par boîte ou dans des conditionnements multiples
composés de 140 (10x14) comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/294/007-012
EU/1/04/294/014
EU/1/04/294/021-026
EU/1/04/294/028
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 22.10.2004
Date du dernier renouvellement : 22.10.2009
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
21
ANNEXE II
A.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS RELATIVES A L’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHE
22
A.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE DE LA
LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Merus Labs Netherlands B.V.
Herengracht 483
1017BT Amsterdam
Pays-Bas
B.
CONDITIONS RELATIVES A L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
x
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Médicament soumis à prescription médicale.
x
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Sans objet.
x
AUTRES CONDITIONS
PSURs
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché continuera à soumettre les PSURs annuellement
sauf avis contraire du CHMP.
23
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
24
A. ETIQUETAGE
25
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 7,5 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 comprimés
14 comprimés
28 comprimés
49 comprimés
56 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
26
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/294/001
EU/1/04/294/002
EU/1/04/294/003
EU/1/04/294/004
EU/1/04/294/005
EU/1/04/294/006
EU/1/04/294/015
EU/1/04/294/016
EU/1/04/294/017
EU/1/04/294/018
EU/1/04/294/019
EU/1/04/294/020
13.
7 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
14 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
28 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
49 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
56 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
98 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
7 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
14 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
28 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
49 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
56 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
98 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emselex 7,5 mg
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON EXTERIEUR DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE
BOX)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 7,5 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
140 comprimés
Le conditionnement multiple comprend 10 boîtes, chacune contenant 14 comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
28
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/294/013
EU/1/04/294/027
13.
(Plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
(Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emselex 7,5 mg
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON INTERMEDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA BLUE
BOX)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 7,5 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
Composant d’un conditionnement multiple comprenant 10 boîtes, contenant chacun 14 comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
30
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/294/013
EU/1/04/294/027
13.
(plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
(plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emselex 7,5 mg
31
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 7,5 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
AUTRES
32
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 15 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 comprimés
14 comprimés
28 comprimés
49 comprimés
56 comprimés
98 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
33
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/294/007
EU/1/04/294/008
EU/1/04/294/009
EU/1/04/294/010
EU/1/04/294/011
EU/1/04/294/012
EU/1/04/294/021
EU/1/04/294/022
EU/1/04/294/023
EU/1/04/294/024
EU/1/04/294/025
EU/1/04/294/026
13.
7 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
14 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
28 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
49 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
56 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
98 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
7 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
14 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
28 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
49 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
56 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
98 comprimés (plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emselex 15 mg
34
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON EXTERIEUR DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE
BOX)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 15 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
140 comprimés
Le conditionnement multiple comprend 10 boîtes, chacune contenant 14 comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
35
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/294/014
EU/1/04/294/028
13.
(Plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
(Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emselex 15 mg
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
CARTON INTERMEDIAIRE DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES (SANS LA BLUE
BOX)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 15 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés
Composant d’un conditionnement multiple comprenant 10 boîtes, contenant chacun 14 comprimés.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
37
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/04/294/014
EU/1/04/294/028
13.
(plaquettes thermoformées en PVC/CTFE/aluminium)
(plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/aluminium)
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emselex 15 mg
38
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 15 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merus Labs Luxco S.à R.L.
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DE LOT
Lot
5.
AUTRES
39
B. NOTICE
40
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Emselex 7,5 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si leurs symptômes sont identiques aux votres.
Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez tout effet indésirable non
mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Dans cette notice :
1.
Qu’est-ce qu’Emselex et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emselex
3.
Comment prendre Emselex
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Emselex
6.
Informations supplémentaires
1.
QU’EST-CE QU’EMSELEX ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Comment Emselex agit-il
Emselex réduit l'activité de la vessie instable. Cela vous permet d'attendre plus longtemps avant d'aller
aux toilettes et augmente la quantité d'urine que votre vessie peut contenir.
Dans quels cas peut-on utiliser Emselex
Emselex appartient à une classe de médicaments permettant de relâcher les muscles de la vessie. Ce
médicament est utilisé chez les adultes pour le traitement des symptômes de l’hyperactivité de la
vessie – comme le besoin soudain et immédiat d'aller aux toilettes, le besoin d'aller souvent aux
toilettes et/ou le fait de ne pas arriver à temps aux toilettes et de vous mouiller (incontinence par
impériosité).
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE
EMSELEX
Ne prenez jamais Emselex :
x
si vous êtes allergique (hypersensible) à la darifénacine ou à l'un des autres composants
contenus dans Emselex
x
si vous souffrez de rétention urinaire (incapacité de vider votre vessie)
x
si vous souffrez de rétention gastrique (problèmes pour évacuer le contenu de votre estomac)
x
si vous souffrez d'un glaucome par fermeture de l’angle non contrôlé (pression élevée dans les
yeux avec une perte de la vision qui n’est pas correctement traitée)
x
si vous souffrez de myasthénie (une maladie caractérisée par une fatigue anormale et une
faiblesse de certains muscles)
x
si vous souffrez de colite ulcéreuse sévère ou d'un mégacôlon toxique (dilatation aiguë du côlon
due à des complications infectieuses ou inflammatoires)
x
si vous souffrez de problèmes hépatiques graves
x
il y a certains médicaments, tels que la ciclosporine (médicament utilisé en transplantation pour
prévenir le rejet d’organe ou dans d’autres conditions, comme par exemple l’arthrite rhumatoïde
ou la dermatite atopique), le vérapamil (médicament utilisé pour faire baisser la pression
sanguine, corriger la rythme cardiaque ou traiter l’angine de poitrine), les médicaments
41
antifongiques (par exemple le kétoconazole et l’itraconazole) et certains médicaments antiviraux
(par ex. ritonavir) qui ne peuvent pas être pris avec Emselex.
Faites attention avec Emselex :
x
si vous avez une neuropathie végétative (atteinte des nerfs qui relient le cerveau aux organes
internes, aux muscles, à la peau, et aux vaisseaux sanguins pour réguler les fonctions vitales,
comme le rythme cardiaque, la pression sanguine et les fonctions intestinales) – si cela est le
cas, vous en auriez été informé par votre médecin
x
si vous avez des brûlures d’estomac et des éructations (rots)
x
si vous avez des difficultés à uriner et un faible jet d'urine
x
si vous avez une constipation sévère (2 selles au maximum par semaine)
x
si vous avez des problèmes de motilité digestive
x
si vous avez des troubles obstructifs gastro-intestinaux (obstruction au passage du contenu
intestinal ou gastrique, comme un rétrécissement du pylore, la partie la plus basse de l’estomac)
– si cela est le cas, vous en auriez été informé par votre médecin
x
si vous prenez des médicaments qui peuvent entrainer ou aggraver une inflammation de
l’oesophage comme les biphosphonates par voie orale (classe de médicaments utilisés pour
prévenir la perte de masse osseuse et utilisés pour traiter l’ostéoporose)
x
si vous recevez un traitement pour un glaucome par fermeture de l’angle
x
si vous avez des problèmes hépatiques (au foie)
x
si vous avez des problèmes aux reins
x
si vous avez des problèmes cardiaques
Si un de ceux-ci s’appliquent à vous, informez votre médecin avant de prendre Emselex.
Durant votre traitement par Emselex, si vous ressentez un gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et/ou de la gorge (signes d’un œdème de Quincke), informez votre médecin immédiatement et
arrêtez de prendre Emselex.
Utilisation chez l’enfant (âge inférieur à 18 ans)
Emselex n’est pas recommandé chez l’enfant.
Prise d’autres médicaments avec Emselex
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci est particulièrement important si
vous prenez un des médicaments suivants car votre médecin pourrait avoir besoin d’ajuster la dose
d’Emselex et/ou de l’autre médicament :
x
certains antibiotiques (par exemple érythromycine, clarithromycine et rifampicine),
x
des antifongiques (par exemple kétoconazole et itraconazole),
x
des antiviraux (par exemple, nelfinavir et ritonavir),
x
des antipsychotiques (par exemple thioridazine),
x
certains antidépresseurs (par exemple imipramine),
x
certains anticonvulsivants (carbamazepine, barbituriques),
x
certains médicaments utilisés pour traiter des problèmes cardiaques (par exemple flécaïnide,
vérapamil et digoxine),
x
d'autres médicaments antimuscariniques (par exemple toltérodine, oxybutynine et flavoxate).
Veuillez également informer votre médecin si vous prenez des produits contenant du millepertuis.
Aliments et boissons
La nourriture n’a pas d’effet sur Emselex. Le jus de pamplemousse peut interagir avec Emselex.
Cependant, un ajustement de la dose d’Emselex n’est pas nécessaire.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte, informez votre médecin. Emselex n’est pas
recommandé au cours de la grossesse.
42
Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin. Emselex doit être pris avec prudence au cours de
l'allaitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Emselex peut entraîner des effets indésirables tels qu’étourdissement, vision trouble, trouble du
sommeil ou somnolence. Si vous ressentez un de ces symptômes lors de la prise d’Emselex, consultez
votre médecin qu’il puisse envisager de changer la dose ou décider d’un autre traitement. Vous ne
devriez pas conduire ou utiliser des machines si vous ressentez ces symptômes. Pour Emselex, ces
effets indésirables ont été rapportés de manière peu fréquente (voir rubrique 4).
3.
COMMENT PRENDRE EMSELEX
Respectez toujours la posologie d’Emselex indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez
votre médecin ou votre pharmacien. Si vous avez l’impression que l’effet d'Emselex est trop fort ou
trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Combien d'Emselex faut-il prendre
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour, y compris pour les patients âgés de plus de
65 ans. En fonction de votre réponse à Emselex, votre médecin pourra augmenter la dose à 15 mg par
jour, deux semaines après le début du traitement.
Ces doses conviennent aux personnes qui ont des problèmes hépatiques légers ou des problèmes
rénaux.
Prenez les comprimés d'Emselex une fois par jour avec de l'eau, à peu près à la même heure chaque
jour.
Le comprimé peut être pris au cours ou en dehors des repas. Avalez le comprimé en entier, sans le
mâcher, le couper ou l'écraser.
Combien de temps faut-il prendre Emselex
Votre médecin vous indiquera la durée de votre traitement par Emselex. Si vous ne constatez pas
d'effet immédiat, n'arrêtez pas pour autant votre traitement prématurément. La vessie nécessite une
certaine période d’adaptation. Terminez le cycle de traitement prescrit par votre médecin. Si à l’issue
de celui-ci, vous n'avez noté aucun effet du traitement, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez pris plus d'Emselex que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que la quantité indiquée ou si une autre personne prend
accidentellement vos comprimés, demandez immédiatement conseil à votre médecin ou à l’hôpital.
Quand vous chercherez à obtenir un avis médical, assurez-vous que vous avez pris avec vous cette
notice et vos comprimés restants pour les montrer au médecin. Les personnes ayant pris une surdose
d’Emselex peuvent présenter une sécheresse de la bouche, une constipation, des maux de tête, une
indigestion et une sécheresse nasale. Un surdosage par Emselex peut conduire à des symptômes
sévères nécessitant un traitement d’urgence à l’hôpital.
Si vous oubliez de prendre Emselex
Si vous oubliez de prendre Emselex à l'heure habituelle, prenez-le dès que vous vous en apercevez, à
moins que ce ne soit l’heure de la prise suivante. Ne prenez pas de dose double pour compenser la
dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Emselex
Il a été démontré que la prise correcte de votre traitement peut fortement améliorer l'efficacité du
médicament. Il est donc important que vous continuiez à prendre Emselex correctement, comme décrit
ci-dessus. N’arrêtez pas de prendre Emselex tant que votre médecin ne vous aura pas dit de le faire.
Vous ne devriez ressentir aucun effet particulier à l'arrêt du traitement.
43
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Comme tous les médicaments, Emselex peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables induits par Emselex sont
habituellement légers et temporaires.
Ces effets indésirables peuvent apparaître à certaines fréquences, définies comme suit :
x
très fréquent : affecte plus d’un patient sur 10
x
fréquent : affecte 1 à 10 patients sur 100
x
peu fréquent : affecte 1 à 10 patients sur 1.000
x
rare : affect 1 à 10 patients sur 10.000
x
très rare : affecte moins de 1 patient sur 10.000
x
fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Réactions allergiques sévères incluant des gonflements, principalement du visage et de la gorge.
Autres effets indésirables
Très fréquents
Sécheresse de la bouche, constipation.
Fréquents
Maux de tête, douleurs abdominales, indigestion, sensation de mal au cœur, sécheresse oculaire,
sécheresse nasale.
Peu fréquents
Fatigue, blessure accidentelle, gonflement du visage, élévation de la pression artérielle, diarrhée,
flatulence, inflammation de la muqueuse buccale, augmentation des enzymes hépatiques, gonflement,
étourdissements, insomnie, somnolence, troubles de la pensée, écoulement nasal (rhinite), toux,
essoufflement, peau sèche, démangeaisons, éruption, sueurs, troubles visuels incluant vision floue,
altération du goût, problème ou infection urinaire, impuissance, écoulement et démangeaisons dans le
vagin, douleurs à la vessie, incapacité de vider votre vessie.
Fréquence indéterminée
Humeur dépressive/altération de l’humeur, hallucinations.
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables
non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
5.
COMMENT CONSERVER EMSELEX
x
x
x
x
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser après la date de péremption mentionnée sur la boîte.
Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ne pas utiliser si la boîte est endommagée ou présente des signes de détérioration.
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Que contient Emselex
44
-
La substance active est la darifénacine. Chaque comprimé contient 7,5 mg de darifénacine (sous
forme de bromhydrate).
Les autres composants sont l'hydrogénophosphate de calcium (anhydre), l'hypromellose, le
stéarate de magnésium, le polyéthylène glycol, le dioxyde de titane (E171) et le talc.
Qu’est-ce qu’Emselex et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés à libération prolongée d’Emselex 7,5 mg sont blancs, ronds et convexes ; avec la
mention gravée « DF » sur une face et « 7.5 » sur l'autre.
Chaque plaquette thermoformée contient 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimés par boîte ou dans des
conditionnements multiples contenant 140 (10x14) comprimés. Toutes les présentations peuvent ne
pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
Fabricant
Merus Labs Netherlands B.V.
Herengracht 483
1017BT Amsterdam
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tél/Tel : +352 26 37 58 78
Lietuva
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
Ȼɴɥɝɚɪɢɹ
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Ɍɟɥ+352 26 37 58 78
Luxembourg/Luxemburg
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tél/Tel: +352 26 37 58 78
ýHVNiUHSXEOLND
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
Magyarország
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel.: +352 26 37 58 78
Danmark
POA Pharma Scandinavia AB
Tlf: +45 31 174300
Malta
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49-(0) 214-3051348
Nederland
Zambon Nederland B.V.
Tel: +31 33 45 04 371
Eesti
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
Norge
POA Pharma Scandinavia AB
Tlf: +47 56141539
ǼȜȜȐįĮ
Merus Labs Luxco S.à R.L.
ȉȘȜ: +352 26 37 58 78
Österreich
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
España
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Polska
Merus Labs Luxco S.à R.L.
45
Tel: +352 26 37 58 78
Tel.: +352 26 37 58 78
France
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tél: +352 26 37 58 78
Portugal
SPCare Lda.
Tel: + 351 211 931 420
Hrvatska
Proximum d.o.o.
Tél/Tel : + 385 1 30 111 28
România
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
Ireland
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
Slovenija
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
Ísland
POA Pharma Scandinavia AB
Sími: +46 (0)31 788 0599
Slovenská republika
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Tel: +352 26 37 58 78
Italia
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
Suomi/Finland
POA Pharma Scandinavia AB
Puh/Tel: +46 (0)31 788 0599
ȀȪʌȡȠȢ
Merus Labs Luxco S.à R.L.
ȉȘȜ: +352 26 37 58 78
Sverige
POA Pharma Scandinavia AB
Tel: +46 (0)31 788 0599
Latvija
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United Kingdom
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
46
NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEUR
Emselex 15 mg comprimés à libération prolongée
Darifénacine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si leurs symptômes sont identiques aux votres.
Si l’un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez tout effet indésirable non
mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Dans cette notice :
1.
Qu’est-ce qu’Emselex et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Emselex
3.
Comment prendre Emselex
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Emselex
6.
Informations supplémentaires
1.
QU’EST-CE QU’EMSELEX ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE
Comment Emselex agit-il
Emselex réduit l'activité de la vessie instable. Cela vous permet d'attendre plus longtemps avant d'aller
aux toilettes et augmente la quantité d'urine que votre vessie peut contenir.
Dans quels cas peut-on utiliser Emselex
Emselex appartient à une classe de médicaments permettant de relâcher les muscles de la vessie. Ce
médicament est utilisé chez les adultes pour le traitement des symptômes de l’hyperactivité de la
vessie – comme le besoin soudain et immédiat d'aller aux toilettes, le besoin d'aller souvent aux
toilettes et/ou le fait de ne pas arriver à temps aux toilettes et de vous mouiller (incontinence par
impériosité).
2.
QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE
EMSELEX
Ne prenez jamais Emselex :
x
si vous êtes allergique (hypersensible) à la darifénacine ou à l'un des autres composants
contenus dans Emselex
x
si vous souffrez de rétention urinaire (incapacité de vider votre vessie)
x
si vous souffrez de rétention gastrique (problèmes pour évacuer le contenu de votre estomac)
x
si vous souffrez d'un glaucome par fermeture de l’angle non contrôlé (pression élevée dans les
yeux avec une perte de la vision qui n’est pas correctement traitée)
x
si vous souffrez de myasthénie (une maladie caractérisée par une fatigue anormale et une
faiblesse de certains muscles)
x
si vous souffrez de colite ulcéreuse sévère ou d'un mégacôlon toxique (dilatation aiguë du côlon
due à des complications infectieuses ou inflammatoires)
x
si vous souffrez de problèmes hépatiques graves
x
il y a certains médicaments, tels que la ciclosporine (médicament utilisé en transplantation pour
prévenir le rejet d’organe ou dans d’autres conditions, comme par exemple l’arthrite rhumatoïde
ou la dermatite atopique), le vérapamil (médicament utilisé pour faire baisser la pression
sanguine, corriger la rythme cardiaque ou traiter l’angine de poitrine), les médicaments
47
antifongiques (par exemple le kétoconazole et l’itraconazole) et certains médicaments antiviraux
(par ex. ritonavir) qui ne peuvent pas être pris avec Emselex.
Faites attention avec Emselex :
x
si vous avez une neuropathie végétative (atteinte des nerfs qui relient le cerveau aux organes
internes, aux muscles, à la peau, et aux vaisseaux sanguins pour réguler les fonctions vitales,
comme le rythme cardiaque, la pression sanguine et les fonctions intestinales) – si cela est le
cas, vous en auriez été informé par votre médecin
x
si vous avez des brûlures d’estomac et des éructations (rots)
x
si vous avez des difficultés à uriner et un faible jet d'urine
x
si vous avez une constipation sévère (2 selles au maximum par semaine)
x
si vous avez des problèmes de motilité digestive
x
si vous avez des troubles obstructifs gastro-intestinaux (obstruction au passage du contenu
intestinal ou gastrique, comme un rétrécissement du pylore, la partie la plus basse de l’estomac)
– si cela est le cas, vous en auriez été informé par votre médecin
x
si vous prenez des médicaments qui peuvent entrainer ou aggraver une inflammation de
l’oesophage comme les biphosphonates par voie orale (classe de médicaments utilisés pour
prévenir la perte de masse osseuse et utilisés pour traiter l’ostéoporose)
x
si vous recevez un traitement pour un glaucome par fermeture de l’angle
x
si vous avez des problèmes hépatiques (au foie)
x
si vous avez des problèmes aux reins
x
si vous avez des problèmes cardiaques
Si un de ceux-ci s’appliquent à vous, informez votre médecin avant de prendre Emselex.
Durant votre traitement par Emselex, si vous ressentez un gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et/ou de la gorge (signes d’un œdème de Quincke), informez votre médecin immédiatement et
arrêtez de prendre Emselex.
Utilisation chez l’enfant (âge inférieur à 18 ans)
Emselex n’est pas recommandé chez l’enfant.
Prise d’autres médicaments avec Emselex
Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci est particulièrement important si
vous prenez un des médicaments suivants car votre médecin pourrait avoir besoin d’ajuster la dose
d’Emselex et/ou de l’autre médicament :
x
certains antibiotiques (par exemple érythromycine, clarithromycine et rifampicine),
x
des antifongiques (par exemple kétoconazole et itraconazole),
x
des antiviraux (par exemple, nelfinavir et ritonavir),
x
des antipsychotiques (par exemple thioridazine),
x
certains antidépresseurs (par exemple imipramine),
x
certains anticonvulsivants (carbamazepine, barbituriques),
x
certains médicaments utilisés pour traiter des problèmes cardiaques (par exemple flécaïnide,
vérapamil et digoxine),
x
d'autres médicaments antimuscariniques (par exemple toltérodine, oxybutynine et flavoxate).
Veuillez également informer votre médecin si vous prenez des produits contenant du millepertuis.
Aliments et boissons
La nourriture n’a pas d’effet sur Emselex. Le jus de pamplemousse peut interagir avec Emselex.
Cependant, un ajustement de la dose d’Emselex n’est pas nécessaire.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte, informez votre médecin. Emselex n’est pas
recommandé au cours de la grossesse.
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Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin. Emselex doit être pris avec prudence au cours de
l'allaitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Emselex peut entraîner des effets indésirables tels qu’étourdissement, vision trouble, trouble du
sommeil ou somnolence. Si vous ressentez un de ces symptômes lors de la prise d’Emselex, consultez
votre médecin qu’il puisse envisager de changer la dose ou décider d’un autre traitement. Vous ne
devriez pas conduire ou utiliser des machines si vous ressentez ces symptômes. Pour Emselex, ces
effets indésirables ont été rapportés de manière peu fréquente (voir rubrique 4).
3.
COMMENT PRENDRE EMSELEX
Respectez toujours la posologie d’Emselex indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez
votre médecin ou votre pharmacien. Si vous avez l’impression que l’effet d'Emselex est trop fort ou
trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Combien d'Emselex faut-il prendre
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour, y compris pour les patients âgés de plus de
65 ans. En fonction de votre réponse à Emselex, votre médecin pourra augmenter la dose à 15 mg par
jour, deux semaines après le début du traitement.
Ces doses conviennent aux personnes qui ont des problèmes hépatiques légers ou des problèmes
rénaux.
Prenez les comprimés d'Emselex une fois par jour avec de l'eau, à peu près à la même heure chaque
jour.
Le comprimé peut être pris au cours ou en dehors des repas. Avalez le comprimé en entier, sans le
mâcher, le couper ou l'écraser.
Combien de temps faut-il prendre Emselex
Votre médecin vous indiquera la durée de votre traitement par Emselex. Si vous ne constatez pas
d'effet immédiat, n'arrêtez pas pour autant votre traitement prématurément. La vessie nécessite une
certaine période d’adaptation. Terminez le cycle de traitement prescrit par votre médecin. Si à l’issue
de celui-ci, vous n'avez noté aucun effet du traitement, parlez-en à votre médecin.
Si vous avez pris plus d'Emselex que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que la quantité indiquée ou si une autre personne prend
accidentellement vos comprimés, demandez immédiatement conseil à votre médecin ou à l’hôpital.
Quand vous chercherez à obtenir un avis médical, assurez-vous que vous avez pris avec vous cette
notice et vos comprimés restants pour les montrer au médecin. Les personnes ayant pris une surdose
d’Emselex peuvent présenter une sécheresse de la bouche, une constipation, des maux de tête, une
indigestion et une sécheresse nasale. Un surdosage par Emselex peut conduire à des symptômes
sévères nécessitant un traitement d’urgence à l’hôpital.
Si vous oubliez de prendre Emselex
Si vous oubliez de prendre Emselex à l'heure habituelle, prenez-le dès que vous vous en apercevez, à
moins que ce ne soit l’heure de la prise suivante. Ne prenez pas de dose double pour compenser la
dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Emselex
Il a été démontré que la prise correcte de votre traitement peut fortement améliorer l'efficacité du
médicament. Il est donc important que vous continuiez à prendre Emselex correctement, comme décrit
ci-dessus. N’arrêtez pas de prendre Emselex tant que votre médecin ne vous aura pas dit de le faire.
Vous ne devriez ressentir aucun effet particulier à l'arrêt du traitement.
49
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS
Comme tous les médicaments, Emselex peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent
pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables induits par Emselex sont
habituellement légers et temporaires.
Ces effets indésirables peuvent apparaître à certaines fréquences, définies comme suit :
x
très fréquent : affecte plus d’un patient sur 10
x
fréquent : affecte 1 à 10 patients sur 100
x
peu fréquent : affecte 1 à 10 patients sur 1.000
x
rare : affect 1 à 10 patients sur 10.000
x
très rare : affecte moins de 1 patient sur 10.000
x
fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Certains effets indésirables peuvent être graves
Réactions allergiques sévères incluant des gonflements, principalement du visage et de la gorge.
Autres effets indésirables
Très fréquents
Sécheresse de la bouche, constipation.
Fréquents
Maux de tête, douleurs abdominales, indigestion, sensation de mal au cœur, sécheresse oculaire,
sécheresse nasale.
Peu fréquents
Fatigue, blessure accidentelle, gonflement du visage, élévation de la pression artérielle, diarrhée,
flatulence, inflammation de la muqueuse buccale, augmentation des enzymes hépatiques, gonflement,
étourdissements, insomnie, somnolence, troubles de la pensée, écoulement nasal (rhinite), toux,
essoufflement, peau sèche, démangeaisons, éruption, sueurs, troubles visuels incluant vision floue,
altération du goût, problème ou infection urinaire, impuissance, écoulement et démangeaisons dans le
vagin, douleurs à la vessie, incapacité de vider votre vessie.
Fréquence indéterminée
Humeur dépressive/altération de l’humeur, hallucinations.
Si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave ou si vous présentez des effets indésirables
non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
5.
COMMENT CONSERVER EMSELEX
x
x
x
x
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser après la date de péremption mentionnée sur la boîte.
Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ne pas utiliser si la boîte est endommagée ou présente des signes de détérioration.
6.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Que contient Emselex
50
-
La substance active est la darifénacine. Chaque comprimé contient 15 mg de darifénacine (sous
forme de bromhydrate).
Les autres composants sont l'hydrogénophosphate de calcium (anhydre), l'hypromellose, le
stéarate de magnésium, le polyéthylène glycol, le talc, le dioxyde de titane (E171), l’oxyde de
fer rouge (E172) et l’oxyde de fer jaune (E172).
Qu’est-ce qu’Emselex et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés à libération prolongée d’Emselex 15 mg sont de couleur légèrement pêche, ronds et
convexes ; avec la mention gravée « DF » sur une face et « 15 » sur l'autre.
Chaque plaquette thermoformée contient 7, 14, 28, 49, 56 ou 98 comprimés par boîte ou dans des
conditionnements multiples composés de 140 (10x14) comprimés. Toutes les présentations peuvent ne
pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Merus Labs Luxco S.à R.L.
26-28, rue Edward Steichen
L-2540 Luxembourg
Fabricant
Merus Labs Netherlands B.V.
Herengracht 483
1017BT Amsterdam
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
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Tél/Tel : +352 26 37 58 78
Lietuva
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Ȼɴɥɝɚɪɢɹ
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Ɍɟɥ+352 26 37 58 78
Luxembourg/Luxemburg
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Eesti
Merus Labs Luxco S.à R.L.
Tel: +352 26 37 58 78
Norge
POA Pharma Scandinavia AB
Tlf: +47 56141539
ǼȜȜȐįĮ
Merus Labs Luxco S.à R.L.
ȉȘȜ: +352 26 37 58 78
Österreich
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España
Polska
51
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France
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Portugal
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România
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Ísland
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