Nouvelles approches en immunothérapie
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D o ssi e r d e p r e sse Défis de la Recherche : Nouvelles Stratégies en Immunothérapie Mars 2008 Relations Presse : Fondation pour la Recherche Médicale : Valérie Riedinger Tél : 01 44 39 75 57 – [email protected] Agence Wellcom : Camille Piger & Caroline Pascault Tél : 01 46 34 60 60 – [email protected] – [email protected] Sommaire Introduction : fidèle à sa volonté d’être un aiguillon de la recherche, la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) lance régulièrement des appels d’offres pour initier ou accélérer des recherches dans des domaines ciblées où elle identifie l’urgence et le déficit. I - L’immunothérapie aujourd’hui p. 3 A – Qu’est-ce que l’immunothérapie et les pathologies concernées ? B – Etat des lieux de la recherche : • Des avancées très importantes ces dernières années • Quelques exemples de travaux très innovants • Des problèmes non résolus • Un déficit de recherche en France C – Les axes à développer de toute urgence II – Trois millions d’euros pour l’immunothérapie de l’avenir p. 7 A – Présentation de l’appel d’offres, montants, dates clés B – Les partis pris de l’appel d’offres C – Les garanties de financer les meilleurs chercheurs III – Trois chercheurs vous parlent de l’immunothérapie p. 8 Trois questions à : • Dr Sébastian AMIGORENA, Directeur de l’unité de recherche « Immunité et Cancer » à l’Institut Curie • Pr Marina CAVAZZANA-CALVO, Chef du département de biothérapie à l’hôpital Necker à Paris • Alain TEDGUI, Directeur de recherches INSERM au sein du Centre Cardiovasculaire de l’Hôpital Lariboisière à Paris A - Quels sont les apports de l’immunothérapie dans leur spécialité ? B - Les défis des recherches dans ce domaine pour leur spécialité C - Les bénéfices concrets espérés dans un futur proche ANNEXES • • p.11 Fiche de présentation de la FRM Texte de l’appel d’offres 2 I - L’immunothérapie aujourd’hui A- Qu'est-ce que l'immunologie et les pathologies concernées ? Il est difficile de parler d'immunothérapie sans parler auparavant du système immunitaire. Le système immunitaire est un système complexe composé de tissus, d'organes, de cellules (moelle osseuse, thymus, ganglions, globules blancs...) et de molécules (anticorps1, cytokines2…) chargés de défendre notre organisme contre les nombreux agents étrangers qui peuvent l'agresser. Ces agents sont principalement des microbes (bactéries, virus ou levures), des parasites et plus généralement toutes substances nocives qui auraient pu pénétrer notre organisme : piqûres d'insectes, venins, particules présentes dans l'air ambiant ou dans l'alimentation… Le système immunitaire surveille également notre organisme pour tenter d’éliminer les cellules indésirables telles que les cellules cancéreuses. En d'autres termes, le système immunitaire est le système chargé de protéger notre organisme pour qu'il soit libre de maladies (en latin, immunis veut dire « libre de »). Un fonctionnement inapproprié, excessif ou insuffisant, du système immunitaire est à l'origine de nombreuses maladies qui sont aujourd'hui un véritable problème de santé publique. Ainsi, parmi les maladies du système immunitaire les plus fréquentes, des allergies d'origines diverses affectent 20 % de la population française alors que 7 % de la population présente des maladies auto-immunes. Ces maladies auto-immunes résultent d’un dysfonctionnement du système immunitaire qui se retourne contre les propres cellules de l’organisme, provoquant des dommages parfois importants chez les personnes atteintes de ces maladies. Une seule de ces maladies, la polyarthrite rhumatoïde est présente chez 1 à 2 % de la population adulte alors que le psoriasis, autre maladie auto-immune, affecte 2 % de la population. Enfin, il faut noter que des maladies considérées autrefois comme des maladies d'autres systèmes sont en fait des maladies du système immunitaire. Ainsi, le diabète de type 1 (diabète du jeune) qui touche 0,3 à 3 % de la population, considéré auparavant comme une maladie du système endocrine est une maladie auto-immune. La sclérose en plaques, maladie du système nerveux central, est également une maladie auto-immune tout comme une maladie du tractus digestif, la maladie de Crohn. Globalement, l'immunothérapie consiste à utiliser les composants du système immunitaire, en les modifiant de façon plus ou moins importante, pour traiter des maladies aussi diverses que les maladies infectieuses, certains cancers ou les nombreuses maladies du système immunitaire. Initialement, l'immunothérapie consistait à utiliser un des composants du système immunitaire, les anticorps, qui reconnaissent spécifiquement des substances étrangères pour les éliminer. Ces anticorps préparés chez l'animal, sont injectés sous forme de sérums3 (sérothérapie). Ces sérums contiennent un mélange d’anticorps spécifiques de l’agent pathogène à éliminer (bactéries, virus…), chaque anticorps agissant sur un site précis de l’agent pathogène qui constitue sa cible. Aujourd'hui, la sérothérapie est toujours utilisée, par exemple pour prévenir la survenue du tétanos chez un accidenté dont le statut vaccinal est indéterminé ou pour traiter des morsures de serpents venimeux. 1 Molécules produites par les cellules du système immunitaire, servant à reconnaître les agents pathogènes pour les éliminer. L’organisme contient un mélange d’anticorps ayant chacun leur cible et leur mode d’action. 2 Molécules permettant l’échange d’informations entre les cellules. 3 Produit contenant un mélange d’anticorps et préparé chez l’animal en lui injectant l’agent pathogène pour stimuler son système immunitaire qui produit alors, en grande quantité, les anticorps contre cet agent étranger. 3 Depuis 1986, la possibilité de fabriquer en grande quantité un anticorps reconnaissant une cible unique et agissant avec très grande précision sur cette cible a révolutionné le traitement de maladies du système immunitaire telles que la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn. Ces anticorps, dénommés anticorps monoclonaux, sont fabriqués par des cellules particulières d’origine murine (souris), les hybridomes, qui ont la capacité de se multiplier indéfiniment et de produire toujours le même anticorps. Une autre avancée majeure en immunothérapie aura été le développement de l’ingénierie génétique des anticorps. Ceci a permis de transformer progressivement les anticorps monoclonaux initialement d’origine murine en anticorps humains, éliminant ainsi certains effets secondaires néfastes. En effet, les anticorps murins, comme tous ceux préparés chez l’animal, peuvent provoquer une réaction du système immunitaire humain identifiant l’anticorps murin comme un agent étranger. Le système immunitaire humain produit alors des anticorps dirigés contre les anticorps murins, entraînant leur élimination et provoquant des effets adverses. Aujourd’hui, la possibilité de création et d’utilisation d’anticorps monoclonaux, dont la structure est de plus en plus proche de celle des anticorps humains, est une autre contribution significative au traitement des maladies du système immunitaire. La capacité de reconnaissance des anticorps pour éliminer une molécule ou une cellule anormale est également mise à profit pour traiter des cancers tels que certains lymphomes ou certaines leucémies, des cancers du sein ou des cancers du colon métastatique. B- Etat des lieux de la recherche • Des avancées très importantes ces dernières années Ce qui est tout à fait remarquable au cours des dernières années est qu’une meilleure compréhension des mécanismes subtils employés par le système immunitaire pour nous défendre ou pour provoquer des maladies du système immunitaire a conduit au design rationnel4 de nouveaux médicaments extrêmement efficaces pour le traitement de maladies fréquentes du système immunitaire. Il est intéressant de noter que la plupart de ces avancées sont directement issues de la recherche académique avant d’être développées par des sociétés de biotechnologies. Par exemple, une meilleure compréhension des mécanismes de migration des cellules du système immunitaire, les lymphocytes ou globules blancs, a permis de développer des médicaments qui bloquent cette migration (Natalizumab ou Tysabri®), empêchant ainsi les lymphocytes de migrer dans le cerveau et de provoquer de nouvelles lésions dans la sclérose en plaques. Autre exemple, une meilleure compréhension du dialogue entre les diverses cellules du système immunitaire a permis de mettre au point des médicaments qui stoppent ce dialogue et limitent l'action des cellules du système immunitaire responsables de maladie auto-immunes. C’est le cas d’un anticorps comme l’Efalizumab (Raptiva®) qui sert à traiter le psoriasis en empêchant les globules blancs d’adhérer aux cellules de la peau, limitant ainsi l’évolution du psoriasis. L’identification des molécules fortement impliquées dans le développement de maladies autoimmunes a également contribué au traitement de celles-ci. Ainsi, l’Etanercept (Enbrel®) qui capture une molécule active, le TNF-α, avant qu'elle n'atteigne sa cible pour provoquer des lésions des articulations, est utilisée dans le traitement des polyarthrites rhumatoïdes. Cette molécule est aussi utilisée avec succès actuellement dans la maladie de Crohn. 4 Méthode de conception de médicament : Après identification d’une molécule impliquée dans une maladie, cette molécule devient une « cible » et le médicament est conçu pour atteindre directement cette cible. 4 • Quelques exemples de travaux très innovants Dans le domaine du cancer, l'équipe de Hervé Fridman avec Frank Pagès et Jérome Galon a démontré pour la première fois, chez des patients atteints de cancer colo-rectal, que la qualité de la réaction immunitaire au site de la tumeur constitue l’un des éléments les plus déterminants pour la survie et ceci à tous les stades du cancer. Leurs travaux devraient conduire à la conception de nouvelles immunothérapies des cancers colorectaux et à la sélection des malades susceptibles de bénéficier de ces thérapies. Dans le domaine du diabète juvénile, le laboratoire de Lucienne Chatenoud a obtenu des résultats très encourageants en utilisant des anticorps monoclonaux anti-CD3 chez des patients diabétiques. Ces anticorps inhibent les globules blancs responsables de la destruction des cellules beta du pancréas. Après 5 jours de traitement par cet anticorps, une amélioration très significative a été observée chez la plupart des malades avec un arrêt de la progression de la maladie et stabilisation voire une amélioration de la production d'insuline par leur pancréas. L’utilisation de ces anticorps pour d’autres pathologies est envisagée, notamment pour le traitement de l’asthme. Des résultats prometteurs chez l’animal montrent une diminution de la réaction bronchique face à un allergène. Dans le domaine cardiovasculaire, l’équipe de Jean Baptiste Michel à Bichat a fait des découvertes importantes sur le rôle négatif d’une interleukine, l’IL-8 dans le développement des anévrysmes de l'aorte abdominale. La production d’anticorps monoclonaux contre l’IL-8 est donc envisagée comme traitement. Sans oublier les premiers succès de la thérapie génique visant à corriger un défaut héréditaire des cellules du système immunitaire, essentielles pour la défense contre les infections. • Les problèmes non résolus Le principal problème de l'immunothérapie reste globalement la difficulté à modifier de façon suffisamment précise le fonctionnement du système immunitaire. Modifier le fonctionnement d'un de ses composants induit toujours des risques de dysfonctionnement d'autres composants du système immunitaire, engendrant ainsi des effets adverses parfois extrêmement sévères. On se souvient de l’exemple de ce nouvel anticorps, le TGN 1412, sensé être un super stimulant du système immunitaire et testé en mars 2006 chez des sujets volontaires dans le cadre d’un essai clinique. Malheureusement, cet anticorps a provoqué une stimulation excessive des cellules du système immunitaire, une véritable « tempête de cytokines », qui a failli provoquer la mort des volontaires sains. L'exemple du Tysabri® illustre également des avantages mais aussi des risques de l’immunothérapie. Peu de temps après sa mise sur le marché aux États-Unis pour le traitement de la sclérose en plaques, trois décès ont été observés chez des malades après réactivation d'un virus au niveau cérébral. Malgré ces conséquences dramatiques, ce médicament, compte tenu de son efficacité, a été mis à nouveau à la disposition des médecins avec, bien entendu, des conditions d'utilisation particulièrement drastiques. Les essais de vaccination contre la maladie d’Alzheimer ont été un immense espoir et ont montré leur efficacité mais ont dû être interrompus en raison de la survenue de cas d’encéphalite chez quelques patients. Autre exemple, les médicaments dirigés contre le TNF-α pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn peuvent conduire à la résurgence de tuberculose. En d'autres mots, toute modification du fonctionnement du système immunitaire et notamment les modifications amenées par l'immunothérapie peuvent conduire à des résultats bénéfiques indéniables mais aussi à des effets adverses parfois redoutables. N'en est-il pas ainsi de tout médicament réellement efficace ? C'est pourtant dans l'optimisation des effets thérapeutiques et dans la diminution des effets adverses que résident les futurs challenges des immunothérapies de demain. 5 • Un déficit de recherche en France Ces quelques exemples négatifs illustrent l’importance de la recherche pour disposer dans les années à venir, avec l’immunothérapie, de médicaments à la fois efficaces et sûrs. C’est grâce à une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires et cellulaires de l’ensemble des acteurs du système immunologique chez l’homme que l’on pourra atteindre cet objectif. Hors face à l’importance de ces recherches, dont les applications sont multiples, on note malheureusement que cette discipline ne figure pas parmi les priorités des financements publics : l’immunothérapie ne fait pas partie des programmes nationaux de recherches de l’INSERM, ni des appels d’offres de l’Agence Nationale pour la Recherche. La Fondation pour la Recherche Médicale souhaite apporter son aide aux chercheurs qui travaillent dans cette discipline : transversale par excellence, parfaitement en accord avec la vocation multidisciplinaire de la Fondation. C- Les axes à développer de toute urgence Face aux potentialités énormes de développement de ces nouveaux traitements, il apparaît crucial de développer une recherche fondamentale qui aborde les mécanismes moléculaires et cellulaires en jeu pour une utilisation optimale de l’immunothérapie. L’avancée des connaissances devrait en effet permettre : • de contrôler les effets secondaires comme le risque infectieux ou de lymphome chez les patients traités par immunothérapie ; • d’accroitre la tolérance des greffes ; • d’optimiser la stabilité, l’efficacité des anticorps monoclonaux, mieux comprendre les bases de leur action pour mieux sélectionner les malades qui seront sensibles aux traitements ; • de sélectionner comme antigènes des fragments d’ADN, de composés glucosidiques… ; • de tester de nouvelles voies d’administration des vaccins pour une présentation plus efficace de l’antigène. 6 II - Trois millions d’euros pour l’immunothérapie de l’avenir A- Présentation de l’appel d’offres Le programme intitulé « Nouvelles approches en immunothérapie » est un des programmes spécifiques que la Fondation pour la Recherche Médicale lance en 2008. Ce programme correspond de façon exemplaire aux missions de la Fondation : encourager l’innovation, l’excellence, la multidisciplinarité au service des enjeux de santé publique. Transversale par ses applications, l’immunothérapie concerne aussi bien les maladies infectieuses, que les cancers, l’auto immunité la transplantation ou les maladies dégénératives. En lien avec des technologies extrêmement novatrices, ses outils font appel aux progrès des biotechnologies, de la thérapie cellulaire et de la thérapie génique. Issue des avancées de la recherche fondamentale, elle semble être l’approche thérapeutique la plus prometteuse vis-à-vis de pathologies au cœur desquelles le système immunitaire apparaît jouer un rôle clé et dont la prévalence est croissante pour ne parler que des maladies allergiques, des cancers et des maladies dégénératives. B- Les partis pris de l’appel d’offres L’objectif est de soutenir des équipes françaises de renommée internationale dans ce domaine et impliquées dans des projets de recherche fondamentale à visée thérapeutique. En effet, toutes les avancées dans ce domaine suggèrent d’énormes potentialités mais aussi de grandes difficultés qui font : • que des effets positifs observés dans des modèles animaux ne sont parfois pas retrouvés chez l’homme ; • que les résultats des essais cliniques réalisés sont souvent hétérogènes sans que l’on comprenne encore pourquoi ; • que les technologies sont trop lourdes pour être appliquées à un grand nombre de malades. Il paraît donc essentiel de soutenir les recherches sur les mécanismes physio-pathologiques de la réponse immune pour : • développer de nouvelles stratégies vaccinales ou d’immuno modulation ; • rendre plus simples et plus efficaces les techniques d’immunothérapie adoptive à partir de cellules ou de dérivés cellulaires ; • disposer de modèles d’évaluation des stratégies d’immunothérapie. C- Les garanties de financer les meilleurs chercheurs Le Comité de Pilotage est présidé par le Pr Martine Aiach, Présidente du Conseil Scientifique de la FRM et comprend 12 membres dont 5 experts étrangers européens ou venant du Canada. Deux phases de sélection sont prévues : • 11 avril 2008 : présélection par le Comité de pilotage à partir d’une lettre d’intention • 22 octobre 2008 : sélection finale sur la base de l’examen d’un dossier complet par deux experts étrangers et d’une audition par le Comité de Pilotage Cet appel d’offres, qui est donc très sélectif, devrait permettre de financer pendant trois ans 5 à 8 projets ambitieux et ciblés sur ce thème. Les financements pourront atteindre 500 000 euros par projet et pourront être attribués soit à une seule équipe ou à plusieurs groupes de recherches travaillant en réseau sur une des thématiques les plus innovantes en immunothérapie. 7 III – Trois chercheurs vous parlent de l’immunothérapie 1- Sébastian AMIGORENA, Directeur de l’unité de recherche « Immunité et Cancer » à l’Institut Curie (INSERM U653) à Paris, ses travaux sur les cellules dendritiques ont abouti à la réalisation d'essais cliniques de vaccination thérapeutique chez des patients atteints de cancers de la peau et du poumon A- Quels sont les apports de l’immunothérapie dans votre spécialité ? En cancérologie, l’immunothérapie représente une révolution thérapeutique depuis 10 ans. En effet, les anticorps monoclonaux sont devenus un outil thérapeutique majeur dans le traitement du cancer du sein, de certains lymphomes ainsi que de plusieurs autres types de cancer. Plusieurs dizaines d’autres anticorps monoclonaux sont aujourd’hui en phase d’essais cliniques dans de multiples types de cancer. Ces anticorps médicaments bloquent spécifiquement le fonctionnement de molécules entrainant la croissance de la tumeur ou favorisant sa vascularisation. Un autre type d’immunothérapie a démontré son efficacité dans le cancer, c’est le transfert adoptif de lymphocytes T. Pour cela des millions de lymphocytes T sont prélevés chez les patients et « éduqués » au laboratoire à lutter contre les antigènes tumoraux de la tumeur. Après ré injection aux malades, ces lymphocytes vont combattre, et dans certains cas induire le rejet des tumeurs cancéreuses. L’immunothérapie par anticorps monoclonaux et par transfert de lymphocytes T, que nous appelons aussi immunothérapie « passive », représente une réalité thérapeutique concrète. Ce type d’immunothérapie est dans des stades avancés de test clinique. B- Les défis des recherches en immunothérapie dans votre domaine Contrairement à l’immunothérapie passive qui utilise des outils du système immunitaire, générés dans le laboratoire et dispensés ensuite aux patients, l’immunothérapie active cherche à « apprendre » au patient comment se défendre lui-même contre sa maladie. On sait depuis quelques années que la réponse immunitaire anti infectieuse ou anti tumorale n’est pas amorcée par les cellules infectées ou cancéreuses mais est « médiée » par des cellules particulières (dont les cellules dendritiques) qui présentent les antigènes infectieux ou tumoraux aux lymphocytes. Les cellules dendritiques qui sont présentes dans tous les tissus, ingèrent les antigènes et migrent dans les ganglions lymphatiques pour les présenter aux lymphocytes spécifiques de cet antigène qui vont alors se multiplier pour amplifier la réponse immunologique contre l’antigène. La base de l’immunothérapie active a été de reproduire ce schéma et de « doper » les cellules dendritiques, premières actrices de la réponse immune. Pour cela elles sont prélevées chez les patients, à partir d’un prélèvement sanguin, multipliées et différenciées in vitro avant d’être mise en présence de l’antigène et lorsqu’elles sont devenues des cellules matures prêtes à activer les lymphocytes, elles sont ré injectées aux malades. Cette stratégie a déjà donné des résultats encourageants, mais encore trop hétérogènes. Le suivi clinique et biologique a montré toutefois que l’amélioration clinique est bien fonction de la réponse immunitaire et celle ci est bien au centre du pronostic des cancers. C- Les bénéfices concrets espérés dans un futur proche Le développement d’immunothérapies actives représente un des défis majeurs de la recherche en cancérologie pour les 10 années à venir. Des dizaines d’approches pour mieux sélectionner le type de cellules dendritiques à utiliser, l’optimisation de leur charge en antigène, leur activation, le suivi de la réponse immunitaire sont dans les phases précoces de développement partout dans le monde. Malheureusement, le développement clinique de ce type de traitement est très cher et très long. Mais on sait aujourd’hui que l’immunothérapie peut-être efficace et que ce type de traitement peut être appliqué, en principe, à tous les types de cancer. 8 2- Pr Marina CAVAZZANA-CALVO, Chef du Département de Biothérapie à l'Hôpital Necker à Paris, elle travaille sur la greffe de cellules de la moelle osseuse pour traiter les patients atteints de maladies héréditaires ou acquises du système hématopoïétique depuis des nombreuses années. Elle est également à l'origine, avec le Pr Alain FISCHER, de la première réussite de thérapie génique chez des enfants « bulle ». A- Quels sont les apports de l’immunothérapie dans votre spécialité ? De nombreux protocoles cliniques ont établi que certains globules blancs, les lymphocytes T, ont la propriété unique de prévenir et de traiter différentes infections, et d’éliminer des cellules tumorales. Ainsi la greffe de cellules de moelle osseuse à partir d’un donneur sain peut réparer quasi immédiatement l’absence de lymphocytes chez un malade atteint d’une maladie génétique ou dont les propres lymphocytes ont été détruits par la chimiothérapie ou la radiothérapie suite à un cancer. La moelle osseuse contient en effet des cellules souches (cellules souches hématopoïétiques) susceptibles de se différencier dans toutes les lignées sanguines (globules rouges, globules blancs, plaquettes). Mise au point il y a bientôt 50 ans, cette thérapeutique est le meilleur exemple de thérapie cellulaire, non seulement pour le traitement des leucémies ou lymphomes, mais également pour un nombre croissant de maladies génétiques y compris celles qui ne touchent pas directement le système immunitaire. Les problèmes posés par cette la greffe de moelle osseuse restent cependant multiples : rejet de la greffe, ou au contraire réaction du greffon contre l’hôte, qualité de la reconstitution du système immunitaire, infections susceptibles de se développer pendant la période d’aplasie (pendant laquelle les lymphocytes sont quasiment absents), enfin rechutes du cancer quand le receveur est atteint d’une maladie maligne. Les avancées de la recherche fondamentale en immunologie ont permis de mettre au point une stratégie capable d’optimiser les résultats de la greffe de cellules souches hématopoïétiques, en protégeant les malades de la rechute ou des infections. Il s’agit de l’injection de lymphocytes T matures et mémoire, en sus de la greffe. Plusieurs essais cliniques en cours qui utilisent des lymphocytes T manipulés au laboratoire, de façon à leur conférer la capacité de résoudre un les problèmes associés aux greffes de moelle cités ci-dessus. B- Les axes de recherche à développer en priorité Tous les essais cliniques réalisés ou en cours ont permis d’identifier les limites de l’utilisation des lymphocytes T. Elles concernent la survie et/ou l’ expansion inadéquate de ces cellules après injection chez les malades, les difficultés pratiques d’obtenir des lymphocytes spécialisés pour traiter tous les patients greffés ou faire face à toutes les complications développées au décours des greffes, la longueur de la manipulation au laboratoire, souvent incompatible avec l’urgence thérapeutique compte tenu de la gravité vitale de certaines de ces complications. Il faut donc absolument développer la recherche fondamentale pour trouver de nouvelles stratégies afin d’optimiser la génération de lymphocytes T, d’identifier des antigènes cibles de chaque événement pathologique, de mettre en place des stratégies de thérapie génique pour conférer des propriétés nouvelles aux lymphocytes T etc. Des avancées sur toutes ces stratégies, seules ou en combinaison, sont cruciales pour continuer à améliorer la courbe de survie des patients greffés et élargir les indications de la greffe. C- Les bénéfices concrets espérés dans un futur proche Si des protocoles d’immunothérapie de réalisation relativement simple pouvaient permettre de résoudre complètement les complications immunitaires graves qui font suite à une greffe de cellules souches hématopoiétiques, cette approche thérapeutique pourrait être élargie à un nombre bien plus important de patients qui disposent ou non d’un donneur compatible intrafamilial. La greffe allogénique deviendrait alors un traitement conventionnel avec un risque de décès toxique extrêmement faible indépendamment de l’âge, du diagnostic et de l’état clinique du patient au moment de la greffe. Des progrès concrets en immunologie fondamentale nous laissent espérer que leur transfert en clinique pourrait améliorer significativement la survie avec guérison de ces patients. 9 3-- Alain TEDGUI, Directeur de recherches INSERM au sein du Centre Cardiovasculaire de l’Hôpital Lariboisière à Paris, il développe une stratégie vaccinale pour lutter contre la plaque d’athérome actuellement en cours d’essai chez l’animal. A- Quels sont les apports de l’immunothérapie dans votre spécialité ? Les complications de la maladie athéroscléreuse (mort subite, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral...) sont dues, dans la majorité des cas, à la présence d'une inflammation importante au sein de la plaque d'athérosclérose, conduisant à sa rupture. Dans les années 1990, des expériences menées sur des modèles animaux d’athérosclérose ont permis de disséquer les mécanismes à l’origine du développement de la plaque d’athérome. Elles ont révélé que lorsque des particules lipidiques sanguines (LDL ou « mauvais cholestérol »), sont modifiées par oxydation, elles sont considérées comme des antigènes ou substances étrangères par le système immunitaire. Celui ci réagit en activant des lymphocytes T, qui produisent alors des cytokines, qui entretiennent l’inflammation dans la plaque d’athérosclérose. L’idée de moduler la réponse inflammatoire en agissant directement sur la composante immune, dépendante des lymphocytes, a donc germé et donné naissance à diverses stratégies d’immunothérapie de l’athérosclérose. La première est la vaccination contre les LDL oxydées afin de produire des anticorps dirigés contre ces molécules et bloquer leurs effets pro-inflammatoires. Les études chez la souris ont donné des résultats positifs. Des essais chez l’homme devraient démarrer bientôt. La seconde est l’inactivation des lymphocytes T qui produisent les cytokines pro-inflammatoires, en stimulant de façon spécifique des lymphocytes T particuliers , dits régulateurs, qui sont eux capables de sécréter des cytokines anti-inflammatoires ( IL-10 et TGF) aux puissantes propriétés anti-athérogènes. Notre équipe a mis au point une stratégie originale, qui utilise ces propriétés des lymphocytes régulateurs. Pour ce faire, nous administrons de façon continue par voie souscutanée de faibles doses d’apolipoprotéine B100 (la composante protéique des LDL). Nous avons ainsi induit une forme de tolérance immune contre les LDL et observé que cette approche prévenait le développement des lésions d’athérosclérose dans un modèle animal qui développe spontanément la maladie. B- Les défis des recherches dans ce domaine Nous disposons désormais de deux stratégies d’immunothérapie contre l’athérosclérose : d’une part, la vaccination contre les LDL oxydées avec stimulation de la synthèse d’anticorps, d’autre part, l’induction d’une tolérance immune avec stimulation de cellules régulatrices. La recherche pré-clinique doit se poursuivre afin de mieux comprendre les mécanismes de protection contre l’athérosclérose obtenue par ces deux approches afin d’en améliorer l’efficacité. Les prochaines étapes consistent à transférer à l’homme les résultats obtenus chez l’animal. D- Les bénéfices concrets espérés dans un futur proche Les thérapies actuelles par statines consistant à diminuer fortement les taux plasmatiques de LDL-cholestérol ont permis de réduire de 30 à 60% le risque cardiovasculaire. La prochaine étape consistera à s’attaquer à la composante inflammatoire de l’athérosclérose afin de réduire le risque résiduel. Rappelons que les maladies cardiovasculaires qui sont essentiellement des complications de l’athérosclérose tuent 150 000 à 180 000 personnes par an en France ce qui en fait la première cause de mortalité du pays selon les années. 10 ANNEXES 11 APPEL D’OFFRES 2008 Nouvelles approches en Immunothérapie La Fondation pour la Recherche Médicale lance un appel d’offres unique pour le soutien à des stratégies originales d’immunothérapie applicables, par exemple, aux maladies infectieuses, neuro-dégénératives, cardio-vasculaires, les cancers, l’auto-immunité et la transplantation. L’objectif de la Fondation pour la Recherche Médicale est de soutenir des équipes françaises impliquées dans des : • projets de recherche fondamentale à visée thérapeutique • études précliniques • études de preuves de concept et de validation chez l’homme • études ancillaires sur les mécanismes physiopathologiques de la réponse immune dans le cadre de l’immunothérapie Les thèmes de recherches suivants seront soutenus en priorité dans le cadre de la thématique générale : • • • • Mise en place de nouvelles stratégies vaccinales Immunothérapie adoptive par transfert de cellules ou dérivés acellulaires Stratégies d’immuno-modulation Développement de nouveaux modèles précliniques pour l’évaluation des stratégies d’immunothérapies Cette liste de thèmes ne saurait être limitative. Seront exclus de cet appel d’offres les études épidémiologiques ou cliniques ainsi que les projets concernant le Sida et les Hépatites. Les projets devront émaner d’équipes de recherches constituées. Le porteur de projet devra être un chercheur statutaire d’un organisme de recherche ou hospitalo-universitaire. La demande de subvention pourra associer plusieurs équipes collaboratrices. Dans tous les cas, le financement ne pourra concerner que des laboratoires publics français. L’appel d’offres, très sélectif, est destiné à financer pendant trois ans 5 à 8 projets ambitieux, innovants et ciblés sur ce thème émanant d’équipes françaises. Les demandes de financement pourront atteindre 500 000 euros au total et pourront concerner de l’équipement, du fonctionnement et /ou du personnel. Deux phases de sélection : 11 avril 2008 14 mai 2008 28 juillet 2008 22 octobre 2008 Soumission d’une lettre d’intention de 4 à 5 pages comprenant : • le Curriculum Vitae du porteur de projet • un résumé d’une page du projet de recherches • la composition de l’équipe du demandeur et ses collaborations sur le projet • les 10 publications du porteur de projet pour les 5 dernières années • un budget prévisionnel indiquant les éventuels cofinancements. Présélection des projets Envoi d’un dossier complet Sélection finale Réalisation Le Comité de Pilotage des Projets, responsable de la présélection des lettres d’intention, est constitué de scientifiques français et européens. Les dossiers complets seront évalués par le Comité de Pilotage et des experts indépendants internationaux au cours d’une audition. 12 LA FONDATION POUR LA RECHERCHE MEDICALE Fondée en 1947 par les Professeurs Jean BERNARD et Jean HAMBURGER, avec le soutien des futurs Prix Nobel de Médecine, Jean DAUSSET et François JACOB, la Fondation pour la Recherche Médicale est aujourd’hui l’acteur le plus important du financement privé de la recherche médicale publique française. Totalement autonome et privée La FRM s'appuie sur la générosité de 430 000 donateurs réguliers qui par leurs dons et legs lui permettent d’agir en toute indépendance et de développer des programmes ambitieux. Sa mission : soutenir tous les aspects de la recherche médicale. Que celle-ci soit fondamentale, clinique ou épidémiologique, dans toutes les disciplines médicales. Favoriser une approche multidisciplinaire pour contribuer à lutter contre toutes les maladies. Un « aiguillon » de la recherche en France Depuis sa création, elle a su accompagner les grandes évolutions de la médecine. Avant tout, elle s'est donnée pour tâche de détecter les nouveaux besoins de la recherche et de favoriser les échanges de savoir-faire dans les secteurs où des expériences innovantes voient le jour. Elle est le seul organisme à but non lucratif à intervenir dans tous les domaines de la recherche médicale. Elle finance les meilleurs chercheurs, porteurs de programmes de recherche conceptuellement innovants. Pionnière, elle encourage le développement de recherches dans des secteurs délaissés ou correspondant à de nouvelles priorités de santé publique. Elle joue un rôle primordial dans la formation des jeunes chercheurs en leur offrant un soutien financier à un moment clé de leur carrière. Chaque année, la Fondation pour la Recherche Médicale finance les projets de plus de 700 chercheurs et équipes de recherche. Deux grandes programmations - Le programme «Excellence biomédicale », reconduit chaque année : Le Conseil scientifique sélectionne les projets qui lui sont soumis dans toutes les disciplines médicales, pour attribuer des financements à ceux qui lui paraissent les plus porteurs d’espoir. 90% des aides attribuées dans le cadre du programme «Excellence biomédicale » concernent les jeunes chercheurs et 10% l’implantation de nouvelles équipes. - Des programmes spécifiques : La Fondation s’engage pour initier ou accélérer des recherches dans des domaines ciblés, importants en terme de santé publique, mais pour lesquels elle juge que la recherche est insuffisamment développée. Ces actions sont ponctuelles et poursuivies en moyenne pendant trois ans. Des procédures de sélection qui garantissent l’Excellence Les fonds recueillis par la Fondation pour la Recherche Médicale sont attribués par son Conseil scientifique composé de 30 chercheurs de haut niveau, représentant toutes les disciplines médicales et scientifiques. Ses critères de sélection se fondent sur l’excellence des projets, les espoirs de progrès médical dont ils sont porteurs et sur la qualité scientifique des chercheurs impliqués. 13 La volonté d’une totale transparence sur l’utilisation des fonds La Fondation pour la Recherche Médicale obéit à des procédures et contrôles qui permettent à ses partenaires et donateurs d’être parfaitement informés de l’utilisation de leurs dons. • • • • Le contrôle d’un commissaire aux comptes L’envoi de ses comptes à l’ensemble de ses donateurs et partenaires La mise à disposition de son rapport d’activité sur son site Internet : frm.org Une « traçabilité » de l’orientation des dons: tout donateur ayant demandé une orientation de son don sur un domaine de recherche spécifique peut savoir très exactement à quelle équipe de recherche a été attribué son don. Pour plus d’informations : www.frm.org 14
