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La Lettre du Pharmacologue - Volume 15 - n
o
4 - avril 2001
DOSSIER
PRINCIPE DU SUIVI THÉRAPEUTIQUE DE LA BUPRÉNORPHINE
Le “suivi thérapeutique pharmacologique” (STP) consiste à
mesurer en laboratoire, avec la plus grande fiabilité possible,
la concentration sanguine d’un médicament prescrit et à inter-
préter le résultat en fonction de l’état de l’art dans ce domaine
et des niveaux de preuves disponibles. Il peut s’y ajouter une
utilisation pharmacocinétique du résultat analytique, permet-
tant d’affiner l’ajustement individualisé de posologie qui est
l’acte final du STP.
Deux buts majeurs ont été traditionnellement assignés au suivi
thérapeutique : diminuer le taux d'échec thérapeutique lié à une
mauvaise observance ou à une dose insuffisante ; diminuer la
fréquence des effets indésirables et/ou toxiques des médica-
ments, liés à une dose excessive.
Classiquement, on considère qu’un médicament mérite de faire
l’objet d’une surveillance thérapeutique s’il présente à la fois :
– une relation concentration-effet pharmacologique (thérapeu-
tique ou toxique) meilleure que sa relation dose-effet ;
– une réponse pharmacologique difficilement accessible par
une mesure d’effet ;
– une grande variabilité interpatients de la relation dose-concen-
tration ;
– une faible variabilité de cette même relation chez un individu
donné (sinon toute tentative de prévision serait inutile) ;
– une zone thérapeutique étroite (à noter que pour la Food and
Drug Administration des États-Unis, une zone thérapeutique
étroite est définie par une dose létale 50 inférieure à deux fois
la dose efficace 50 (DL50<2xDE50), ou par une dose mini-
male efficace inférieure à deux fois la dose minimale toxique,
ou encore si l’utilisation efficace et sûre du médicament néces-
site un dosage minutieux et une surveillance du patient !) (1).
Un dernier critère, souvent sous-entendu, est de disposer d’une
technique d’analyse pour le médicament concerné, ce qui n’est
pas toujours le cas.
Dans cet article, nous aborderons l’intérêt et la faisabilité du
suivi thérapeutique de la buprénorphine haut dosage (BHD).
Par ailleurs, en matière de traitement de substitution d’une toxi-
comanie, la recherche et/ou le dosage de médicaments ou de
toxiques dans les milieux biologiques peuvent avoir d’autres
finalités que le strict suivi thérapeutique. Il peut s’agir d’abord
de surveiller l’observance du traitement, c’est-à-dire de véri-
fier que le patient respecte la prescription, mais également
d’évaluer l’efficacité de ce traitement en termes d’abstinence,
ou au contraire d’abus de stupéfiants ou d’autres substances
psychoactives. Ce deuxième aspect de la surveillance du trai-
tement sera également abordé.
MÉTHODES ANALYTIQUES DISPONIBLES
Quelques techniques immunologiques ont été développées pour
le dosage de la buprénorphine (BU) dans les liquides biolo-
giques. La plus ancienne est une technique radio-immunolo-
gique (RIA) dans laquelle la BU contenue dans les échantillons
est mise en compétition avec de la BU radio-marquée pour
occuper des sites anti-buprénorphine (DPC, Los Angeles, CA,
États-Unis). Après incubation, séparation et précipitation, la
partie liée est quantifiée à l’aide d’un compteur de particules
(2). La limite de quantification de cette technique est de 1 ng/ml,
ce qui peut se révéler insuffisant pour mesurer les concentra-
tions sériques retrouvées chez certains patients. Plus récem-
ment, une technique immunoenzymatique sur microplaque a
été commercialisée (Cozart Biosciences Ltd, Abingdon,
Grande-Bretagne) pour la recherche semi-quantitative de
buprénorphine dans les urines (avec une limite de détection de
1ng/ml) et le sérum (limite de détection 0,5 ng/ml) (3). La der-
nière en date est une autre technique immunoenzymatique sur
microplaque de type ELISA, purement qualitative, utilisable
avec un lecteur de microplaques, mais également en lecture
visuelle directe par rapport à un contrôle (Diagnostix Ltd, Mis-
sissauga, Canada). Sa limite de détection en lecture visuelle est
de 0,5 ng/ml dans l’urine.
De nombreuses méthodes chromatographiques ont été propo-
sées pour le dosage de la BU et de son métabolite, la norbupré-
norphine, dans les matrices biologiques, de la chromatographie
liquide haute performance avec détection coulométrique
(HPLC) (2) au couplage chromatographie liquide-spectromé-
trie de masse (CL-SM) (4-5) en passant par le couplage
chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse
(CPG-SM) (3, 5). La spectrométrie de masse est en effet très
souvent employée du fait de sa spécificité, mais aussi de sa
sensibilité, qui est très utile pour le dosage de cette molécule
efficace à faible concentration. En effet, la plupart de ces
* Service de pharmacologie et toxicologie, CHU Dupuytren, 87042 Limoges
Cedex.
** Institut de médecine légale, 11, rue Humann, 67000 Strasbourg.
Suivi thérapeutique de la buprénorphine haut dosage (HD)
et surveillance de l’observance du traitement
de substitution
! P. Marquet*, P. Kintz**

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méthodes ont des limites de quantification comprises entre
0,1 ng/ml (4) et 0,5 ng/ml (3). L’utilisation de la spectrométrie
de masse correspond d’autre part à une exigence dans la conduite
des expertises toxicologiques pour la justice (décès inexpliqués
ou toxiques, infraction à la législation sur les stupéfiants…), et
permet de surcroît la recherche et le dosage des drogues illicites
chez les patients sous traitement de substitution. En effet, une
des particularités de ce traitement est que son efficacité peut être
objectivée par des analyses toxicologiques, le plus souvent des
recherches de stupéfiants dans l’urine à l’aide de méthodes
immunologiques avec confirmation des résultats positifs par une
technique spécifique faisant appel à la spectrométrie de masse.
SUIVI THÉRAPEUTIQUE ET SURVEILLANCE DE L’OBSERVANCE
DE LA BHD EN PRATIQUE
À partir de prélèvements sériques ou plasmatiques
Il existe une grande variabilité interindividuelle de la relation
dose-concentration de la buprénorphine, ce qui est un critère
en faveur du suivi thérapeutique de cette molécule, mais les
relations concentration-effet et la zone thérapeutique de la BHD
chez l’homme n’ont pas été clairement définies. La BU est, en
effet, une molécule qui se distribue intensément dans les tissus
de l’organisme (comme en témoigne son grand volume de dis-
tribution), et en particulier dans les tissus lipidiques comme
l’encéphale, où les concentrations sont plus élevées que dans
le sang. D’autre part, la buprénorphine présente un plafonne-
ment rapide de ses effets quand la dose augmente, ainsi que
leur persistance à distance de la prise, malgré une diminution
importante des concentrations sanguines (effet “post-dose”),
cette persistance étant due à sa liaison prolongée aux récep-
teurs. Tout cela est une première explication à la mauvaise cor-
rélation constatée entre les taux sériques et les effets cliniques
au niveau d’une population (alors que cette relation est certai-
nement meilleure chez un même individu).
Par ailleurs, la BHD est, par définition, administrée à des indi-
vidus tolérants, à des degrés divers, aux opiacés. Cette tolé-
rance serait expliquée par une inactivation des récepteurs aux
opiacés et une adaptation du système de transduction du signal,
nécessitant de plus fortes concentrations (et donc de plus fortes
doses) pour obtenir un même effet, y compris pour la bupré-
norphine administrée sur un tel terrain. Ce phénomène contri-
bue également à la grande variabilité entre individus, mais aussi
et surtout à la difficulté d’établir des zones thérapeutiques ou
des relations concentration-effet pour les opiacés dans des popu-
lations de toxicomanes ou de patients sous traitement de
substitution. Toutefois, à titre indicatif, on peut constater que
les concentrations sériques à l’état stable sont de l’ordre de
1 à 10 ng/ml chez une majorité de patients traités par BHD.
Le suivi thérapeutique par dosage plasmatique ou sérique de la
buprénorphine dans un but d’ajustement posologique se révé-
lerait donc inefficace et inutile dans la plupart des circonstances,
y compris pour la surveillance des associations médicamen-
teuses, puisque la buprénorphine ne présente pas d’interaction
pharmacocinétique connue avec d’autres médicaments ou
toxiques, contrairement à la méthadone. L’intérêt des analyses
sériques réside surtout dans la surveillance de l’observance et
dans la recherche de l’abus (injection de comprimés écrasés et
solubilisés, par exemple) chez le vivant, mais surtout en post-
mortem dans le cadre d’expertises médico-légales.
À partir de prélèvements urinaires
La longue demi-vie d’élimination de la buprénorphine consti-
tue une limite pour la surveillance de l’observance par la
recherche de BU et de ses métabolites, dans l’urine comme dans
le sérum. En effet, des études cliniques ont montré que les taux
sanguins et urinaires étaient du même ordre pour des prises
espacées de 2 à 4 jours (avec des doses proportionnellement
augmentées) que pour des prises quotidiennes (6).
D’autre part, la fréquence des analyses urinaires nécessaire pour
objectiver une réelle abstinence aux opiacés serait, comme pour
la méthadone, de deux à trois fois par semaine (tout au moins
pendant les trois premiers mois de traitement), ce qui serait très
contraignant et très onéreux. Dans la réalité, ce suivi urinaire
est réalisé beaucoup moins fréquemment. De plus, il se révèle
imparfait, car il se limite au simple résultat de “présence ou
absence” de buprénorphine ou de stupéfiants, sans notion quan-
titative, contrairement aux analyses de sérum ou même de che-
veux. Il bénéficie, en revanche, de l’existence de réactifs de
dosage commerciaux (tels que ceux décrits ci-dessus pour la
buprénorphine), souvent automatisés.
À partir de prélèvements de cheveux
L’homme adulte possède environ cinq millions de follicules
pileux, dont un million au niveau du scalp qui donnent nais-
sance aux cheveux. La composition des poils est relativement
variable : eau (4-13 %), protéine (85-93 %), lipide (1-3 %) et
minéraux (0,2-0,8 %). Les poils se développent puis chutent de
façon individuelle et cyclique, selon trois phases : phase de
croissance ou anagène (4 à 8 ans), phase de transition ou cata-
gène (2 semaines) et phase de repos ou télogène (3 mois). À un
instant donné, environ 85 % des cheveux sont en phase ana-
gène. On considère généralement que les cheveux au niveau du
vertex poussent de 0,44 mm/j, soit 1 à 1,3 cm/mois, avec des
variations allant de 0,7 à 1,5 cm/mois (7).
Le mécanisme généralement proposé pour l’incorporation des
xénobiotiques dans les cheveux consiste en une diffusion
interne des substances du sang vers les cellules en croissance
du bulbe pileux et en une diffusion externe à partir des sécré-
tions sudorales ou sébacées. Les particules en suspension dans
l’atmosphère, provenant des fumées, et donc potentiellement
contaminées par de la nicotine, du cannabis ou de la cocaïne,
peuvent également se déposer en surface. Dans ces conditions,
une décontamination externe efficace doit toujours être entre-
prise avant toute analyse (8).
L’incorporation se faisant dans tous les poils, si les cheveux ne
peuvent être prélevés ou sont manquants, d’autres poils
conviennent également comme les poils axillaires ou pubiens.
La stabilité des xénobiotiques une fois incorporés dans les

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cheveux semble tout à fait exceptionnelle. Il a ainsi été possible
d’identifier de la cocaïne dans les cheveux de momies péru-
viennes, vieilles de plusieurs centaines d’années.
Une mèche de 60-80 cheveux est coupée à l’aide de ciseaux au
ras du cuir chevelu dans la région occipitale, puis orientée par
une cordelette 1 cm au-dessus de la racine. Le recueil des che-
veux apparaît donc comme aisé, et peut être effectué en public
sans atteinte à la vie privée, contrairement au recueil urinaire.
Il y a d’ailleurs très peu de refus de prélèvement. Les échan-
tillons capillaires sont moins facilement falsifiables que les
urines et il est toujours possible d’en obtenir un second iden-
tique au premier, ce qui n’est pas le cas des urines. Le stockage
est facile, il s’effectue en tube sec, à température ambiante.
Avant analyse, la mèche prélevée est décontaminée avant d’être
pulvérisée, puis hydrolysée par un acide ou une base. La bupré-
norphine et ses métabolites, mais aussi les drogues illicites, sont
alors extraits et analysés, généralement par une méthode chro-
matographique couplée à la spectrométrie de masse (9-11). Pra-
tiquement tous les stupéfiants et psychotropes de la pharma-
copée sont décelables dans les cheveux. L’analyse des cheveux
permet d’évaluer de façon rigoureuse l’histoire de la toxico-
manie d’un individu, comme théoriquement celle de l’obser-
vance. Pour cela, la mèche de cheveux est sectionnée en seg-
ments de 1 cm, correspondant grossièrement à la pousse,
c’est-à-dire à l’exposition, pendant un mois.
L’intérêt de ces analyses capillaires dans le cadre du suivi thé-
rapeutique ou de la surveillance de l’observance d’un traite-
ment de substitution par la BHD connaît toutefois des limites.
En effet, une étude rétrospective effectuée chez six hommes et
six femmes traités par 8 mg/j de buprénorphine sublinguale
depuis au minimum 40 jours a montré que la buprénorphine et
la norbuprénorphine pouvaient être détectées, chez quelques
sujets, dans des segments capillaires (de 1 cm de longueur) cor-
respondant à une époque antérieure au traitement, suggérant
des mouvements de la molécule dans le cheveu ou une conta-
mination externe par la sueur. Cette étude montrait également
une très forte variabilité des concentrations mesurées chez dif-
férents individus recevant la même dose. Chez un sujet, la
buprénorphine n’a pu être mise en évidence dans aucun des
segments capillaires, mais l’administration n’était pas contrô-
lée (12). L’analyse des cheveux ne peut donc pas servir à adap-
ter la posologie de BHD chez les patients. Elle permet, par
contre, la mise en évidence d’une diminution des doses ou d’une
abstention thérapeutique prolongées, mais ne semble pas plus
que les analyses sériques ou urinaires en mesure de détecter une
prise irrégulière du traitement, les comprimés non consommés
pouvant faire l’objet d’un marché noir, actuellement florissant.
En revanche, le suivi de l’efficacité du traitement de substitu-
tion est grandement facilité par l’analyse capillaire. Comme
déjà évoqué ci-dessus, compte tenu des temps de persistance
des stupéfiants dans l’urine, deux à trois analyses hebdoma-
daires sont nécessaires pour prouver l’abstinence (B70, soit
environ 120 F par famille pharmacologique dans l’urine, sans
discrimination entre un usage d’héroïne ou de sirop antitussif),
ce qui conduit à des coûts prohibitifs. Au contraire, l’analyse
des cheveux, plus onéreuse à l’unité (B120, soit environ 210 F
par composé identifié de façon spécifique et dosé dans chaque
segment de cheveux), peut n’être réalisée que tous les trois mois.
Par ailleurs, dans le cadre du sevrage, une analyse urinaire néga-
tive peut avoir deux significations : strict arrêt de la consom-
mation, ou abstinence momentanée avant l’analyse. Cette ambi-
guïté est immédiatement levée par l’analyse des cheveux
(13-14),qui permet même une appréciation quantitative. Ainsi,
la figure 1est caractéristique d’un sujet toxicomane à l’héroïne,
en traitement de substitution par buprénorphine. Une consom-
mation importante d’héroïne (objectivée par une forte concen-
tration de 6-acétylmorphine, métabolite primaire et caractéris-
tique de l’héroïne) est observée à l’extrémité de la mèche (soit
6mois avant le prélèvement), puis diminue lorsqu’on analyse
les segments les plus récents, en relation avec la posologie crois-
sante de buprénorphine. Ainsi, l’analyse segmentaire des che-
veux permet d’établir le profil de la toxicomanie d’un individu,
le niveau de consommation des différents produits (faible,
moyen ou important) par rapport à des centaines de cas sem-
blables, ainsi que d’éventuelles modifications de sa consom-
mation d’héroïne ou d’autres substances stupéfiantes, ce qui
est utile pour ajuster les posologies de buprénorphine. Le méde-
cin dispose ainsi d’une mesure biologique du niveau de
1 2 3 4 5 6
Buprénorphine (pg/mg) 6-acétylmorphine (ng/mg)
PointeRacine
40
30
20
10
0
Concentrations
Figure 1. Analyse segmen-
taire (cm par cm), sur une
période de six mois, des
cheveux d’un sujet sous
traitement substitutif par
buprénorphine. La pré-
sence et la concentration de
6-acétylmorphine tradui-
sent la consommation d’hé-
roïne.

DOSSIER
l’intoxication, et donc de la dépendance à l’héroïne, pour pres-
crire ou adapter le traitement de substitution sur une base objec-
tive, complémentaire de l’examen clinique. La propriété qu’ont
les cheveux de pouvoir servir de calendrier historique est éga-
lement particulièrement utile dans des situations où l’interro-
gatoire se révèle difficile, voire impossible (sujets peu coopé-
ratifs ou en service psychiatrique).
Par ailleurs, il est parfois nécessaire pour un ancien toxicomane
de prouver son sevrage total, soit pour son employeur, soit pour
la justice. C’est pourquoi, à la demande personnelle des indi-
vidus, peuvent être réalisées des analyses sur la période
supposée d’abstinence. Les cheveux sont alors analysés sur
3cm (3 mois), 6 cm (6 mois), ou plus selon la période pour
laquelle il y a recherche de produits stupéfiants. Au laboratoire
de toxicologie de l’Institut médico-légal de Strasbourg, sur
350 échantillons testés dans ces circonstances en 5 ans, aucun
ne s’est montré positif.
CONCLUSION
Le suivi thérapeutique de la buprénorphine aux fins d’ajuste-
ment posologique se révèle décevant, quel que soit le milieu
analysé (plasma, urine, cheveux), du fait des caractéristiques
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de cette molé-
cule. En revanche, la surveillance de l’observance du traite-
ment, ainsi que de son efficacité en termes d’abstinence vis-à-
vis d’autres opiacés ou produits psychoactifs, peut être effectuée
par la recherche fréquente de buprénorphine et des principales
familles de drogues dans l’urine ou par leur recherche et leur
dosage épisodiques (mais rétrospectifs) dans les cheveux.
L’analyse des cheveux est donc plus informative et plus fiable
que l’analyse urinaire, mais aussi plus complexe technique-
ment, si bien qu’il faut considérer ces deux approches comme
complémentaires (tableau I).L’analyse des cheveux constitue,
en effet, une des avancées majeures de ces dernières années en
toxicologie (15)."
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des cheveux. Intérêt en pratique médicale. Rev Med Interne 1996 ; 17 : 826-35.
Paramètres Urines Cheveux
Détection des stupéfiants Tous Tous
Composés majoritaires Métabolites Substance mère
Période de détection 2-3 jours Mois, années
Techniques analytiques Immunochimie Chromatographie-
puis chromatographie- spectrométrie
spectrométrie de masse de masse
Spécificité Diagnostic par famille Identification
pharmacologique spécifique
puis confirmation
spécifique
Durée de l’analyse + +++
Coût unitaire B70 B 120
(soit environ 120 F) (soit environ 210 F)
Type de mesure Incrémentale Cumulative
Recueil ± invasif Non invasif
Adultération Possible Impossible
Conservation - 20 °C Température ambiante
Tableau I. Principales caractéristiques et propriétés des analyses
de buprénorphine et de stupéfiants dans les urines et dans les
cheveux.
Informations : Mond-Event, Joëlle Dumenil, 102-104, avenue Édouard-Vaillant, 92100 Boulogne.
Tél. : [phone]. Fax : [phone].
E-mail : [e-mail] ou [e-mail]