Nouvelles approches en immunothérapie

D Do os ss si ie er r d de e p pr re es ss se e
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Dé éf fi is s d de e l la a R Re ec ch he er rc ch he e : :
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No ou uv ve el ll le es s S St tr ra at té ég gi ie es s e en n I Im mm mu un no ot th hé ér ra ap pi ie e
M Ma ar rs s 2 20 00 08 8
Relations Presse :
Fondation pour la Recherche Médicale : Valérie Riedinger
Tél : [phone] – [email protected]
Agence Wellcom : Camille Piger & Caroline Pascault
Tél : [phone] – [e-mail] – [email protected]

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So om mm ma ai ir re e
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Re ec ch he er rc ch he e M Mé éd di ic ca al le e ( (F FR RM M) ) l la an nc ce e r ré ég gu ul li iè èr re em me en nt t d de es s a ap pp pe el ls s d d’ ’o of ff fr re es s p po ou ur r i in ni it ti ie er r o ou u
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dé éf fi ic ci it t. .
I - L’immunothérapie aujourd’hui p. 3
A – Qu’est-ce que l’immunothérapie et les pathologies concernées ?
B – Etat des lieux de la recherche :
• Des avancées très importantes ces dernières années
• Quelques exemples de travaux très innovants
• Des problèmes non résolus
• Un déficit de recherche en France
C – Les axes à développer de toute urgence
II – Trois millions d’euros pour l’immunothérapie de l’avenir p. 7
A – Présentation de l’appel d’offres, montants, dates clés
B – Les partis pris de l’appel d’offres
C – Les garanties de financer les meilleurs chercheurs
III – Trois chercheurs vous parlent de l’immunothérapie p. 8
Trois questions à :
•
• D Dr r S Sé éb ba as st ti ia an n A AM MI IG GO OR RE EN NA A, , D Di ir re ec ct te eu ur r d de e l l’ ’u un ni it té é d de e r re ec ch he er rc ch he e « « I Im mm mu un ni it té é e et t C Ca an nc ce er r » » à à
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• P Pr r M Ma ar ri in na a C CA AV VA AZ ZZ ZA AN NA A- -C CA AL LV VO O, , C Ch he ef f d du u d dé ép pa ar rt te em me en nt t d de e b bi io ot th hé ér ra ap pi ie e à à l l’ ’h hô ôp pi it ta al l N Ne ec ck ke er r
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• A Al la ai in n T TE ED DG GU UI I, , D Di ir re ec ct te eu ur r d de e r re ec ch he er rc ch he es s I IN NS SE ER RM M a au u s se ei in n d du u C Ce en nt tr re e C Ca ar rd di io ov va as sc cu ul la ai ir re e d de e
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l’ ’H Hô ôp pi it ta al l L La ar ri ib bo oi is si iè èr re e à à P Pa ar ri is s
A - Quels sont les apports de l’immunothérapie dans leur spécialité ?
B - Les défis des recherches dans ce domaine pour leur spécialité
C - Les bénéfices concrets espérés dans un futur proche
ANNEXES p.11
• Fiche de présentation de la FRM
• Texte de l’appel d’offres

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I - L’immunothérapie aujourd’hui
A- Qu'est-ce que l'immunologie et les pathologies concernées ?
Il est difficile de parler d'immunothérapie sans parler auparavant du système immunitaire. Le
système immunitaire est un système complexe composé de tissus, d'organes, de cellules (moelle
osseuse, thymus, ganglions, globules blancs...) et de molécules (anticorps
1
, cytokines
2
…)
chargés de défendre notre organisme contre les nombreux agents étrangers qui peuvent
l'agresser. Ces agents sont principalement des microbes (bactéries, virus ou levures), des
parasites et plus généralement toutes substances nocives qui auraient pu pénétrer notre
organisme : piqûres d'insectes, venins, particules présentes dans l'air ambiant ou dans
l'alimentation… Le système immunitaire surveille également notre organisme pour tenter
d’éliminer les cellules indésirables telles que les cellules cancéreuses. En d'autres termes, le
système immunitaire est le système chargé de protéger notre organisme pour qu'il soit libre de
maladies (en latin, immunis veut dire « libre de »). Un fonctionnement inapproprié, excessif ou
insuffisant, du système immunitaire est à l'origine de nombreuses maladies qui sont aujourd'hui
un véritable problème de santé publique.
Ainsi, parmi les maladies du système immunitaire les plus fréquentes, des allergies d'origines
diverses affectent 20 % de la population française alors que 7 % de la population présente
des maladies auto-immunes. Ces maladies auto-immunes résultent d’un dysfonctionnement du
système immunitaire qui se retourne contre les propres cellules de l’organisme, provoquant des
dommages parfois importants chez les personnes atteintes de ces maladies. Une seule de ces
maladies, la polyarthrite rhumatoïde est présente chez 1 à 2 % de la population adulte alors
que le psoriasis, autre maladie auto-immune, affecte 2 % de la population. Enfin, il faut noter
que des maladies considérées autrefois comme des maladies d'autres systèmes sont en fait des
maladies du système immunitaire. Ainsi, le diabète de type 1 (diabète du jeune) qui touche 0,3
à 3 % de la population, considéré auparavant comme une maladie du système endocrine est
une maladie auto-immune. La sclérose en plaques, maladie du système nerveux central, est
également une maladie auto-immune tout comme une maladie du tractus digestif, la maladie de
Crohn.
Globalement, l'immunothérapie consiste à utiliser les composants du système immunitaire,
en les modifiant de façon plus ou moins importante, pour traiter des maladies aussi
diverses que les maladies infectieuses, certains cancers ou les nombreuses maladies du
système immunitaire.
Initialement, l'immunothérapie consistait à utiliser un des composants du système immunitaire,
les anticorps, qui reconnaissent spécifiquement des substances étrangères pour les éliminer.
Ces anticorps préparés chez l'animal, sont injectés sous forme de sérums
3
(sérothérapie). Ces
sérums contiennent un mélange d’anticorps spécifiques de l’agent pathogène à éliminer
(bactéries, virus…), chaque anticorps agissant sur un site précis de l’agent pathogène qui
constitue sa cible. Aujourd'hui, la sérothérapie est toujours utilisée, par exemple pour prévenir la
survenue du tétanos chez un accidenté dont le statut vaccinal est indéterminé ou pour traiter des
morsures de serpents venimeux.
1
Molécules produites par les cellules du système immunitaire, servant à reconnaître les agents pathogènes pour
les éliminer. L’organisme contient un mélange d’anticorps ayant chacun leur cible et leur mode d’action.
2
Molécules permettant l’échange d’informations entre les cellules.
3
Produit contenant un mélange d’anticorps et préparé chez l’animal en lui injectant l’agent pathogène pour
stimuler son système immunitaire qui produit alors, en grande quantité, les anticorps contre cet agent étranger.

4
Depuis 1986, la possibilité de fabriquer en grande quantité un anticorps reconnaissant une
cible unique et agissant avec très grande précision sur cette cible a révolutionné le
traitement de maladies du système immunitaire telles que la polyarthrite rhumatoïde ou la
maladie de Crohn. Ces anticorps, dénommés anticorps monoclonaux, sont fabriqués par des
cellules particulières d’origine murine (souris), les hybridomes, qui ont la capacité de se
multiplier indéfiniment et de produire toujours le même anticorps. Une autre avancée majeure en
immunothérapie aura été le développement de l’ingénierie génétique des anticorps. Ceci a
permis de transformer progressivement les anticorps monoclonaux initialement d’origine murine
en anticorps humains, éliminant ainsi certains effets secondaires néfastes.
En effet, les anticorps murins, comme tous ceux préparés chez l’animal, peuvent provoquer une
réaction du système immunitaire humain identifiant l’anticorps murin comme un agent étranger.
Le système immunitaire humain produit alors des anticorps dirigés contre les anticorps murins,
entraînant leur élimination et provoquant des effets adverses. Aujourd’hui, la possibilité de
création et d’utilisation d’anticorps monoclonaux, dont la structure est de plus en plus proche de
celle des anticorps humains, est une autre contribution significative au traitement des maladies
du système immunitaire. La capacité de reconnaissance des anticorps pour éliminer une
molécule ou une cellule anormale est également mise à profit pour traiter des cancers tels que
certains lymphomes ou certaines leucémies, des cancers du sein ou des cancers du colon
métastatique.
B- Etat des lieux de la recherche
• Des avancées très importantes ces dernières années
Ce qui est tout à fait remarquable au cours des dernières années est qu’une meilleure
compréhension des mécanismes subtils employés par le système immunitaire pour nous
défendre ou pour provoquer des maladies du système immunitaire a conduit au design
rationnel
4
de nouveaux médicaments extrêmement efficaces pour le traitement de maladies
fréquentes du système immunitaire. Il est intéressant de noter que la plupart de ces avancées
sont directement issues de la recherche académique avant d’être développées par des
sociétés de biotechnologies.
Par exemple, une meilleure compréhension des mécanismes de migration des cellules du
système immunitaire, les lymphocytes ou globules blancs, a permis de développer des
médicaments qui bloquent cette migration (Natalizumab ou Tysabri®), empêchant ainsi les
lymphocytes de migrer dans le cerveau et de provoquer de nouvelles lésions dans la sclérose en
plaques. Autre exemple, une meilleure compréhension du dialogue entre les diverses cellules du
système immunitaire a permis de mettre au point des médicaments qui stoppent ce dialogue et
limitent l'action des cellules du système immunitaire responsables de maladie auto-immunes.
C’est le cas d’un anticorps comme l’Efalizumab (Raptiva
®
) qui sert à traiter le psoriasis en
empêchant les globules blancs d’adhérer aux cellules de la peau, limitant ainsi l’évolution du
psoriasis.
L’identification des molécules fortement impliquées dans le développement de maladies auto-
immunes a également contribué au traitement de celles-ci. Ainsi, l’Etanercept (Enbrel
®
) qui
capture une molécule active, le TNF-α, avant qu'elle n'atteigne sa cible pour provoquer des
lésions des articulations, est utilisée dans le traitement des polyarthrites rhumatoïdes. Cette
molécule est aussi utilisée avec succès actuellement dans la maladie de Crohn.
4
Méthode de conception de médicament : Après identification d’une molécule impliquée dans une maladie, cette
molécule devient une « cible » et le médicament est conçu pour atteindre directement cette cible.

5
• Quelques exemples de travaux très innovants
Dans le domaine du cancer, l'équipe de Hervé Fridman avec Frank Pagès et Jérome Galon a
démontré pour la première fois, chez des patients atteints de cancer colo-rectal, que la qualité de
la réaction immunitaire au site de la tumeur constitue l’un des éléments les plus déterminants
pour la survie et ceci à tous les stades du cancer. Leurs travaux devraient conduire à la
conception de nouvelles immunothérapies des cancers colorectaux et à la sélection des malades
susceptibles de bénéficier de ces thérapies.
Dans le domaine du diabète juvénile, le laboratoire de Lucienne Chatenoud a obtenu des
résultats très encourageants en utilisant des anticorps monoclonaux anti-CD3 chez des patients
diabétiques. Ces anticorps inhibent les globules blancs responsables de la destruction des
cellules beta du pancréas. Après 5 jours de traitement par cet anticorps, une amélioration très
significative a été observée chez la plupart des malades avec un arrêt de la progression de la
maladie et stabilisation voire une amélioration de la production d'insuline par leur pancréas.
L’utilisation de ces anticorps pour d’autres pathologies est envisagée, notamment pour le
traitement de l’asthme. Des résultats prometteurs chez l’animal montrent une diminution de la
réaction bronchique face à un allergène.
Dans le domaine cardiovasculaire, l’équipe de Jean Baptiste Michel à Bichat a fait des
découvertes importantes sur le rôle négatif d’une interleukine, l’IL-8 dans le développement des
anévrysmes de l'aorte abdominale. La production d’anticorps monoclonaux contre l’IL-8 est donc
envisagée comme traitement.
Sans oublier les premiers succès de la thérapie génique visant à corriger un défaut
héréditaire des cellules du système immunitaire, essentielles pour la défense contre les
infections.
• Les problèmes non résolus
Le principal problème de l'immunothérapie reste globalement la difficulté à modifier de façon
suffisamment précise le fonctionnement du système immunitaire. Modifier le fonctionnement
d'un de ses composants induit toujours des risques de dysfonctionnement d'autres composants
du système immunitaire, engendrant ainsi des effets adverses parfois extrêmement sévères. On
se souvient de l’exemple de ce nouvel anticorps, le TGN 1412, sensé être un super stimulant du
système immunitaire et testé en mars 2006 chez des sujets volontaires dans le cadre d’un essai
clinique. Malheureusement, cet anticorps a provoqué une stimulation excessive des cellules du
système immunitaire, une véritable « tempête de cytokines », qui a failli provoquer la mort des
volontaires sains.
L'exemple du Tysabri
®
illustre également des avantages mais aussi des risques de
l’immunothérapie. Peu de temps après sa mise sur le marché aux États-Unis pour le traitement
de la sclérose en plaques, trois décès ont été observés chez des malades après réactivation d'un
virus au niveau cérébral. Malgré ces conséquences dramatiques, ce médicament, compte tenu
de son efficacité, a été mis à nouveau à la disposition des médecins avec, bien entendu, des
conditions d'utilisation particulièrement drastiques.
Les essais de vaccination contre la maladie d’Alzheimer ont été un immense espoir et ont montré
leur efficacité mais ont dû être interrompus en raison de la survenue de cas d’encéphalite chez
quelques patients.
Autre exemple, les médicaments dirigés contre le TNF-α pour le traitement de la polyarthrite
rhumatoïde ou de la maladie de Crohn peuvent conduire à la résurgence de tuberculose.
En d'autres mots, toute modification du fonctionnement du système immunitaire et notamment les
modifications amenées par l'immunothérapie peuvent conduire à des résultats bénéfiques
indéniables mais aussi à des effets adverses parfois redoutables. N'en est-il pas ainsi de tout
médicament réellement efficace ? C'est pourtant dans l'optimisation des effets thérapeutiques
et dans la diminution des effets adverses que résident les futurs challenges des
immunothérapies de demain.