canal de Wolff

ONTOGENESE des appareils génitaux
et
Différenciation sexuelle du fœtus
PACES 2015-2016
Pr Brigitte Benzacken
La différenciation sexuelle du fœtus
Processus long et séquentiel qui débute en période fœtale, se poursuit
en période néonatale et pubertaire,
pour aboutir à un dimorphisme sexuel
• Dépend d’un ensemble de signaux cellulaires et hormonaux qui
interviennent dans un ordre précis
On distingue
• Le sexe génétique
• Le sexe gonadique
• Le sexe phénotypique
•
•
•
Différencier :
Déterminisme du sexe dès la fécondation = sexe génétique XX ou XY
Détermination sexuelle de la gonade : différenciation ♀ ou ♂ de la gonade
primitive indifférenciée vers un ovaire ou testicule = sexe gonadique
Différenciation sexuelle avec mise en place des conduits génitaux internes
et des organes génitaux externes = sexe phénotypique
Ebauches des appareils génitaux identiques quelque soit le sexe génétique
= stade indifférent de la 3e-6e SD
•
•
Stade différenciation :
masculine à partir de la 7e SD si embryon XY
féminine à partir de la 8e SD si embryon XX
I. GONADE
1. Les cellules germinales primordiales
SEPARATION SPATIOTEMPORELLE
1. formation
fin 3e SD
base de l ’allantoïde
cellules épiblastiques (gastrulation), sphériques, diamètre de 14-18 µm
2. migration - multiplication (4e et 5e SD)
Passive : délimitation du corps de l’embryon
flexion céphalo-caudale avec enroulement ventral :
l’allantoïde incorporée à l’embryon (GP aussi !)
Active ensuite : mouvements amiboïdes grâce
à des pseudopodes
Trajet des cellules germinales primordiales
1.
2.
3.
4.
5.
6.
les CGP se détachent de l’entoblaste
migrent à la surface de la paroi postérieure de la gouttière digestive
contournent les faces latérales de l’intestin primitif postérieur
remontent le long du mésentère dorsal de l’intestin postérieur
fin 5e SD, GP devant l’aorte, à la hauteur du mésonéphros
Après leur entrée dans les crêtes génitales, les CGP sont dénommées
gonocytes.
antérieur
postérieur
Crêtes
génitales
postérieur
Crêtes
génitales
2. Corps de WOLFF
4e SD : le mésoblaste intermédiaire
se segmente en néphrotomes, qui
se
creusent
en
tubules
mésonéphrotiques.
De la 5e paire de somites cervicaux
à la 4e
paire de s. lombaires
s’individualisent 40 paires de
tubules mésonéphrotiques.
Le 1e tubule se prolonge de chaque
côté par le canal de Wolff, qui
reçoit en s’étendant vers l’arrière
tous les autres tubules.
40 tubules mésonéphrotiques + canal de Wolff = MESONEPHROS
MESONEPHROS + mésenchyme associé = corps de Wolff prolongé par
-le ligament diaphragmatique (en haut)
-le ligament inguinal (en bas)
3. La gonade indifférenciée = crête génitale
1. Formation de la crête génitale à la 5e SD
région moyenne et
interne du corps de Wolff
prolifération de mésenchyme recouverte d’épithélium cœlomique
épaissi
Colonisation par les GP
2. Formation des cordons sexuels primaires à 6e SD
Région moyenne et interne
du corps de Wolff
Condensation mésenchyme de crête génitale
Cordons sexuels primaires, CSP encore rattachés à l’épithélium
cœlomique
Colonisation par les GP des CSP
L’extrémité interne des CSP se met en rapport avec les tubules
mésonéphrotiques correspondants par des cordons cellulaires
irréguliers = premières connexions urogénitales.
3. Devenir des gonocytes dans la crête génitale à 6e SD
Au cours de la 6e SD, les cellules issues de
l’épithélium cœlomique forment des agrégats de
cellules somatiques de soutien qui entourent
complètement les cellules germinales
Si ces cellules de soutien n’entourent pas les
cellules germinales, celles-ci dégénèrent
II. CONDUITS
1. LE CANAL DE WOLFF
Fin 5e SD
le canal de Wolff s’étend au-delà du dernier tubule
mésonéphrotique et émet l’ébauche urétérale à la hauteur du
métanéphros
le canal de Wolf se prolonge ensuite vers le bas et s’ouvre à
travers la paroi postérieure de l’allantoïde
2. SINUS UROGENITAL
Fin 4e SD:
Région caudale de l ’embryon
• Le cloaque = réunion de
l’allantoïde
et l’IPP
• La membrane cloacale
2 feuillets : entoblaste + épiblaste
ferme le cloaque
•Le cul de sac postérieur de la cavité cœlomique s’insinue dans l’angle
entre l’allantoïde et l’IPP
5-8e SD : cloisonnement du cloaque
Un bourgeon entoblastique provenant de la membrane cloacale se
développe jusqu’au plafond du cloaque = cloisonne allantoïde et IPP
Résorption de la cloison
=> 2 cavités :
-SUG (en avant) fermé
par la membrane urogénitale
-rectum (en arrière) fermé
par la membrane anale
- entre les 2, mésenchyme = périnée
3. CANAL DE MULLER
(rôle inducteur des canaux de Wolff)
• 6e SD, canal paramésonéphrotique ouvert dans la cavité cœlomique
= le canal de Müller, parallèle au canal de Wolff
• 7e et 8e SD : les canaux de Müller progressent en direction
caudale et s’ouvrent à la paroi postérieure du SUG, entre les
orifices des 2 canaux de Wolff
Mésonéphros
Gonade
1/ L’ébauche urétérale donne l’uretère qui va s’ouvrir
directement dans la paroi postérieure du SUG, au-dessus
de l’orifice du canal de Wolff, à la 7e SD =>
Définit secteur
VESICAL
Formation et évolution du SUG 5-8
e
SD
2/L’extrémité des canaux de Wolff (=méso) élargie en
entonnoir s’incorpore dans la paroi postérieure du SUG
(=ento) => région triangulaire à la face dorsale de la
vessie = trigone vésical, délimitée par les embouchures
des 4 canaux
Fin 8e S :
•2 uretères s’ouvrent dans le
secteur vésical du SUG
•2 canaux de Wolff s’ouvrent
dans le secteur génital du SUG
III. OGE : FIN 4 SD
STADE CLOACAL
la membrane cloacale est au fond d’une dépression
bordée par un cordon de mésenchyme =
cloacal,
plus épais en avant = l’éminence cloacale
Eminence cloacale
Repli cloacal
Mb cloacale
repli
III. OGE : FIN 7 SD
STADE GENITAL
Membrane urogénitale bordée par les replis génitaux
En dehors, on trouve les bourrelets génitaux.
L’éminence cloacale développée => tubercule génital
La membrane anale est entourée par le repli anal
Bourrelets génitaux
Membrane
urogénitale
Membrane anale
Tubercule
génital
Replis
génitaux
Repli anal
La différenciation testiculaire à la 7e SD si embryon XY
Mode d'action de la testostérone diffère selon le tissu cible
Cellules sinus urogénital et tubercule urogénital :
5 alpha-réductase transforme Testostérone en Dihydrotestostérone (DHT)
Action biologique de la DHT
Différenciation des OGE de type masculin : pénis, scrotum et prostate et
corps érectiles
Cellules des canaux de Wolff :
la 5 alpha-réductase apparaît plus tardivement
Action biologique directe de la testostérone
Différenciation du canal de Wolff : épididyme, canal déférent et canal
éjaculateur, vésicules séminales
Pénis
I. TESTICULES FŒTAUX (7 SD)
1
Canal de Wolff
2
GP
3
Cavité péritonéale
4
Aorte
5
Tubule mésonéphrotique
6
Cordons sexuels / testiculaires
7
Epithélium coelomique
8
Intestin
9
Mésentère dorsal
10
Ebauche du canal de Müller
Les cordons testiculaires pénètrent en profondeur dans le
mésenchyme de l'ébauche gonadique et perdent le contact avec
l'épithélium superficiel
1/ petites cellules mésenchymateuses => cellules de SERTOLI
2/ grosses cellules sphériques = gonocytes primordiaux (se x)
=> TUBES SEMINIFERES : ACTIVITE EXOCRINE
A partir de 8e SD, « charpente » conjonctif du testicule
L'albuginée testiculaire : sous l'épithélium cœlomique
Septa testis : cloisons partant de l'albuginée, découpent le
testicule en lobules
2 ou 3 cordons testiculaires par lobule, délimités par membrane
propre
Membrane
propre
15-20e SD, différenciation des gonocytes en spermatogonies
fœtales
•
Dans les cordons testiculaires (multiplication, dégénérescence)
•
Contacts étroits entre les spermatogonies et Sertoli (phagocytose)
•
La x des spermatogonies se ralentit => arrêt avant la naissance
Tissu interstitiel entre les cordons testiculaires
Différenciation des cellules de Leydig à partir de cellules mésenchymateuses
mésonéphrotiques, recrutées par des Sertoli :
• A partir de la 6-8e SD (sécrétion testostérone), x intense entre 14-18e S.,
pic à 16e SD, puis régression, et disparition à la fin de vie fœtale (Leydig
fœtales)
= ACTIVITE ENDOCRINE
• INSL3, produit par les cellules de Leydig, se lie au récepteur RXFP3
(Relaxin/insulin-like family peptide receptor 3) situé sur le gubernaculum
testis : rôle dans la MIGRATION TESTICULAIRE
II. CONDUITS GENITAUX
Entre 8 SD et 5 mois
Connexions urogénitales se développent : rete testis = réseau raccordé à
l'extrémité des cordons testiculaires par tubes droits
Tubules mésonéphrotiques en rapport avec rete testis forment 10 canaux
efférents
Les autres tubules disparaissent ou reliquats embryonnaires :
- hydatide pédiculée : au-dessus de la gonade
- paradidyme : au-dessous de la gonade.
Canaux de Muller régressent totalement dès la 8e SD (AMH) sauf reliquats
facultatifs :
•
•
de leur segment d’origine = HYDATIDE SESSILE
de leur segment distal = UTRICULE PROSTATIQUE
Le canal de Wolff
•
Partie supérieure : régresse ou formation de l ’hydatide pédiculée
•
Partie moyenne du corps de Wolff => canal épididymaire
•
En dessous du corps de Wolff => le canal déférent
•
Dernière portion => le canal éjaculateur débouche dans l’urètre prostatique
•
A l’union entre canal déférent et éjaculateur, les vésicules séminales
LE SINUS UROGENITAL
Membrane UG => gouttière urogénitale (9e SD)
Partie > du SUG (secteur vésical) => vessie + 1e moitié de l’urètre prostatique
Partie < du SUG (secteur génital) => 2e moitié de l’urètre prostatique +
urètre membraneux (= périnéal)
A partir de la 11e SD : bourgeons entoblastiques provenant de l’urètre
prostatique forment la prostate (5e mois)
III. OGE MASCULINS EXTERNES
a) Le tubercule génital s’allonge : le pénis
(mésenchyme recouvert d’épiblaste)
Une extrémité renflée = gland et une partie cylindrique = hampe pénienne
En avant de la gouttière urogénitale et jusqu’à la base du gland= cordon
épiblastique
b) Gouttière
urétrale
pénienne
ou
Pendant la 11e semaine
- rapprochement des replis génitaux
UG, d’arrière en avant, et soudure
sur la ligne médiane =>
- obturation progressive de la
gouttière urogénitale
- en
avant
de
la
gouttière
urogénitale,
desquamation
du
cordon épiblastique =>gouttière
pénienne = urétrale
(elle prolonge en avant la gouttière
urogénitale)
Pendant la 12e semaine
soudure complète des replis génitaux
⇒fermeture complète de la gouttière UG
⇒elle contient l’urètre périnéal (= membraneux)
soudure des bords de la gouttière pénienne (urétrale) en avant
=> elle contient le 1e segment de l’urètre pénien
A l’union entre urètre pénien et périnéal =>glandes de Mery-Cowper
Développement et soudure sur la ligne médiane des bourrelets
génitaux => scrotum (peau) et le raphé scrotal
Pendant la 12ème semaine
A l’intérieur du gland, un bourgeon épiblastique
plaque épiblastique préputiale (cône)
cordon épiblastique urétral rejoint l’extrémité borgne du 1e
segment de l’urètre pénien
Mésenchyme de la verge, différenciation des corps érectiles
corps spongieux
corps caverneux
13 - 14 e semaine
Résorption de l’ébauche épiblastique avec formation du :
prépuce (recouvre le gland)
segment balanique de l’urètre pénien (= 2e segment de l’urètre pénien)
s’ouvre à l’extrémité du gland par le méat urinaire
Migration des testicules
Sous la dépendance de la testostérone
3 phases
Entre le 3e-5e mois : intra-abdominale
migration relative due à la croissance de
la région lombaire / le testicule reste fixe
et le ligt est inextensible (gubernaculum
testis)
Du 6e au 8e mois :migration active
(processus vaginal)
6e mois: à l’entrée du canal inguinal
7e mois: traverse le canal inguinal
8e mois: en position scrotale
Du 8 au 9 e mois
Phase scrotale : raccourcissement du
gubernaculum testis
Mécanismes de la migration active
Mécanique : Processus vaginal
Lorsque la migration est terminée :
Le testicule reste entouré par =
le cul de sac résiduel du processus vaginal = la vaginale
Le processus vaginal disparaît => ligament péritonéo-vaginal.
Le gubernaculum testis => le ligament scrotal
Hormonal :
1e phase intra-abdominale : INSL3 (Insulin-Like factor 3)
se fixe sur son récepteur sur le gubernaculum testis, n’existe
que dans le testicule foetal
2e phase inguino-scrotale (trans inguinale) : Androgènes
testiculaires (testo)
Développement post-natal
2 à 4 mois post-natal: phase d’activation de l’axe gonadotrope avec
nb de cellules de Sertoli
et
volume testiculaire
Suit une période de quiescence apparente : le volume testiculaire évolue peu
Pendant l’enfance :
les cordons séminifères comportent des Sertoli immatures et des spermatogonies
les cellules de Leydig sont inactives ou absentes des espaces intertubulaires
Période pré-pubertaire :
l’activation des neurones à GnRH entraine la sécrétion de FSH et LH
Prolifération/maturation des cellules de Sertoli → allongement des tubules séminifères
Début de puberté :
la barrière hémato-testiculaire se forme et la lumière des tubes séminifères apparaît…
expansion de la population de cellules germinales,
associée à une vague d’apoptose (spermatogonies et spermatocytes I) indispensable pour le
déclenchement et la poursuite de la spermatogenèse
I. La différenciation ovarienne
CSP se détachent de l’épithélium cœlomique => amas irréguliers
Centrale de la gonade (médullaire), disparaissent => TC lâche avec de nb vx
sanguins
Périphérie (corticale), travées cellulaires = cordons sexuels où s’incorporent les GP
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Canal de Wolff
PGC
Cavité péritonéale
Aorte
Tubule mésonéphrotique
Cordons sexuels dégénèrent
Epithélium coelomique épaissi
Intestin
Mésentère dorsal
Ebauche du canal de Müller
La crête génitale se
transforme en ovaire 8e SD
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Différenciation tardive
20e SD
Canal de Wolff en régression
Follicules ovariens corticaux primordiaux
Aorte
Canal de Muller
Tubule mésonéphrotique en régression
Cordons sexuels en regression
Mésothélium ovarien
Gonocytes se différencient en OVOGONIES vers la 15e SD
Chaque ovogonie s’entoure d’une couche de cellules folliculeuses aplaties
provenant des cordons sexuels => un follicule primordial
Dans le FP, l’ovogonie se transforme en ovocyte de 1e ordre (ovocyte I)
qui amorce la 1e mitose de méiose et se bloque fin de prophase I,
diacinèse
Multiplication active jusqu’au 7e MD
=> stock définitif de quelques
millions de follicules primordiaux
(ovocyte I)
7e
MD
et
puberté
:
dégénérescence
massive
des
follicules primordiaux -> 300 à
400 000 follicules primordiaux à la
puberté (environ 400 ovulés)
II. Les conduits génitaux
internes
Reliquat des connexions urogénitales + cordons sexuels de la médullaire
: RETE OVARII
Régression des tubules mésonéphrotiques, sauf reliquats facultatifs:
1.
2.
3.
HYDATIDE PÉDICULÉE (au-dessus de la gonade)
EPOOPHORE (en regard de gonade)
PAROOPHORE (au-dessous de la gonade)
Régression des canaux de Wolff, sauf reliquats :
CANAUX DE GÄRTNER dans sa partie distale inférieure
VG différenciées ♀, env. 4e mois
Les canaux de Müller donnent :
les trompes utérines (8)
l'utérus (10)
la partie > du vagin (12)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Époophore
Paroophore
Ligament utéro-ovarien
Canal de Wolff dégénéré
Canaux de Gartner
Hymen
Ligament lombo-ovarien
Trompe utérine (pavillon)
Hydatide sessile
Utérus
Ligament rond
Vagin
Insertion du ligament rond au niveau
des bourrelets labio-scrotaux
Du SUG dérive la partie < du vagin (6)
L'hymen se perfore à la naissance ou peu après.
LE CANAL DE MULLER : FORMATION DE L’UTERUS
7-8 SD
Les canaux de Müller
migrent vers le SUG et
fusionnent
dans
leur
partie inférieure
au-dessous
de
leur
croisement
avec
les
canaux de Wolff
fin 8 SD
Partie < fusionnée des canaux
de Müller (1/3 inférieur)
forme le canal utéro-vaginal
Partie > non fusionnée forme
les trompes utérines et
pavillon
3 mois
La cloison médiane de
l’utérus se résorbe
Perméabilisation de la
lame vaginale prolonge le
canal utérin vers le bas
et forme la partie
supérieure du vagin
1a canal de Müller
1b trompe utérine
2a canal de Wolff
2b canal de Wolff régressé
3a ligament inguinal
3b ligament utéro-ovarien
3c ligament rond
4a canal utéro-vaginal
4b utérus
5a sinus urogénital
5b vagin
Malformations utéro-vaginales
• Atrésie, totale ou partielle, d’un ou des deux canaux de Müller
– Atrésie unilatérale: utérus unicorne unicervical
– Atrésie bilatérale partielle:
• Atrésie du col
• Atrésie du vagin
Absence de migration
ou migration caudale
incomplète
des
canaux
de
Müller
vers le SUG
Souvent associées à des
malformations rénales
Malformations utéro-vaginales
• Défaut de fusion des canaux de Müller, localisée ou étendue à
toute la longueur du canal:
– Utérus didelphe
Duplication complète
Utérus bicorne, ou arqué
Duplication
partielle
Malformations utéro-vaginales
• Défaut de résorption de la cloison médiane, après fusion des
deux canaux de Müller, conduisant à un utérus cloisonné :
• utérus cloisonné total : cloison du fond jusqu’au col
• utérus cloisonné sub-total : cloison du fond à l'orifice interne du col
• utérus cloisonné corporéal : cloison s'arrêtant au-dessus de l'isthme
Utérus cloisonné
total
Utérus cloisonné subtotal
unicervical
Utérus cloisonné corporéal
bicervical
Formation du ligament large début fin 8e SD (CT)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Les canaux de Müller (1) se
rapprochent l'un de l'autre.
Les canaux de Wolff (2) et
le mésonéphros sont encore
visibles.
canal de Müller
canal de Wolff
Ovaire
Intestin
tube neural
chorde dorsale
Aorte
Mésenchyme
cavité cœlomique
artère ombilicale
Vessie
Régression mésonéphros
Les canaux de Müller sont presque joints.
Formation du ligament large à 10e SD (CT)
Cul de sac
recto-vaginal
de Douglas
Cul de sac
utéro-vésical
1.
2.
3.
A.
canal de Müller (utérus)
canal de Wolff
Ovaire
ligament large
Fusion des canaux de Müller avec formation du canal utéro-vaginal (1)
Regression des canaux de Wolff (2)
Formation du ligament large (A) : cloisonne la région postérieure de la
cavité péritonéale en 2 et définit 2 culs de sac : le cul de sac rectovaginal de Douglas et le cul de sac utéro -vésical
Du 4e mois jusqu’à la naissance
Fusion des cornes utérines =>
FOND DE L’UTÉRUS
Allongement et aplatissement
antéro post du canal utérovaginal
=> CORPS ET ISTHME DE
l’UTERUS
Le tubercule de Müller => COL
DE L’UTÉRUS
La plaque vaginale
entoblastique, issue de la paroi
postérieure du SUG, forme
BULBES SINO-VAGINAUX se
résorbent = la cavité du VAGIN
Mouvement de bascule de
l’ovaire :
l’ovaire est en arrière du
ligament large
l’ovaire est rattaché au LL
par le MÉSOVARIUM
Bascule de la trompe :
de verticale, elle devient
horizontale
en avant du ligament large
la trompe est fixée au LL par
le MÉSOSALPINX
LE SINUS UROGENITAL
Secteur vésical => VESSIE et URÈTRE
Des bourgeons épithéliaux de la paroi de l’urètre => GLANDES
URÉTRALES et PÉRI URÉTRALES De SKENE
Secteur génital => VESTIBULE DE LA VULVE et VAGIN
De part et d’autre de l’orifice du vagin, 2 bourgeons
entoblastiques => GLANDES VESTIBULAIRES De
BARTHOLIN
Sinus urogénital (SUG)
env. 12e SD
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Tubercule génital
Vestibule
Lame épithéliale vaginale
Périnée
Rectum
Canal utéro-vaginal
Vessie
Urètre
Vestibule, utérus et
vagin
définitifs, env. 9e MD
2. vestibule définitif
3. a utérus (corps)
3.b. utérus (col)
6.a vagin 1/4 inférieur (entoblaste)
6.b. vagin 3/4 supérieurs (mésoblaste)
9. hymen
III. OGE
Tubercule génital => clitoris
Replis génitaux => petites lèvres
Bourrelets génitaux => grandes lèvres
Différentiation des OGE femelles
12è SD
10è SD
Tubercule
génital
Clitoris
Petite lèvre
Pli urogénital
Bourrelet
labio-scrotal
Anus
14è SD
Orifice ext
urètre
Commissure
labiale post
Périnée avec
raphé ano-génital
Mont pubis
Clitoris
Petite lèvre
Hymen
Commissure
labiale post
Mont pubis
Grande lèvre
Anus
Grande lèvre
Périnée avec
raphé ano-génital
Plaque vaginale se canalise vagin
Tubercule génital clitoris
Plis génitaux: pas de fusion petites
lèvres
Bourrelets génitaux: pas de fusion :
grandes lèvres
TROUBLES DU DEVELOPPEMENT SEXUEL - DSD
1/4500 naissances
• Anomalies congénitales du développement
-
gonadique (tissu et fonction testiculaire/ovarienne)
sexuel chromosomique (caryotype)
anatomique (OGI/OGE)
• Diagnostic
-
Anatomique (OGI/OGE)
Hormonal (fonction gonadique et surrénalienne)
Caryotype
Moléculaire
• Enjeux à la période néonatale
-
Pronostic vital (hyperplasie congénitale des surrénales)
Déclaration de sexe (état civil)
Psychologique et familial
CAUSES LES PLUS FREQUENTES DE DSD AVEC
ANOMALIES ANATOMIQUES
Hyperplasies congénitales des surrénales (la plus
fréquente, bloc 21 hydroxylase chez un sujet 46XX,
avec virilisation excessive, 1/15000 nouveaux nés)
Troubles de la réceptivité aux androgènes (responsable
d’un défaut de virilisation chez un sujet 46XY)
Dysgénésies gonadiques mixtes (caryotype 45,X/46,XY)
SRY Sex Reversed Y
SF1 Steroïdogenic Factor 1
SOX9 SRY-related HMG-box gene 9
Mâle
SRY déclenche la détermination
testiculaire
sex-determining region on the Y
chromosome
DAX1 facteur “anti-testis” down-régulé
Précurseurs des cellules de Sertoli
WT1 Wilms’ tumor gene 1, intervient dans les étapes précoces du développement de la gonade
indifférenciée en amont de SRY
SOX9 SRY-related HMG-box gene 9 en interaction avec SF1 steroidogenic factor 1, se lie au promoteur
du gène de l’AMH
WT1 en synergie avec SF1, active la transcription du gène de l'AMH : régression des structures
Müllériennes
Cellules de Leydig :
SF1 active plus tardivement l'expression de gènes d'enzymes de la stéroïdogénèse :
production de testostérone : stabilisation des structures Wolffiennes
AMH et testostérone masculinisent les VGI et OGE
Femelle
Pas de gène déclenchant la différenciation ovarienne.
DAX1, facteur anti-testis, inhibe l'action de SF1
Wnt4 empêche la différenciation des cellules de Leydig et leur
production de testostérone
Le niveau de transcription du gène SOX9 reste faible
ANOMALIE CHROMOSOMIQUE
ANOMALIE GONADIQUE
PRODUCTION HORMONE OU ACTION
CARYOTYPE et FISH SRY
EXCES ANDROGENES
FŒTAL, FOETOPLACENTAIRE OU MATERNEL
MUTATIONS GENES Récepteurs aux androgènes
MUTATIONS DES GENES Récepteur AMH, ou
METABOLISME HORMONES STEROIDES
CLASSIFICATION DES TROUBLES DE LA
DIFFERENCIATION SEXUELLE (DSD)
• Dysgénésie gonadique
• Hermaphrodisme vrai
• Pseudohermaphrodisme
= Inadéquation entre sexe génétique
et sexe phénotypique en l’absence
d’ambigüité du sexe gonadique
≠
DYSGENESIE GONADIQUE
• Avec phénotype féminin = Syndrome de TURNER 1/2500 filles
Impubérisme avec aménorrhée primaire due à une atrophie ovarienne
Petite taille, pterygium colli, naevi pigmentaires, anomalies cardiaques,
malformations rénales
45, X Stérilité hors don ovocytes
• Avec phénotype masculin = KLINEFELTER 1/1000 garçons
Grande taille, pilosité faible, gynécomastie, atrophie testiculaire
Stérilité hors ICSI (BT)
47,XXY
HERMAPHRODISME VRAI
• Bisexualité gonadique
• Phénotype = mélange caractères féminins et
masculins (ovotestis)
• Caryotype :
– 46XY, 46XX = chimère chromosomique vraie (double
fécondation ou fusion de 2 embryons de sexe différents)
– ou plus souvent caryotype féminin ou masculin normal
(avec SRY)
PSEUDOHERMAPHRODISMES
•
Masculins : sexe génétique masculin XY, les caractères sexuels I et II
ambigus ou féminins, un ou 2 testicules palpables
Bloc enzymatique de synthèse de testostérone = Mutation d’un gène codant pour
enzyme catalysant transformation CHOLESTEROL
TESTO
! Risque d’insuffisance surrénalienne aigüe et de perte de sel si bloc haut situé touche la stéroïdogenèse
gonadique ET surrénalienne (3 beta OH stéroïde déshydrogénase avec risque néonatal…..
Femmes XY par mutation ou délétion de SRY = femmes XY (DSD 46,XY) avec
dysgénésie ovarienne pure (atrophie ovarienne) et OGE et OGI féminins
Déficit en 5-alpha réductase (déficience DHT) = PHM avec virilisation à la puberté
Absence de différenciation fœtale des OGE (bébé XY déclaré « fille ») mais VGI masculines
Puberté, différenciation des OGE car testostérone augmente ! Changement de sexe !
PSEUDOHERMAPHRODISMES
•
Masculins : sexe génétique masculin XY, les caractères sexuels I et II ambigus ou
féminins, un ou 2 testicules palpables
Insensibilité aux androgènes (mutation du R-Androgènes)
AMH normale donc les structures Mulleriennes ont disparu
Testostérone élevée mais insensibilité = Virilisation des OGE incomplète dans
l’insensibilité partielle (PAIS) ou absente dans l’insensibilité complète (CAIS) avec
« testicule féminisant » (en fait, testicule non masculinisant)
Mutation sur le gène de l’AMH ou récepteur R-AMH = SD canal de Muller persistant
(PMDS persistant mullerian ducts syndrome) avec
Testostérone normale et donc une différenciation des OGE masculine (mais
cryptorchidie car les structures Mullériennes gênent à la migration testiculaire)
Causes inconnues d’hypospadias
PSEUDOHERMAPHRODISMES
•
Féminins : caryotype XX avec masculinisation des OGE + absence
de gonade palpable le plus souvent
Mâles XX par translocation de SRY sur le chromosome X
Petit testicule avec azoospermie, caractères sexuels I et II masculins
Hyperplasie congénitale des corticosurrénales par déficit en 21-hydroxylase
(fréquent)
Androstènedione pendant la grossesse virilise les OGE = intersexualité (bébé XX déclaré
masculin….)
PHF de cause exogène
Progestérone, tumeur ovarienne secrétant des androgènes….
EMBRYOLOGIE
APPAREILS
GENITAUX
SEXE GONOPHORIQUE
CARACTÈRES SEXUELS
PRIMAIRES
SEXE GONADIQUE
CARACTÈRES
SEXUELS
PRIMITIFS
SEXE GENETIQUE
CARACTÈRES SEXUELS
PRIMORDIAUX
Cas cliniques
Enfant né à terme avec anomalie de la
différenciation des OGE =
Un tubercule génital de 12 mm long
Un SUG périnéal
2 gonades palpables dans la région inguinale
chacune 12x5 mm
Des bourrelets génitaux développés partiellement
fusionnés sur la ligne médiane
Echographie anténatale : FILLE ! Donc : MARIE
Eliminer un diagnostic de bloc surrénalien !
Défaut de virilisation chez sujet 46,XY par
mutation SF1
Dysgénésie gonadique mixte
avec virilisation asymétrique des OGE
Mosaïque 45X, 46, XY
Bébé de 2 mois - Consultation pour ambigüité sexuelle (DSD) avec
hypertrophie clitoridienne
Testostérone et AMH basse : dysgénésie gonadique
Caryotype 46,XY avec SRY+
Mutation SF1
Pseudohermaphrodisme masculin
Hypospadias intrascrotal avec caryotype 46,XY
Gonades palpées en inguinal avec grandes lèvres plissées
Testostérone élevée
AMH normale (donc les structures Mulleriennes ont disparu)
Mutation Récepteur aux androgènes (insensibilité aux
androgènes)
Micropénis extrême
Caryotype 46,XY avec testostérone normale et DHT basse
Mutation 5 alpha réductase