Thyrogen II-11

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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Thyrogen, 0,9 mg de poudre pour solution injectable.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de Thyrogen contient une valeur nominale de 0,9 mg de thyrotropine alfa. Après
reconstitution, chaque flacon de Thyrogen contient 0,9 mg de thyrotropine alfa dans 1,0 ml. Pour les
excipients, voir 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Thyrogen (thyrotropine alfa) est indiqué pour la préparation à la réalisation d’ un dosage de la
thyroglobuline (Tg) sérique associé ou non à la scintigraphie à l’iode-131 pour la détection de tissu
thyroïdien résiduel et de cancer bien différencié de la thyroïde, chez des patients thyroïdectomisés,
maintenus sous traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes(TFHT).
Seuls les patients à risque faible atteints d’un cancer bien différencié de la thyroïde et qui présentent
une concentration de Tg non détectable sous TFHT et aucune augmentation de la concentration de Tg
après stimulation par la TSH humaine recombinante peuvent être surveillés grâce au dosage de leur
concentration de Tg après stimulation par la TSH humaine recombinante.
4.2 Posologie et mode d'administration
La posologie recommandée est de deux injections uniquement intramusculaires de 0,9 mg de
thyrotropine alfa, réalisées à 24 heures d’intervalle.
Il est souhaitable que Thyrogen soit mis en oeuvre par des médecins expérimentés dans le suivi du
cancer de la thyroïde.
Après reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables, 1,0 ml de solution (0,9 mg de
thyrotropine alfa) est administré par injection intramusculaire dans la fesse. Voir la section 6.6 pour
les instructions de manipulation.
Pour la scintigraphie à l'iode 131, l'iode radioactif doit être administré 24 heures après la dernière
injection de Thyrogen. L’examen scintigraphique doit avoir lieu 48 à 72 heures après l'administration
de l'iode 131.
Pour le dosage de la thyroglobuline sérique (Tg), l'échantillon de sérum doit être prélevé 72 heures
après la dernière injection de Thyrogen.
Etant donné le manque de données relatives à l’administration de Thyrogen chez l’enfant, elle doit être
exceptionnelle.
L’administration de Thyrogen à des patients atteints d’insuffisance hépatique ne nécessite pas de
précautions spéciales.

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Chez les patients atteints d’insuffisance rénale l’activité administrée d’iode 131 doit être évaluée avec
soin par le spécialiste en médecine nucléaire.
L’utilisation de Thyrogen pour la stimulation préalable au dosage de la thyroglobuline (Tg) lors du
suivi post thyroïdectomie de patients atteints de cancer bien différencié de la thyroïde doit suivre lesles
recommendations nationales, s’ ils en existent.
4.3 Contre-indications
· La prudence est de mise lors de l'administration de Thyrogen à des patients qui ont présenté des
réactions d’hypersensibilité à la thyréostimuline bovine ou humaine.
· Grossesse
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi
Thyrogen ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
Lorsque Thyrogen est utilisé comme alternative à la stimulation par la TSH endogène obtenue en
supprimant l’apport thérapeutique en hormones thyroidiennes, la sensibilité la plus élevée pour la
détection de reliquats thyroïdiens ou de cancer est obtenue par l’associationd’une scintigraphiedu
corps entier à l’iode –131 et du dosage de Tg. Des résultats faux négatifs peuvent se produire après
stimulation par Thyrogen. S’il subsiste un doute important quant à la présence de métastases, il faut
envisager l’arrêt de l’apport thérapeutique en hormones thyroïdiennes suivi d’une scintigraphie du
corps entier et d’un dosage de la thyroglobuline.
La présence d’anticorps antithyroglobuline(AcTg) est observée chez 18 à 40% des patients atteints
d’un cancer différencié de la thyroïde.Ces anticorps peuvent induire un résultat faussement normal lors
du dosage de la Tg sérique. Par conséquent, la recherche d’anticorps antithyroglobulines doivent être
associée au dosage de la Tg.
Effet sur la croissance tumorale
Chez des patients atteints de cancer de la thyroïde, on a signalé plusieurs cas de stimulation de la
croissance tumorale pendant le sevrage en hormones thyroïdiennes pour des procédures diagnostiques,
en raison de l’élévation prolongée de la concentration circulante de thyréostimuline (TSH) que ce
sevrage entraîne.
Il existe une possibilité théorique que Thyrogen, tout comme l’élévation de la TSH endogène lors de
l’arrêt du traitement hormonal substitutif, entraîne une stimulation de la croissance tumorale.
Cependant, une modification de taille d’une tumeur signalée après prise de Thyrogen est plus
probablement due à des changements œdémateux ou hémorragiques.
Lors d'essais cliniques avec la thyrotropine alfa, qui produit une augmentation de courte durée de la
concentration sérique de TSH, aucun cas de croissance tumorale n'a été signalé.
Quatre patients sur 55 atteints de métastases du système nerveux central ayant fait l’objet d’un suivi
lors d’un protocole ont présenté une hémiplégie, une hémiparésie ou des douleurs aiguës un à trois
jours après l’administration de Thyrogen. Les symptômes ont été attribués à un œdème local / une
hémorragie focale au niveau des métastases cérébrales ou spinales. On peut envisager une
corticothérapie préliminaire chez les patients chez qui on suspecte des métastases intracérébrales ou
rachidiennes au vu d’une scintigraphie après thérapie à l’iode 131, d’une TDM ou d’une IRM.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Il n'a pas été mené d'études d'interaction entre Thyrogen et d'autres médicaments. Lors d'essais
cliniques, on n'a pas observé d'interactions entre Thyrogen et les hormones thyroïdiennes
triiodothyronine (T3) et thyroxine (T4) en cas d'administration concomitante.
L'utilisation de Thyrogen permet de réaliser une scintigraphie à l’iode 131, alors que les patients sont
euthyroïdiens grâce au traitement par des hormones thyroïdiennes. Les données de cinétique de l'iode

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radioactif indiquent que lorsque la fonction rénale est réduite, la clairance de l'iode radioactif est
d’environ 50 % plus importante dans cet état que lors d'un état d’hypothyroïdie entraïnant une moindre
rétention d'iode radioactif dans le corps au moment de la scintigraphie. Il faut tenir compte de ce
facteur lorsqu’on évalue l’activité d’iode 131 à administrer pour la scintigraphie.
4.6 Grossesse et allaitement
Thyrogen n'a fait l'objet d'aucune étude sur la reproduction chez l'animal.
On ignore si Thyrogen est dangereux pour le foetus en cas d'administration à la femme enceinte, ou s'il
peut altérer les fonctions de reproduction.
En raison de l’exposition du fœtus qui résulterait de l’administration d’iode 131, Thyrogen est contre-
indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucun effet connu.
4.8 Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été signalés: nausées, céphalées, asthénie, vomissements, vertiges,
paresthésie, douleur (y compris des douleurs à l'emplacement des métastases), frissons, fièvre et
symptômes grippaux.
Chez un nombre limité de patients, on a observé des effets indésirables liés à la voie d'administration,
avec des douleurs, un prurit, une urticaire et un rash à l'endroit de l'injection intramusculaire.
Des réactions bénignes pouvant indiquer unehypersensibilité ont été signalées chez moins de 2 % de
tous les patients. Ces réactions comprenaient une urticaire, un prurit et un rash. Par ailleurs, lors des
essais cliniques, aucun des 420 patients n’a développé des anticorps contre la thyrotropine alfa, que ce
soit après utilisation unique ou répétée limitée (27 patients) du produit. L'apparition d'anticorps qui
pourraient interférer avec l’analyse de TSH endogène ne peut être exclue.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage chez l'homme n'a été signalé. Un patient qui a reçu une dose intramusculaire
unique de 3,6 mg et un autre patient qui a reçu une dose intraveineuse de 0,3 mg ont présenté les effets
secondaires suivants: nausées intenses, vomissements, diarrhée et perte hydrique.
Lorsqu’on suspecte un surdosage, il convient de rétablir l’équilibre hydrique et éventuellement
d’administrer au patient un antiémétique.
5 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : tests de la fonction thyroïdienne.
Code ATC pour la thyrotropine alfa : V04CJ01.
La thyrotropine alfa (thyréostimuline humaine recombinante) est une glycoprotéine hétérodimère
produite par la technologie de l'ADN recombinant. Elle est constituée de deux sous-unités liées de
manière non covalente. Les ADNc codent pour une sous-unité alpha de 92 résidus d’acides aminés
comportant deux sites de N-glycosylation, et une sous-unité bêta de 118 résidus d’acides aminés
comportant un site de N-glycosylation. Elle possède des propriétés biochimiques comparables à la
thyréostimuline humaine naturelle (TSH). La liaison de Thyrogen aux récepteurs de la TSH sur les

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cellules épithéliales thyroïdiennes stimule la captation et l'organification de l'iode, ainsi que la
synthèse et la résorption de la synthèse et la production de thyroglobuline, de triiodothyronine (T3) et
de thyroxine (T4).
Chez les patients atteints de cancer de la thyroïde bien différencié, une thyroïdectomie quasi-totale ou
totale est pratiquée, puis ils reçoivent un traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes
synthétiques pour remplacer les hormones endogènes et pour réduire la concentration sérique de TSH
afin d'éviter une stimulation de la croissance tumorale. La mise en évidence de la présence de tissu
tumoral ou résiduel par scintigraphie à l'iode 131 ou par dosage de la thyroglobuline nécessite une
concentration sérique élevée de TSH afin de stimuler l’incorporation de l'iode radioactif et la sécrétion
de thyroglobuline par les cellules thyroïdiennes. La procédure standard pour augmenter la
concentration sérique de TSH consiste à interrompre le traitement freinateur par les hormones
thyroïdiennes des patients, ce qui leur fait généralement ressentir les signes et symptômes
d'hypothyroïdie. Pratiquer, comme cela a pu être fait, le dosage de thyroglobuline pendant que les
patients continuent un traitement freinateur (donc en état d’euthyroïdie), aboutit à une perte de
sensibilité. L'utilisation de Thyrogen permet de réaliser les procédures diagnostiques, sans devoir
recourir au sevrage, ce qui permet d’éviter la morbidité associée à l'hypothyroïdie.
Deux études ont démontré l'efficacité et la sécurité de Thyrogen utilisé pour permettre la scintigraphie
à l'iode 131 couplée au dosage de la thyroglobuline sérique pour la mise en évidence de tissu tumoral ou
résiduel. L’une des études a comporté deux injections intramusculaires de 0,9 mg à 24 heures
d’intervalle et trois injections intramusculaires de 0,9 mg à 72 heures d’intervalle. Les deux posologies
se sont révélées efficaces et ne différaient pas significativement de ceux obtenus par scintigraphie à
l’iode 131, après interruption du traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes. Les deux
posologies ont amélioré la sensibilité, l’exactitude et la valeur prédictive négative du dosage sérique
de la thyroglobuline par rapport au dosage effectué pendant le traitement freinateur par les hormones
thyroïdiennes.
Lors d'essais cliniques pour la mise en évidence de tissu résiduel ou de récidive de cancer chez des
patients thyroïdectomisés, une limite inférieure de positivité de 0,5 ng/ml pour le dosage de
thyroglobuline a été choisie. Des concentrations sériques de thyroglobuline de 3 ng/ml, 2 ng/ml et
1 ng/ml obtenues après stimulation par Thyrogen, ont la même signification que respectivement 10
ng/ml, 5 ng/ml et 2 ng/ml obtenues après arrêt du traitement freinateur par les hormones thyroïdiennes.
Dans ces études l’utilisation de Thyrogen pour le dosage sérique de la thyroglobuline a amélioré la
sensibilité par rapport au dosage réalisé pendant le traitement freinateur par les hormones
thyroïdiennes. Un essai de Phase III portant sur 164 patients, a montré que le taux de mise en évidence
de tissu d’origine thyroïdienne grâce au dosage sérique de thyroglobuline pratiqué après
administration de Thyrogen, se situait entre 73 et 87 %, contre 42 à 62 % sous le traitement freinateur
par les hormones thyroïdiennes.
Dans une série de 35 patients ayant des métastases démontrées soit par la scintigraphie post –
thérapeutique à l’iode-131, soit par biopsie ganglionnaire, une concentration de Tg supérieure à
2 ng/mL a été observée chez tous les patients ayant reçu une une stimulation par Thyrogen et chez
79 % d’entre eux sous traitement freinateur d’hormones thyroidienne (TFHT).
Après l’utilisation de Thyrogen, on n’observe pas l’altération de la qualité de vie habituellement
observée après sevrage en hormones thyroïdiennes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de Thyrogen a été étudiée chez des patients atteints de cancer bien différencié
de la thyroïde après une injection intramusculaire unique de 0,9 mg. Après l'injection, le pic principal
(Cmax) s'élevait à 116 ± 38 mU/l et se situait environ à 13 ± 8 heures après l'administration. La période
d'élimination était de 22 ± 9 heures. On suppose que la voie d'élimination principale de la thyrotropine
alfa est rénale, et dans une moindre mesure, hépatique.
5.3 Données de sécurité précliniques