Emselex, INN-darifenacin - Eurocept Pharmaceuticals

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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Emselex 7,5 mg comprimés à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 7,5 mg de darifénacine (sous forme de bromhydrate)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée
Comprimé rond, convexe et blanc, avec la mention « DF » gravée sur une face et « 7.5 » sur l’autre.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique de l’incontinence urinaire par impériosité et/ou de la pollakiurie et de
l’impériosité urinaire, pouvant s’observer chez les patients adultes souffrant d’hyperactivité vésicale.
4.2 Posologie et mode d’administration
Adultes
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le début du traitement, les
patients doivent être à nouveau réexaminés. Pour les patients nécessitant un soulagement
symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse
individuelle.
3HUVRQQHVkJpHV 65 ans)
La dose initiale recommandée pour les personnes âgées est de 7,5 mg par jour. Deux semaines après le
début du traitement, les patients doivent être à nouveau réévalués pour l’efficacité et la tolérance. Pour
les patients présentant un profil de tolérance acceptable mais nécessitant un soulagement
symptomatique plus grand, la dose peut être augmentée jusqu’à 15 mg/jour, en fonction de la réponse
individuelle (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Emselex ne doit pas être utilisé chez l’enfant en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de
données concernant la sécurité et l’efficacité.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance rénale.
Cependant la prudence sera de mise lors du traitement de cette population (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique
légère (Child Pugh A). Toutefois, il y a un risque d’augmentation de l’exposition dans cette population
(voir rubrique 5.2).
En cas d’insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), les patients ne doivent être traités que si le
bénéfice l’emporte sur le risque, et la dose ne doit pas dépasser 7,5 mg par jour (voir rubrique 5.2).

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Emselex est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C)
(voir rubrique 4.3).
Patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments qui sont des puissants inhibiteurs
du CYP2D6 ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4
Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 tels
que la paroxétine, la terbinafine, la quinidine et la cimétidine, le traitement devra débuter à la dose de
7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si
la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.
Chez les patients déjà traités par des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels
que le fluconazole, le jus de pamplemousse et l’érythromycine, le traitement devra débuter à la dose de
7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si
la dose est bien tolérée. Toutefois, cela devra être entrepris avec précaution.
Mode d’administration
Emselex est réservé à la voie orale. Les comprimés doivent être pris une fois par jour avec du liquide.
Ils peuvent être pris avec ou sans aliments. Ils doivent être avalés en entier et ne doivent pas être
mâchés, divisés ou écrasés.
4.3 Contre-indications
Emselex est contre-indiqué chez les patients présentant :
- une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
- une rétention urinaire.
- une rétention gastrique.
- un glaucome par fermeture de l’angle, non contrôlé.
- une myasthénie.
- une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
- une colite ulcéreuse sévère.
- un mégacôlon toxique.
- un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une neuropathie végétative, une
hernie hiatale, une obstruction des voies urinaires cliniquement significative, un risque de rétention
urinaire, une constipation sévère ou des troubles gastro-intestinaux, obstructifs par exemple une
sténose du pylore.
Emselex doit être utilisé avec précaution chez les patients traités pour un glaucome par fermeture de
l’angle (voir rubrique 4.3).
Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou pathologie rénale) doivent être
évaluées avant l’instauration du traitement par Emselex. Un traitement antibactérien approprié doit
être mis en place en cas d’infection des voies urinaires.
Emselex devra être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de diminution de la
motilité gastro-intestinale, présentant un reflux gastro-oesophagien et/ou qui sont traités avec des
médicaments (tels que les bisphosphonates oraux) pouvant causer ou aggraver une oesophagite.
La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients présentant une hyperactivité
du detrusor d’origine neurogène.
Des précautions devront être prises lors de la prescription d’anti-muscariniques à des patients ayant
des antécédents de troubles cardiaques.

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Comme avec d’autres anti-muscariniques, les patients doivent être informés de la nécessité d’arrêter
Emselex et de demander l’avis d’un médecin s’ils ressentent un œdème de la langue ou de
l’oropharynx ou des difficultés respiratoires (voir rubrique 4.8).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres médicaments sur la darifénacine
Le métabolisme de la darifénacine est principalement médié par les enzymes du cytochrome P450
CYP2D6 et CYP3A4. Dès lors, les inhibiteurs de ces enzymes peuvent augmenter l’exposition à la
darifénacine.
Inhibiteurs du CYP2D6
Chez les patients recevant des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par
exemple : paroxétine, terbinafine, cimétidine et quinidine) la dose initiale recommandée doit être de
7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si
la dose est bien tolérée. Un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 entraîne
une augmentation de l’exposition (par exemple de 33% avec 20 mg de paroxétine à une dose de 30 mg
de darifénacine).
Inhibiteurs du CYP3A4
La darifénacine ne doit pas être utilisée avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.3)
tels que les inhibiteurs de protéases (par ex. ritonavir), le kétoconazole et l’itraconazole. Les
inhibiteurs puissants de la glycoprotéine P tels que la ciclosporine et le vérapamil doivent également
être éviter. La co-administration de 7,5 mg de darifénacine avec 400 mg de kétoconazole, inhibiteur
puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 5 fois l’ASC de la darifénacine à l’état
d’équilibre. Chez les sujets métaboliseurs lents, l’exposition à la darifénacine est augmentée
approximativement de 10 fois. En raison d’une contribution plus importante du CYP3A4 avec de plus
fortes doses de darifénacine, on s’attend à ce que l’amplitude de cet effet soit plus prononcée lorsque
le kétoconazole est administré avec la darifénacine à 15 mg.
Au cours de co-administration de darifénacine avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que
l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le fluconazole et le jus de pamplemousse, la
dose initiale recommandée de darifénacine doit être de 7,5 mg par jour. La dose pourra être augmentée
à 15 mg par jour pour améliorer la réponse clinique si la dose est bien tolérée. L’ASC24 et la Cmax de
30 mg de darifénacine une fois par jour chez des sujets métaboliseurs rapides étaient de 95% et 128%
plus élevées lorsque l’érythromycine (inhibiteurs modérés du CYP3A4) était co-administrée à la
darifénacine que lorsque la darifénacine était prise seule.
Inducteurs enzymatiques
Les médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, les
barbituriques et le millepertuis (Hypericum perforatum) diminuent vraisemblablement les
concentrations plasmatiques de darifénacine.
Effets de la darifénacine sur les autres médicaments
Substrats du CYP2D6
La darifénacine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. La prudence est recommandée lors d’utilisation
concomitante de darifénacine avec des médicaments qui sont métabolisés principalement par le
CYP2D6 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite, tels la flécaïnide, la thioridazine, ou les
antidépresseurs tricycliques tels l’imipramine. Les effets de la darifénacine sur le métabolisme des
substrats du CYP2D6 sont principalement cliniquement significatifs pour les substrats du CYP2D6 qui
nécessitent une titration de dose individuelle.
Substrats du CYP3A4
Le traitement par la darifénacine a entraîné une augmentation modeste de l’exposition au midazolam,
substrat du CYP3A4. Toutefois les données disponibles n’indiquent pas une modification de la
clairance ou de la biodisponibilité du midazolam par la darifenacine. Par conséquent, il est possible de
conclure que l’administration de darifenacine ne modifie pas la pharmacocinétique des substrats du

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CYP3A4 in vivo. L’interaction avec le midazolam manque de pertinence clinique et par conséquent
aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les substrats du CYP3A4.
Warfarine
Le contrôle usuel du temps de prothrombine d’un traitement par la warfarine doit être poursuivi.
L’effet de la warfarine sur le temps de prothrombine n’a pas été modifié quand un traitement par la
darifénacine a été associé.
Digoxine
Le contrôle thérapeutique pour la digoxine doit être entrepris à l’initiation et la fin du traitement par la
darifénacine aussi bien qu’au cours de tout changement de dose de darifénacine. L’administration
concomitante de darifénacine 30 mg une fois par jour (ce qui représente deux fois la dose journalière
recommandée) et de digoxine a entraîné, à l’état d’équilibre, une légère augmentation de l’exposition à
la digoxine (ASC : 16% et Cmax : 20%). Il est possible que l’augmentation de l’exposition à la digoxine
puisse être provoquée par une compétition entre la darifénacine et la digoxine pour la glyco-protéine
P. D’autres interactions relatives aux transporteurs ne peuvent pas être exclues.
Antimuscariniques
Comme avec tout autre agent antimuscarinique, l’administration concomitante avec des médicaments
possédant des propriétés antimuscariniques tels que l’oxybutynine, la toltérodine et le flavoxate peut
entraîner des effets thérapeutiques et indésirables plus prononcés. Une potentialisation des effets
anticholinergiques avec des agents antiparkinsoniens et des antidépresseurs tricycliques peut aussi
arriver si les agents antimuscariniques sont utilisés de manière concomitante avec de tels
médicaments. Cependant, aucune étude d’interaction avec des agents antiparkinsoniens et des
antidépresseurs tricycliques n’a été réalisée.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Fécondité
Il n’existe pas de données sur la fertilité humaine avec la darifénacine. La darifénacine n’a pas eu
d’effets sur la fertilité des rats mâles ou femelles ni sur les organes de reproduction chez les rats et les
chiens et ce, quelque soit le sexe (pour des détails, voir rubrique 5.3). Les femmes en âge de procréer
devront être informées de l’absence de données sur la fertilité, et Emselex ne pourra être donné
qu’après une évaluation individuelle des bénéfices et risques.
Grossesse
Il existe très peu de données concernant l’utilisation de la darifénacine chez la femme enceinte. Les
études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la parturition (voir rubrique 5.3).
Emselex n’est pas recommandé au cours de la grossesse.
Allaitement
La darifénacine est excrétée dans le lait des rates. On ne sait pas si Emselex est excrété dans le lait
maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. La décision d’éviter l’allaitement ou
d’arrêter le traitement par Emselex pendant l’allaitement devra s’appuyer sur une comparaison du
bénéfice et du risque.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets d’Emselex sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été
étudiés. Comme avec d’autres agents antimuscariniques, Emselex peut provoquer des effets
indésirables tels qu’étourdissement, vision trouble, insomnie et somnolence. Les patients ressentant de
tels effets indésirables ne devraient pas conduire ou utiliser des machines. Pour Emselex, ces effets
indésirables ont été rapportés de manière peu fréquente.
4.8 Effets indésirables