V Quéré VL2 - Université de Rennes 1
publicité
REVUE 16/01/12 RELATION ENTRE METABOLISME ENERGETIQUE, CANCER ET VIEILLISSEMENT. Université de Rennes 1 UFR SVE Master Biologie Gestion Vincent Quéré M. Yves Le Dréan Enseignant chercheur à l’UMR CNRS 6026 Remerciements A M. Yves le Dréan, enseignant-chercheur à l’UMR CNRS 6026, pour son aide ainsi que ses précieux conseils Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l'étudiant, l'orienter dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en faire une synthèse de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc s'engager vis à vis d'éventuelles erreurs ». Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 1 Relation entre Métabolisme Energétique, Cancer, et Vieillissement V. Quéré Master Biologie gestion, Université de Rennes 1 263 Avenue du General Leclerc 35042 Rennes cedex Résumé Aujourd’hui, la recherche sur le cancer et le vieillissement s’oriente vers de nouveaux horizons. Elle est guidée par une vision plus globale des différents processus métaboliques. Siège du métabolisme énergétique cellulaire, la mitochondrie pourrait être placée au centre de cette nouvelle vision Elle permet la synthèse de l’adénosine-5'-triphosphate (ATP), cette molécule essentielle fournit l’énergie nécessaire au métabolisme. Elle est impliquée dans la régulation de bon nombre de processus moléculaires et cellulaires. En parallèle de l’ATP, la mitochondrie produit également des éléments réactifs de l’oxygène (ROS). Selon leur concentration ils peuvent avoir des conséquences directes ou indirectes sur l’expression ou la répression de gènes, l’inhibition ou l’activation de voies de signalisation ou encore de la vie ou de la mort cellulaire. Ils sont impliqués dans la régulation du cancer et du vieillissement, mais pas seulement. Les ROS sont à la croisée de chemins menant à une régulation énergétique, génétique mais aussi épigénétique. Certaines illustrations de cette synthèse ont été réalisées à l’aide de la banque d’images de Servier Medical Art (http://www.servier.fr/servier-medical-art/banque-dimages-powerpoint) Introduction ............................................................................................................................................ 4 I. Altérations du métabolisme des mitochondries et conséquences sur le vieillissement et le cancer. ..................................................................................................................................................... 5 A. L’origine mitochondriale du vieillissement cellulaire .................................................................. 5 1. L’impact des ROS sur l’ADN mitochondrial ............................................................................. 5 2. L’impact des ROS sur les lipides et les protéines .................................................................... 7 B. Le cancer et son origine mitochondriale ..................................................................................... 9 1. Contrôle mitochondriale de l’apoptose .................................................................................. 9 2. Dérégulation de l’apoptose et cancer ................................................................................... 11 Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 2 II. L’effet Warburg ............................................................................................................................. 12 A. Description de l’effet Warburg .................................................................................................. 12 B. Origine des altérations possibles conduisant à l’effet Warburg ............................................... 15 C. Effets des altérations liées à l’effet Warburg sur la cellule ....................................................... 19 D. 1. La migration cellulaire et systèmes de défense immunitaire ............................................... 19 2. Régulations épigénétiques .................................................................................................... 20 Le métabolisme, possible lien entre le cancer et le vieillissement ......................................... 21 Conclusion ............................................................................................................................................. 23 Bibliographie ......................................................................................................................................... 24 Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 3 Introduction La mitochondrie est un organite intracellulaire présent dans les cellules eucaryotes. Sa fonction principale et indispensable à la vie cellulaire est la production d’adénosine-5'-triphosphate (ATP). Cette molécule essentielle fournit par hydrolyse l’énergie nécessaire au métabolisme. Elle est impliquée dans la régulation de bon nombre de processus moléculaires et cellulaires. Cet organite possède son propre ADN ainsi qu’une double membrane comprenant une membrane externe et une interne composée de nombreux replis. C’est, fichés dans cette dernière que se situent les complexes protéiques de la chaîne respiratoire indispensables à la phosphorylation oxydative. Cette réaction est à la base de la synthèse d’ATP au sein de la mitochondrie. Ces complexes sont au nombre de 5, ils se composent de plusieurs sous-unités codées soit par l'ADN nucléaire, soit par l'ADN mitochondrial. Ils catalysent le transfert d’électrons issus d’intermédiaires réduits du catabolisme (NADH/FADH2) vers l’oxygène, l’accepteur final. Il arrive que cette réaction aboutisse à la formation d’éléments réactifs de l’oxygène (ROS). De leur accumulation résulte un stress oxydatif plus ou moins important capable d’endommager lipides, ADN ou encore protéines. En cas de dégâts trop importants infligés par les ROS à la machinerie cellulaire, la mitochondrie peut alors déclencher un processus de mort cellulaire : l’apoptose. Véritable garant de l’homéostasie tissulaire, l’apoptose permet de supprimer les cellules défaillantes avant qu’elles ne deviennent invasives. Des dérégulations dans les différents processus impliqués dans la chaîne respiratoire et l’apoptose sembleraient être à l’origine de plusieurs maladies. Ils pourraient être impliqués dans le phénomène du vieillissement et l’apparition de cancers. L’objectif de cette synthèse est d’étudier les possibles relations existantes entre le métabolisme énergétique et les différents processus de vieillissement et de cancer. Dans un premier temps, il sera étudié les conséquences des altérations du métabolisme sur les processus conduisant au vieillissement et au cancer. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 4 I. Altérations du métabolisme des mitochondries et conséquences sur le vieillissement et le cancer. Les mitochondries produisent environ 90% des besoins énergétiques nécessaires au fonctionnement de l’organisme. Elles synthétisent de l’ATP par la phosphorylation oxydative qui génère en continue des ROS. Environ 1 à 4% de l’oxygène réduit est transformé en éléments réactifs de l’oxygène (Beckman and Ames, 1998). Les plus communs sont l’anion superoxyde (02-), le peroxyde d’hydrogène (H202) et les radicaux hydroxyles (OH-). La plupart de ces ROS et des radicaux libres sont produits par le complexe I et le coenzyme Q du complexe III de la chaîne respiratoire (Beckman and Ames, 1998). Ce coenzyme a une fonction majeure dans la chaine respiratoire, il permet le passage des électrons provenant des complexes I et II au troisième complexe. A. L’origine mitochondriale du vieillissement cellulaire Selon la théorie du vieillissement communément admise, la production de ROS par la mitochondrie est un composant essentiel du processus de vieillissement cellulaire. Selon cette théorie, les ROS sont capables de provoquer des dommages oxydatifs à l’ADN ainsi qu’aux protéines et lipides de la cellule. Ce sont ces dommages qui sont considérés comme étant à l’origine du vieillissement et des nombreuses pathologies qui lui sont associées (Harman, 2001). 1. L’impact des ROS sur l’ADN mitochondrial L’ADN mitochondrial (ADNmt) code pour 13 protéines impliquées dans le fonctionnement de la chaîne respiratoire (Shen et al., 2010). Il est localisé dans la matrice intra-mitochondriale, le rendant particulièrement exposé aux dommages oxydatifs dus à sa proximité avec la chaîne respiratoire émettrice de ROS (García-Ruiz et al., 1995). L’ADNmt est d’autant plus sensible qu’il ne possède pas d’intron ni d’histone et peu de protéines protectrices et réparatrices de l’ADN (Clayton et al., 1974). De nombreuses mutations somatiques de l’ADNmt ont été identifiées dans différents types de cancers (Higami and Shimokawa, 2000). Les délétions sont les types de modifications les plus communes. Elles ont souvent lieu dans la boucle D de l’ADNmt, région non codante et contenant des séquences reconnues par des promoteurs de la transcription. Cette région est riche en cystéines, la rendant plus sensible aux attaques oxydatives que les autres régions de l’ADN (Beckman and Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 5 Ames, 1998). Les altérations de l’ADNmt ont de nombreuses conséquences sur divers processus biologiques, à commencer par la phosphorylation oxydative. Ces altérations vont de pair avec le vieillissement des tissus et un métabolisme énergétique altéré (figure 1). La production de ROS est inversement proportionnelle à l’efficacité de la chaîne de transport d’électrons (ETC). Elle augmente exponentiellement quand les complexes I ou III sont altérés (Shigenaga et al., 1994). Des mécanismes de défense contre l’oxydation induite par le stress oxydatif existent. Des enzymes jouant le rôle d’antioxydants comme la Superoxydase Dismutase (SOD) sont capables de neutraliser la production de ROS dans la mitochondrie. Figure 1 : Représentation schématique de la théorie du vieillissement mitochondriale et de ses conséquences sur la cellule et l’organisme (d’après Wei et al., 1998). L’activité de la chaîne respiratoire produit en permanence des éléments réactifs de l’oxygène (ROS). Ceux-ci peuvent être neutralisés par des antioxydants tels que la Superoxydase Dismutase (SOD). Ils peuvent induire des dommages à l’ADN mitochondriale (ADNmt) pouvant amener à la synthèse de protéines défaillantes impliquées dans la phosphorylation oxydative. Cette altération de la fonction de la chaîne respiratoire conduit à davantage de ROS émis, une baisse d’activité de la chaîne de transport des électrons (ETC), un vieillissement accéléré et dans certains cas, à l’apparition de cancers. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 6 2. L’impact des ROS sur les lipides et les protéines La chaîne respiratoire est très exposée aux modifications oxydatives induites par sa proximité avec le site de production des ROS. Ses divers complexes sont très sensibles aux agents oxydants, ils peuvent provoquer une baisse de son activité ou un dysfonctionnement généralisé. Des dommages au niveau d’un ou plusieurs complexes peuvent conduire à une baisse de la production d’ATP, une augmentation de la synthèse de ROS et donc à une intensification du stress oxydatif (Harper et al., 1998). Les lipides peuvent aussi être la cible d’attaques oxydatives. Les acides gras polyinsaturés des membranes mitochondriales y sont sensibles. La fluidité de la membrane cellulaire décroit avec l’âge, un changement qui peut être attribué en partie par l’oxydation des lipides composant les membranes de la mitochondrie. Il apparait un déclin progressif des acides linoléiques (18:2). Ce changement est accompagné par une augmentation du nombre d’acides gras à longues chaînes (22:4 et 22:5). La plupart de ces substitutions semblent apparaître dans la constitution du cardiolipide (Shigenaga et al., 1994). Ce lipide joue un rôle majeur dans la facilitation des activités enzymatiques clés de la membrane interne de la mitochondrie, notamment de la chaîne respiratoire. Une fois le cardiolipide oxydé, la perméabilité aux ions de la membrane interne mitochondriale est augmentée. Il en résulte une baisse de l’activité oxydative du cytochrome C de la chaîne de transport d’électrons (Shigenaga et al., 1994). La concentration de protéines oxydées présentes au sein des mitochondries augmente avec l’âge. Une protéine oxydée est le plus souvent rendue inactive et doit être éliminée ou réparée. Deux protéines au sein des mitochondries semblent être une cible privilégiée de ces oxydations, l’Adénine Nucléotide Transferase (ANT) et l’aconitase (Yan and Sohal, 1998) (Yan et al., 1997). L’ATP est importé dans la cellule via la membrane interne par le complexe ANT en échange d’ADP cytosolique. Si une des protéines du complexe est oxydée, l’échange ne se fait plus, conduisant à une inhibition de la chaîne respiratoire. Comme vu précédemment, une inhibition de la chaîne respiratoire entraine l’émission de davantage de ROS, des réarrangements au niveau de l’ADNmt et l’oxydation de protéines. L’aconitase quant à elle, intervient dans le cycle de Krebs. Elle catalyse la seconde réaction transformant le Citrate en Isocitrate. Elle est également capable de se lier et de compacter l’ADNmt de façon similaire à des histones (Ngo and Davies, 2007). Les génomes ainsi empaquetés sont plus stables dans des conditions métaboliques stressantes, en particulier lors de l’augmentation d’éléments oxydés dans la cellule. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 7 La protéase Lon est capable de dégrader les protéines oxydées, elle joue un rôle majeur au sein de la mitochondrie. Elle a le potentiel de réguler l’homéostasie de la mitochondrie au travers des différentes interactions avec les protéines et l’ADN mitochondrial. L’association de 4 à 8 polypeptides Lon forme un complexe homo-oligomérique capable de se lier au promoteur de l’ADNmt. Il est localisé dans la matrice externe mitochondriale (Bota et al., 2005). Son affinité est moins forte pour l’ADNmt en présence de protéines oxydées. Avec de l’ATP, les réactions d’hydrolyse peuvent avoir lieu conduisant à leur élimination (Ngo and Davies, 2007). Son rôle quant à sa la liaison à l’ADN n’est pas entièrement élucidé. Parmi les protéines oxydées, Lon possède une affinité plus importante pour les aconitases moyennement oxydées et plus faible pour celles fortement oxydées (Bota and Davies, 2002). Le complexe se chargerait de dégrader les aconitases oxydées qui perdent leur affinité pour l’ADNmt et donc leur rôle de protection de l’ADN (figure 2). Figure 2 : Représentation schématique de la relation entre la protéine Lon et l’Aconitase en conditions normales dans la mitochondrie. L’aconitase liée à l’ADN mitochondriale lui confère une protection contre le stress oxydant. Sous l’effet des éléments réactifs de l’oxygènes (ROS), celle-ci peut être oxydée perdant ainsi son affinité avec l’ADN. En présence d’ATP, elle peut être dégradée par la protéase Lon dans le protéasome. Avec l’âge, des études ont montré que la synthèse d’ATP diminuait en partie à cause de l’oxydation induite par les ROS sur la chaîne respiratoire. L’ATP étant un important cofacteur de Lon, l’activité de la protéase diminue entraînant une inactivation de l’aconitase (figure 3). Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 8 Figure 3 : Représentation sous forme schématique de la relation entre la protéine Lon et Aconitase en conditions de stress oxydatif élevé dans la mitochondrie L’aconitase liée à l’ADN mitochondriale lui confère une protection contre le stress oxydant. Sous l’effet des éléments réactifs de l’oxygènes (ROS), celle-ci peut être oxydée perdant ainsi son affinité avec l’ADN. En présence d’ATP, elle peut être dégradée par la protéase Lon dans le protéasome. Cependant, si l’aconitase est fortement oxydée, Lon perd son affinité pour l’aconitase et n’est plus en mesure de la dégrader. L’aconitase oxydée s’accumule dans la cellule avec les autres protéines oxydées accélérant le phénomène de vieillissement. L’ADN mitochondriale n’étant plus protégé, il est la cible d’attaques oxydatives conduisant à la production de nouveaux ROS et réduisant l’activité de la chaîne respiratoire via les mutations. Cette inactivation favorise l’apparition de dommages à l’ADN, l’apparition de ROS et l’accumulation de protéines oxydées dans le cytoplasme, accentuant le phénomène de vieillissement (Bota et al., 2002). B. Le cancer et son origine mitochondriale Les ROS peuvent induire le développement de cancers via l’apparition de mutations au niveau de l’ADN mitochondriale mais aussi cellulaire. D’autre part, en modifiant certaines voies métaboliques et l’expression de certains gènes, ils peuvent préparer un terrain favorable à l’apparition de cancers. 1. Contrôle mitochondriale de l’apoptose L’apoptose est un processus indispensable au maintien de l’homéostasie tissulaire. Si une cellule est endommagée et non fonctionnelle, l’apoptose est alors déclenchée pour l’éliminer et Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 9 laisser place à sa remplaçante. Si le processus apoptotique ne fonctionne pas correctement, l’accumulation de cellules endommagées peut contribuer significativement au vieillissement et aux dégénérations associées telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires ou encore le dysfonctionnement du système nerveux (Miyoshi et al., 2006). Plusieurs voies métaboliques ont été identifiées dans le déclenchement de l’apoptose. Ici, seule la voie intrinsèque correspondant à l’influence du stress oxydatif sur la mitochondrie sera développée. Cette voie d’activation est contrôlée par différentes familles de protéines pro et anti apoptotiques comme Bax et Bcl2 (Wallace, 2005). Les ROS peuvent induire l’activation de Bax et Bak, provoquant de nombreuses altérations dans la mitochondrie. Ces altérations conduisent à la péroxydation du cardiolipide, facilitant la libération du cytochrome C dans la membrane interne mitochondriale (Petrosillo et al., 2001). C’est une étape clé des changements proapoptotiques de la mitochondrie, elle conduit à l’activation d’Apaf-1 et des caspases dans le cytoplasme. La perméabilité de la membrane interne est elle aussi augmentée par l’oxydation d’un complexe. La structure de cet ensemble protéique responsable de la perméabilité membranaire est appelée pore de transition de perméabilité mitochondriale (mtPTP) (figure 4) (Mather and Rottenberg, 2000) . Figure 4 : Représentation sous forme schématique de l'induction par les ROS de l'apoptose via le pore mtPTP dans la mitochondrie. Les éléments réactifs de l’oxygène (ROS) sont capables d’oxyder le pore de transition de perméabilité mitochondriale (mtPTP) provoquant son ouverture. Une fois le complexe ouvert, le Cytochrome C (Cyt C) est relâché dans le cytoplasme déclenchant l’apoptose. Ce pore est une des cibles principales des ROS. Son oxydation peut entraîner son ouverture, il Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 10 module de façon importante les échanges ioniques conduisant à la mort cellulaire via l’apoptose (Zoratti and Szabò, 1995). 2. Dérégulation de l’apoptose et cancer Les télomères sont des structures qui protègent l’extrémité des chromosomes de la dégradation. Ils sont composés de séquences nucléotidiques répétées, la séquence TTAGGG en est l’unité centrale. La télomérase est une enzyme essentielle pour la maintenance des télomères. Elle est constituée de deux composants majeurs. Le premier est la sous unité catalytique hTERT et le second un ARN complémentaire à la séquence TTAGGG. Celui-ci sert de matrice à la synthèse de nouveaux nucléotides (Del Bufalo et al., 2005). Il a été démontré que les ROS régulaient hTERT à différents niveaux. Ils sont capables d’induire sa surexpression ainsi que sa relocalisation dans la cellule. La surexpression de hTERT modulerait l’apparition de ROS et jouerait le rôle d’antioxydant protégeant la cellule du stress-oxydatif (figure 5) (Del Bufalo et al., 2005). Figure 5 : Représentation sous forme schématique de l'inhibition de l'apoptose par la télomérase hTERT dans la mitochondrie. En présence de la télomérase hTERT, les ROS se voient régulés par son activité antioxydante. hTERT peut activer davantage la chaîne de transport d’électrons (ETC), induisant une plus forte synthèse d’ATP. Ce métabolisme accru a pour conséquence une croissance cellulaire mais aussi un risque de prolifération non contrôlée en raison de l’inhibition de l’apoptose. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 11 Sa relocalisation mitochondriale a été identifiée comme augmentant l’activité de la chaîne respiratoire et en particulier du cytochrome C. Elle inhibe l’acidification du cytosol, la translocation de Bax, la baisse de potentiel transmembranaire et le relargage du cytochrome C dans le cytosol. Elle favorise donc le maintien du mtPTP. La surexpression de hTERT pourrait fournir aux cellules un avantage vers la survie en réduisant l’impact des ROS par l’augmentation du pouvoir antioxydant et de ce fait, favoriser le cancer via l’inhibition des signaux de mort cellulaire et de l’apoptose. D’autres protéines, comme les protéines chaperons HSP (Heat Shock Proteine), sont impliquées dans la dérégulation de l’apoptose. Elles sont en général exprimées en réponse à des rayons ionisants, à un stress oxydatif, chimique, thermique, ischémique et à bien d’autres facteurs. Il existe différents types de protéines HSP. Elles possèdent un très haut degré d’homologie entre elles. Elles peuvent entre autre réparer des protéines endommagées et réguler l’expression de certains gènes. La protéine HSP70 par exemple, a été identifiée comme inhibitrice de l’apoptose. Son mode d’action reste cependant à préciser. Il semblerait qu’elle soit capable d’inhiber l’apoptose en empêchant l’activation des caspases et la libération du cytochrome C (Ciocca and Calderwood, 2005). Dans beaucoup de types de cancer, le niveau d’expression des protéines HSP est élevé. Cette surexpression serait due en partie au microenvironnement de la cellule cancéreuse (faible concentration en glucose, faible pH et niveau en oxygène). Les protéines HSP peuvent servir de marqueurs tumoraux pour établir un diagnostic. Des études complémentaires pour comprendre comment la dérégulation de ces protéines affecte la croissance tumorale et le développement de cancers sont nécessaires. II. L’effet Warburg A. Description de l’effet Warburg Otto Warburg, en 1924, a observé pour la première fois que des cellules différenciées cancéreuses avaient un taux de lactate bien plus important que celles dites saines. En conditions physiologiques normales, la plupart des cellules différenciées privilégient la phosphorylation oxydative pour générer leur énergie (Warburg O., 1956). Pour se faire, elles métabolisent dans la mitochondrie, au cours du cycle de Krebs, le glucose en dioxyde de carbone. Cette réaction produit du Nicotinamide Adénine Disnucléotide (NADH) qui maximise la production d’ATP lors de la phosphorylation oxydative avec une faible production de lactate. Elle est très efficiente, avec une molécule de glucose cette réaction génère 36 molécules d’ATP. En conditions anaérobiques, le mode de production d’énergie des cellules différenciées change. Elles vont produire de grandes quantités Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 12 de lactate via la réaction de glycolyse. Cette réaction est peu productrice d’énergie avec seulement 2 molécules d’ATP formées pour 1 molécule de glucose consommée (figure 6) (Rich, 2003). Figure 6 : Représentation sous forme schématique des différentes voies métaboliques énergétiques dans des cellules normales et cancéreuses en conditions normoxique ou hypoxique (d’après Vander Heiden et al., 2009). On note cependant que les cellules cancéreuses, malgré un rendement énergétique plus faible, vont favoriser la glycolyse augmentant ainsi la quantité de lactate produit par la lactate déshydrogénase (LDH) à partir du pyruvate émis par la glycolyse, caractérisant l’effet Warburg. Des études récentes portées sur le métabolisme des cellules cancéreuses ont montré que la croissance de ces dernières n’était pas limitée par un manque d’ATP induit par un métabolisme glycolytique (Christofk et al., 2008). Ne constituant pas un inconvénient, ce passage à la glycolyse aérobie pourrait même être un avantage pour des cellules en prolifération. Ces cellules peuvent vivre dans un environnement où les apports en oxygène fluctuent grâce à un métabolisme glycolytique. Ces changements d’apports pourraient être létaux pour des cellules ayant un métabolisme reposant sur la phosphorylation oxydative pour générer de l’ATP (Pouysségur et al., 2006). Les besoins de ce type de cellules s’étendent au-delà des ressources en énergie. En effet elles ont également besoin de ressources en nucléotides, lipides et acides aminés. A ce titre, il faut considérer la réaction de glycolyse dans son ensemble avec ses sous-produits de réaction. Par exemple, une cellule en division a besoin de nucléotides principalement lors de la phase S de la division mitotique. Le point de départ Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 13 de la synthèse nucléotidique dans la voie des pentoses phosphates (ou voie PPP) est le ribose-5phosphate, qui est également un dérivé d’un métabolite glycolytique, le ribose-6-phosphate. Ce dernier est aussi un précurseur dans la synthèse de nombreux acides-aminés (Gatenby and Gillies, 2004). Figure 7 Représentation sous forme schématique des conséquences de l’effet Warburg sur la synthèse de métabolites En conditions hypoxiques, la glycolyse permet de synthétiser de nouveaux nucléotides. Via la glutaminolyse des acides aminés et des lipides peuvent être synthétisés et ainsi favoriser la croissance cellulaire. Le facteur de transcription HIF-1 active la glycolyse et inhibe le cycle de Krebs en empêchant la conversion du pyruvate en Acetyl-CoA via la Pyruvate Déshydrogénase Kinases (PDK) Un autre nutriment clé différent du glucose aurait un rôle prépondérant dans le développement du cancer. Il s’agit de la glutamine (DeBerardinis et al., 2007) (figure 7). C’est un acide-aminé qui a été identifié comme essentiel à la croissance des cellules cancéreuses. Il peut servir de précurseur pour la synthèse d’autres acides aminés, de nucléotides et peut également contribuer à la synthèse des lipides. Une voie possible de la synthèse des lipides par la glutamine passe par la transformation Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 14 en glutamate par la glutaminase. Ce glutamate est à son tour converti en α-cetoglutarate par la glutamate deshydrogenase (DeBerardinis and Cheng, 2010). En conditions hypoxiques, la conversion du pyruvate en acétyl-CoA dans la mitochondrie est inhibée par HIF-1 (dont le rôle est détaillé ciaprès) provoquant une baisse de la synthèse de nouveaux lipides (Kim et al., 2006). La cellule grâce au métabolisme de la glutamine peut utiliser l’ α-ceteglutarate comme source de carbone dans le cycle de Krebs et rétablir la synthèse des lipides (DeBerardinis et al., 2007) (figure 7). B. Origine des altérations possibles conduisant à l’effet Warburg L’effet Warburg n’a pas une mais plusieurs origines possibles. Expérimentalement, diverses hypothèses ont pu être identifiées comme sa cause probable. La toute première a été mentionnée par Warburg lui-même lors de sa découverte. Il a supposé que le phénomène avait pour origine une anomalie irréversible de la chaîne respiratoire (Warburg O., 1956). Cette hypothèse a été confirmée par la suite avec la mise en évidence de protéines défaillantes impliquées dans la phosphorylation oxydative dans certains cancers (Cuezva et al., 2002). D’autres hypothèses n’impliquant pas une défaillance irréversible de la chaîne respiratoire ont depuis été formulées. Environ la moitié des tumeurs d’un stade avancé sont caractérisées par des régions hypoxiques dues à un dérèglement au niveau du rapport consommation / approvisionnement en oxygène (Vaupel and Mayer, 2007). L’apport en oxygène est d’autant plus difficile suite à une mauvaise vascularisation induite par un développement tumoral rapide. Ces particularités peuvent conduire la cellule vers une croissance accrue, invasive voire à une métastase (Lartigau et al., 1997). Ces conditions hypoxiques seraient la cause du passage de la cellule à un métabolisme glycolytique aérobie (Gatenby and Gillies, 2004). En conditions normoxiques, l’oxygène permet la synthèse d’ATP via la chaîne respiratoire. La phosphorylation oxydative inhibe la phosphofructokinase (PFK), induisant l’inhibition de la glycolyse (Tyson, 2002). En condition hypoxique, la chaîne respiratoire produit moins d’ATP. La PFK n’étant plus inhibée, le passage à la glycolyse est alors possible mais nécessite l’activation d’autres éléments. Ce passage est principalement initié par un facteur de transcription induit par l’hypoxie (HIF-1) (Taylor and Pouyssegur, 2007). C’est est un hétérodimère protéique composé de 2 sous-unités, une α et une β, appartenant à la famille des facteurs de transcription dits hélice boucle hélice. En présence d’oxygène, la sous unité HIF-1α est hydroxylée via la prolyl-hydroxylase. Pour être dégradé, HIF-1α est ubiquitiné par la protéine VHL conduisant à son élimination par le protéasome. En condition hypoxique les réactions d’hydroxylations sont inhibées, Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 15 HIF-1α est stabilisé et peut se dymériser avec la sous unité β pour activer la transcription de gènes cibles (figure 8). HIF-1 peut activer des enzymes glycolytiques, des facteurs de mobilités, des récepteurs membranaires. Il régule de nombreux processus tels que l’angiogenèse et la glycolyse et réduit l’activité de la chaîne respiratoire, renforçant son rôle prépondérant dans l’effet Warburg (Papandreou et al., 2006). Figure 8 : Représentation sous forme schématique de l'activation ou de la répression du facteur de transcription HIF-1 dans la mitochondrie et de ses conséquences sur la transcription et la régulation du métabolisme (d’après Lopez-Lazaro, 2009). Des expériences ont montré que ce facteur de transcription régulait l’expression de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK). L’activation de la PDK inhibe la pyruvate déshydrogénase (PDH), diminuant la conversion du pyruvate en acétyl-COA. Cette inhibition entraîne une baisse de l’activité du cycle de Krebs, qui normalement fournit les donneurs d’électrons (NADH et FADH2) aux complexes I et II de la chaîne respiratoire (Papandreou et al., 2006). HIF-1 contrôle la conversion du pyruvate en dehors de la mitochondrie en activant la lactate déshydrogénase. Il résulte de ces phénomènes une baisse d’activité du processus de phosphorylation oxydative. Parallèlement à cette baisse d’activité, HIF-1 conduit à une augmentation d’apport en glucose dans la cellule et stimule la glycolyse via l’expression du transporteur du glucose Glut-1 et l’hexokinase 2. Cette dernière est une enzyme cytosolique qui catalyse la réaction de phosphorylation des hexoses sur leur carbone no 6, formant le glucose 6 phosphate à partir du glucose (Semenza, 2007). Cette réaction constitue la Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 16 première étape de la glycolyse, conférant à l’hexokinase un rôle d’initiation de la réaction. Mais les conditions hypoxiques ne sont pas nécessairement à l’origine de l’apparition de cancer (Moreno-Sánchez et al., 2007). De nombreuses tumeurs non hypoxiques sont aussi caractérisées par l’activation de HIF-1. Ces cellules ont un métabolisme altéré, avec une hausse intracellulaire de la concentration de l’ion superoxyde O2- (López-Lázaro, 2007). Dans le processus de synthèse d’ATP par la chaîne respiratoire, l’oxygène est réduit en H20. Mais dans les cellules cancéreuses, l’oxygène peut être réduit en H202 en présence de l’ion superoxyde. En la présence d’O2-, le pHi intracellulaire augmente pouvant provoquer des alcalinisations (López-Lázaro, 2006). Cette alcalinisation augmente le pH intracellulaire entrainant l’inactivation du gène suppresseur de tumeur p53, pouvant amener à l’effet Warburg. En effet ce dernier régule négativement la glycolyse, de plus il active la transcription de la protéine TIGAR (TP53-induced Glycolysis and Apoptosis Regulator) qui inhibe la phosphofructokinase (PFK) (Matoba et al., 2006). Figure 9 : Représentation sous forme schématique du détournement du métabolisme de l'oxygène induit par l'ion peroxyde et de ses conséquences sur la glycolyse (d’après López-Lázaro, 2008). - En la présence d’O2 l’oxygène peut être directement réduit en H2O2, induisant une augmentation du pHi intra mitochondriale, augmentant l’activité de la phosphofructokinase (PFK). H2O2 peut activer le facteur de transcription HIF-1 déclenchant la synthèse de transporteurs du glucose et d’enzymes glycolytiques. En présence de tous ces éléments la glycolyse peut être alors activée. Cette dernière est également très sensible au niveau d’alcalinisation du milieu cellulaire, elle voit son activité augmenter à un pHi élevé (figure 9) (Erecińska et al., 1995). Pour induire la glycolyse, Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 17 outre une enzyme PFK active, il faut également que l’expression de certains transporteurs du glucose et d’enzymes impliquées dans la glycolyse soient actifs, tels que l’hexokinase et la pyruvate kinase. Cette activation peut avoir lieu notamment en présence d’une concentration élevée en H202 intracellulaire activant le facteur de transcription HIF-1 (Wang et al., 2011). Le peroxyde d’hydrogène peut également activer des oncogènes (Cooper et al., 1984). Les oncogènes sont des gènes qui, une fois actifs, sont capables de favoriser l’apparition de cancers ou de tumeurs. Les gènes suppresseurs de tumeur mais aussi les oncogènes ont tous des liens étroits avec les voies métaboliques. En ce qui concerne la glycolyse aérobie, certains oncogènes ont été identifiés en lien avec l’expression de cette voie métabolique (figure 10). Figure 10 : Représentation schématique de la régulation du métabolisme énergétique de la cellule par les oncogènes MYC AKT et le facteur de transcriptions HIF-1 activés par H202 ainsi que l'inhibition de p53 (d’après Vander Heiden et al., 2009). Les oncogènes MYC et AKT peuvent être activés par H202. Myc peut induire la synthèse de nouveaux transporteurs membranaires du glucose. Il active également la pyruvate kinase (PK) et la lactate déshydrogénase (LDH) renforçant la conversion du pyruvate en lactate. Il est capable d’activer la glutaminolyse en activant la glutaminase convertissant la glutamine en glutamate. AKT stimule principalement la glycolyse en activant la phosphofructokinase (PFK) ainsi que l’hexokinase . HIF-1 peut activer la PK, LDH, HK, PDK et stimuler la synthèse de transporteurs du glucose. Enfin p53 est inhibée par la présence de H202. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 18 L’oncogène SRC codant pour une protéine du même nom, est notamment une fois activé capable de phosphoryler des enzymes impliquées dans la glycolyse. Elle est également impliquée dans l’activation de HIF-1α dans certains types cellulaires uniquement (Gleadle and Ratcliffe, 1997). L’oncogène MYC induit notamment le facteur d’épissage alternatif de l’ARNm codant pour la pyruvate kinase M2 qui convertit le phosphoenolpyruvate en pyruvate, favorisant ainsi la glycolyse aérobie. MYC partage beaucoup de gènes glycolytiques cibles communs avec HIF-1. Ils ont toutefois des rôles différents, HIF-1 peut induire la glycolyse, alors que MYC peut davantage la stimuler une fois déclenchée. Il peut également activer la glutaminolyse (Osthus et al., 2000). AKT est activé par la présence du peroxyde d’hydrogène. La protéine correspondante est capable d’induire la glycolyse aérobie sans passer par HIF-1 en augmentant la synthèse du transporteur du glucose Glut1, en activant l’hexokinase 2 et la phosphofructokinase 1. Etant indépendant de HIF-1, elle peut toutefois augmenter son niveau d’expression (Elstrom et al., 2004). C. Effets des altérations liées à l’effet Warburg sur la cellule 1. La migration cellulaire et systèmes de défense immunitaire La glycolyse aérobie a pour conséquence une acidification du milieu extracellulaire en partie causée par des enzymes qui favorisent la sortie de protons (Counillon and Pouysségur, 2000). Des transporteurs comme MCT1 et MCT4 qui co-transportent H+ avec le lactate sont activés lors de conditions hypoxiques, avec un pH interne faible ou encore par des facteurs de croissance. Cette acidité du milieu extérieur favorise le développement de la tumeur en augmentant la mobilité cellulaire et ses capacités d’invasion (Swietach et al., 2007). De plus, un tel environnement lui confère une protection vis-à-vis des réactions immunitaires. L’acidification du milieu pourrait inhiber les lymphocytes natural killer par la présence de lactate dans le milieu extracellulaire. En outre, le lactate supprimerait la prolifération et la production de cytokines. Il inhiberait également l’activité cytolytique des lymphocytes T (Lardner, 2001). Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 19 2. Régulations épigénétiques Chez les eucaryotes, la transcription des gènes est principalement régulée au niveau de la chromatine. L’unité de base formant la chromatine est le nucléosome, l’ADN y est enroulé autour d’octamères protéiques appelés histones. Il existe 5 types d’histones différents, H1 H2A H2B H3 et H4, qui selon leur état, vont moduler l’accès à l’ADN aux divers processus biologiques nucléaires. Deux types d’activités enzymatiques peuvent modifier l’état de la chromatine (Sterner and Berger, 2000). La première peut altérer les liens entre histone-ADN, la deuxième peut modifier de façon covalente des résidus des histones conduisant à une compaction plus ou moins importante de l’ADN. Les différentes modifications post-traductionnelles des histones forment un « code », interprété par les protéines régulatrices (Sterner and Berger, 2000). Ces modifications peuvent être des acétylations, méthylations, phosphorylations et ubiquitinations. Dans le cas de l’acétylation, différentes enzymes ciblent spécifiquement certains acides aminés. Les histones acetyl-transferases utilisent l’acetyl-CoA pour ajouter un groupement lysine en queue d’histone. En général, l’acétylation est synonyme de décondensation de la chromatine et d’activation transcriptionnelle des gènes. Cette acétylation des queues d’histones n’est que temporaire, d’autres enzymes comme les désacétylases peuvent retirer les groupements acétyles. Il existe différents groupes d’enzymes capables de désacétyler les histones telles que les Sirtuines (Bosch-Presegue and Vaquero, 2011). Cette famille d’enzymes comporte 7 membres, de SIRT1 à SIRT7, pouvant lier 2 types de substrat. Le premier est une protéine ou un peptide comprenant une lysine acétylé, l’autre le NAD+ qu’elles utilisent comme cofacteur. Elles possèdent différentes activités, elles peuvent avoir une fonction de désacétylase ou une fonction de ribose ADP transférase. Elles ont toutes un noyau commun qui comprend le site de liaison au NAD+ et un site catalytique. Les 7 enzymes ont des substrats différents ainsi qu’une localisation cellulaire différente. Trois d’entre elles sont localisées dans le noyau (Sirt1, Sirt6 et sirt 7), trois autres dans les mitochondries (Sirt3, Sirt4 et Sirt5) et enfin la dernière (Sirt2) dans le cytosol. Avec une augmentation du NAD+ cellulaire, elles ont plus d’aptitudes à désacétyler les histones ou certaines protéines (Fraga and Esteller, 2007). Les méthylations des queues d’histone sont catalysées par différents types d’histone méthyltransférase. Toutes les réactions de méthylation nécessitent de la S-adenosylmethionine (SAMe) synthétisée à partir de la méthionine et d’ATP. Il existe également des déméthylases spécifiques de la lysine telles que LSD1 (lysine-specific demethylase 1) et jumonji C (JmjC) (Hitchler and Domann, 2009). Cette dernière nécessite la présence de nombreux éléments pour être active, notamment de l’ α-cétoglutarate. Pour désacétyler ou déméthyler les histones il faut la présence de certains cofacteurs dépendants du Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 20 métabolisme glycolytique et respiratoire de la cellule. La désacétylation par les sirtuines nécessite du NAD+ pour retirer le groupement acétyl de la lysine, tout comme les déméthylases JmjC qui nécessitent la présence α-cétoglutarate pour déméthyler les histones. Comme montré précédemment, l’effet Warburg a pour conséquence une modification du ratio NAD+/NADH, diminuant l’activité des sirtuines pouvant conduire à l’expression de gènes normalement silencieux dû à une hypo-acétylation. Il y a également une augmentation de la consommation du glutamate comme étudié précédemment, produisant de l’α-cétoglutarate cofacteur entrainant la déméthylation des histones. Ceci montre bien comment le métabolisme mitochondrial peut influencer la transcription de gènes dans le nucléus et dans la mitochondrie (figure 11). Figure 11 : Représentation schématique de l'impact du ratio NAD+/NADH sur l'activité acétyltransferase des sirtuines (a) et l'impact de l’α-cétoglutarate sur l’activité méthyl-transférase de JmJc sur la condensation de l’ADN. D. Le métabolisme, vieillissement possible lien entre le cancer et le La protéine p53 et le facteur HIF-1 étudiés précédemment jouent un rôle dans l’effet Warburg, mais pas seulement. Plusieurs études laissent suggérer qu’ils pourraient être également au centre de la relation entre le métabolisme, le vieillissement et le cancer. Le gène Trp53 codant la protéine p53 est altéré dans plus de la moitié des cancers humains (Matoba et al., 2006). Un niveau Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 21 d’activité élevé du gène p53 peut également accélérer le processus de vieillissement (Tyner et al., 2002). Son implication dans le métabolisme est également importante. Comme vu précédemment, p53 régule l’expression de la protéine TIGAR impliquée dans la régulation de la glycolyse. L’étude d’une tumeur rare, le paranglyome, a montré qu’elle avait pour origine une mutation sur l’allèle d’un gène codant pour la succinate deshydrogénase (SDH) (Baysal et al., 2000). Cette enzyme est impliquée dans le métabolisme de deux façons différentes. En premier lieu, elle intervient dans le cycle de Krebs. Elle convertit le succinate en fumarate, elle est également impliquée dans le transport des électrons via le complexe 2 de la chaîne respiratoire (Baysal et al., 2000). Dans ce type de tumeur, la production d’intermédiaires métaboliques tels que le fumarate et le succinate augmente. Ces derniers inhibent la prolyl-hydroxylase, qui comme décrit précédemment, contrôle la dégradation du facteur HIF-1 (Boulahbel et al., 2009). Chez d’autres espèces dites inférieures comme la drosophile Drosophila melanogaster et le ver C. elegans, il a été observé que des mutations sur le même complexe de la SDH pouvaient accélérer le vieillissement (Ishii et al., 1998). La voie de signalisation TOR (Target Of Rapamycin) est capable de réguler le métabolisme et la croissance cellulaire en fonction de facteurs environnementaux (Wullschleger et al., 2006). La voie TOR est activée en présence de quantité suffisante en nutriments dans l’environnement cellulaire, et est inactivée en leur absence. Des facteurs qui régulent la voie TOR en amont tels que AKT sont souvent altérés lors de la présence de tumeurs (Hay, 2011). Un inhibiteur de cette voie est d’ailleurs utilisé dans les traitements anti-tumoraux, il s’agit de la rapamycine (Sabatini, 2006). La voie TOR aurait également un lien avec le processus de vieillissement. En effet, une inhibition de cette voie est souvent associée avec une augmentation de la durée de vie chez C. elegans (Vellai et al., 2003). De plus, elle serait aussi en mesure de réguler le métabolisme mitochondriale (Schieke et al., 2006). Au travers de ces différents exemples, nous pouvons constater que les voies de signalisation et les différents facteurs décrits précédemment sont souvent interconnectés. Leur niveau d’implication dans le métabolisme, le vieillissement et le cancer restent à définir précisément. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 22 Conclusion Dans le passé il était considéré que le cancer pouvait s’expliquer par quelques mutations génétiques. Aujourd’hui cette vision est dépassée. Le vieillissement et le cancer ne sont pas des processus indépendants pouvant être résumés simplement. Ils partagent beaucoup d’origines communes. Ils sont entre autre, associés à des défaillances du métabolisme énergétique, à une augmentation du stress oxydatif et à l’accumulation d’éléments oxydés (ADNmt, lipides et protéines). La production de ROS par la mitochondrie est une des clés de la régulation de ces processus plaçant le métabolisme énergétique au centre de ces phénomènes. Les ROS ont une importance fondamentale au sein de la cellule, ils sont capables de contrôler le processus apoptotique faisant pencher la balance vers la survie ou la mort cellulaire. Parfois la survie implique l’activation d’oncogènes tels que ceux étudiés, Myc, Akt, Src, ou de facteurs de transcription comme HIF-1 en conditions hypoxiques. En plus de déclencher la survie et la prolifération, ils induisent également des modifications métaboliques entretenant et favorisant la croissance cellulaire. Cette vision impliquant à la fois les facteurs génétiques et énergétiques dans l’apparition et la régulation du cancer, du vieillissement et d’autres processus est assez récente. Elle ne serait être complète sans inclure la dimension épigénétique, où comme étudié dans le cas du cancer (mais aussi du vieillissement), elle est présente. Au cœur de ce contrôle épigénétique, les Sirtuines sont à la croisée des chemins entre l’expression génétique et le métabolisme énergétique cellulaire. L’étude des Sirtuines ne fait que commencer et pourrait s’avérer déterminante dans la compréhension et peut être, dans la découverte de nouvelles voies thérapeutiques contre le cancer et le vieillissement. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 23 Bibliographie Baysal, B.E., Ferrell, R.E., Willett-Brozick, J.E., Lawrence, E.C., Myssiorek, D., Bosch, A., van der Mey, A., Taschner, P.E., Rubinstein, W.S., Myers, E.N., Richard, C.W., 3rd, Cornelisse, C.J., Devilee, P., Devlin, B. Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science (2000). 287, (5454), 848–851. Beckman, K.B., Ames, B.N. The free radical theory of aging matures. Physiological reviews (1998). 78, (2), 547–581. Bosch-Presegue, L., Vaquero, A. The Dual Role of Sirtuins in Cancer. Genes & Cancer (2011). 2, (6), 648–662. Bota, D.A., Davies, K.J.A. Lon protease preferentially degrades oxidized mitochondrial aconitase by an ATP-stimulated mechanism. Nat. Cell Biol. (2002). 4, (9), 674–680. Bota, D.A., Ngo, J.K., Davies, K.J.A. Downregulation of the human Lon protease impairs mitochondrial structure and function and causes cell death. Free Radical Biology and Medicine (2005). 38, (5), 665–677. Bota, D.A., Van Remmen, H., Davies, K.J.. Modulation of Lon protease activity and aconitase turnover during aging and oxidative stress. FEBS Letters (2002). 532, (1-2), 103–106. Boulahbel, H., Durán, R.V., Gottlieb, E. Prolyl hydroxylases as regulators of cell metabolism. Biochem. Soc. Trans. (2009). 37, (Pt 1), 291–294. Del Bufalo, D., Rizzo, A., Trisciuoglio, D., Cardinali, G., Torrisi, M.R., Zangemeister-Wittke, U., Zupi, G., Biroccio, A. Involvement of hTERT in apoptosis induced by interference with Bcl-2 expression and function. Cell Death Differ (2005). 12, (11), 1429–1438. Christofk, H.R., Vander Heiden, M.G., Harris, M.H., Ramanathan, A., Gerszten, R.E., Wei, R., Fleming, M.D., Schreiber, S.L., Cantley, L.C. The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth. Nature (2008). 452, (7184), 230–233. Ciocca, D.R., Calderwood, S.K. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications. Cell Stress & Chaperones (2005). 10, (2), 86. Clayton, D.A., Doda, J.N., Friedberg, E.C. The Absence of a Pyrimidine Dimer Repair Mechanism in Mammalian Mitochondria. Proc Natl Acad Sci U S A (1974). 71, (7), 2777–2781. Cooper, J.A., Esch, F.S., Taylor, S.S., Hunter, T. Phosphorylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro. J. Biol. Chem. (1984). 259, (12), 7835–7841. Counillon, L., Pouysségur, J. The expanding family of eucaryotic Na(+)/H(+) exchangers. J. Biol. Chem. (2000). 275, (1), 1–4. Cuezva, J.M., Krajewska, M., de Heredia, M.L., Krajewski, S., Santamaría, G., Kim, H., Zapata, J.M., Marusawa, H., Chamorro, M., Reed, J.C. The bioenergetic signature of cancer: a marker of tumor progression. Cancer Res. (2002). 62, (22), 6674–6681. DeBerardinis, R.J., Cheng, T. Q’s next: the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer. Oncogene (2010). 29, (3), 313–324. DeBerardinis, R.J., Mancuso, A., Daikhin, E., Nissim, I., Yudkoff, M., Wehrli, S., Thompson, C.B. Beyond aerobic glycolysis: transformed cells can engage in glutamine metabolism that exceeds the requirement for protein and nucleotide synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2007). 104, (49), 19345–19350. Elstrom, R.L., Bauer, D.E., Buzzai, M., Karnauskas, R., Harris, M.H., Plas, D.R., Zhuang, H., Cinalli, R.M., Alavi, A., Rudin, C.M., Thompson, C.B. Akt stimulates aerobic glycolysis in cancer cells. Cancer Res. (2004). 64, (11), 3892–3899. Erecińska, M., Deas, J., Silver, I.A. The effect of pH on glycolysis and phosphofructokinase activity in cultured cells and synaptosomes. J. Neurochem. (1995). 65, (6), 2765–2772. Fraga, M.F., Esteller, M. Epigenetics and aging: the targets and the marks. Trends in Genetics (2007). Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 24 23, (8), 413–418. García-Ruiz, C., Colell, A., Morales, A., Kaplowitz, N., Fernández-Checa, J.C. Role of oxidative stress generated from the mitochondrial electron transport chain and mitochondrial glutathione status in loss of mitochondrial function and activation of transcription factor nuclear factorkappa B: studies with isolated mitochondria and rat hepatocytes. Molecular Pharmacology (1995). 48, (5), 825 –834. Gatenby, R.A., Gillies, R.J. Why do cancers have high aerobic glycolysis? Nat Rev Cancer (2004). 4, (11), 891–899. Gleadle, J.M., Ratcliffe, P.J. Induction of hypoxia-inducible factor-1, erythropoietin, vascular endothelial growth factor, and glucose transporter-1 by hypoxia: evidence against a regulatory role for Src kinase. Blood (1997). 89, (2), 503–509. Harman, D. Aging: overview. Annals of the New York Academy of Sciences (2001). 928, (1), 1–21. Harper, M.-E., Monemdjou, S., Ramsey, J.J., Weindruch, R. Age-related increase in mitochondrial proton leak and decrease in ATP turnover reactions in mouse hepatocytes. American Journal of Physiology - Endocrinology And Metabolism (1998). 275, (2), E197 –E206. Hay, N. Interplay between FOXO, TOR, and Akt. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research (2011). 1813, (11), 1965–1970. Higami, Y., Shimokawa, I. Apoptosis in the aging process. Cell and Tissue Research (2000). 301, (1), 125–132. Hitchler, M.J., Domann, F.E. Metabolic defects provide a spark for the epigenetic switch in cancer. Free Radical Biology and Medicine (2009). 47, (2), 115–127. Ishii, N., Fujii, M., Hartman, P.S., Tsuda, M., Yasuda, K., Senoo-Matsuda, N., Yanase, S., Ayusawa, D., Suzuki, K. A mutation in succinate dehydrogenase cytochrome b causes oxidative stress and ageing in nematodes. Nature (1998). 394, (6694), 694–697. Kim, J., Tchernyshyov, I., Semenza, G.L., Dang, C.V. HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: A metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia. Cell Metabolism (2006). 3, (3), 177–185. Lardner, A. The effects of extracellular pH on immune function. J. Leukoc. Biol. (2001). 69, (4), 522– 530. Lartigau, E., Randrianarivelo, H., Avril, M.F., Margulis, A., Spatz, A., Eschwège, F., Guichard, M. Intratumoral oxygen tension in metastatic melanoma. Melanoma Res. (1997). 7, (5), 400– 406. Lopez-Lazaro, M. Role of oxygen in cancer: looking beyond hypoxia. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents) (2009). 9, (5), 517– 525. López-Lázaro, M. HIF-1: hypoxia-inducible factor or dysoxia-inducible factor? FASEB J. (2006). 20, (7), 828–832. López-Lázaro, M. Why do tumors metastasize? Cancer Biol. Ther. (2007). 6, (2), 141–144. López-Lázaro, M. The warburg effect: why and how do cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen? Anticancer Agents Med Chem (2008). 8, (3), 305–312. Mather, M., Rottenberg, H. Aging Enhances the Activation of the Permeability Transition Pore in Mitochondria. Biochemical and Biophysical Research Communications (2000). 273, (2), 603– 608. Matoba, S., Kang, J.-G., Patino, W.D., Wragg, A., Boehm, M., Gavrilova, O., Hurley, P.J., Bunz, F., Hwang, P.M. p53 regulates mitochondrial respiration. Science (2006). 312, (5780), 1650– 1653. Miyoshi, N., Oubrahim, H., Chock, P.B., Stadtman, E.R. Age-dependent cell death and the role of ATP in hydrogen peroxide-induced apoptosis and necrosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2006). 103, (6), 1727–1731. Moreno-Sánchez, R., Rodríguez-Enríquez, S., Marín-Hernández, A., Saavedra, E. Energy metabolism in tumor cells. FEBS J. (2007). 274, (6), 1393–1418. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 25 Ngo, J.K., Davies, K.J.A. Importance of the Lon Protease in Mitochondrial Maintenance and the Significance of Declining Lon in Aging. Annals of the New York Academy of Sciences (2007). 1119, (1), 78–87. Osthus, R.C., Shim, H., Kim, S., Li, Q., Reddy, R., Mukherjee, M., Xu, Y., Wonsey, D., Lee, L.A., Dang, C.V. Deregulation of glucose transporter 1 and glycolytic gene expression by c-Myc. J. Biol. Chem. (2000). 275, (29), 21797–21800. Papandreou, I., Cairns, R.A., Fontana, L., Lim, A.L., Denko, N.C. HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption. Cell Metab. (2006). 3, (3), 187–197. Petrosillo, G., Ruggiero, F.M., Pistolese, M., Paradies, G. Reactive oxygen species generated from the mitochondrial electron transport chain induce cytochrome c dissociation from beef-heart submitochondrial particles via cardiolipin peroxidation. Possible role in the apoptosis. FEBS Letters (2001). 509, (3), 435–438. Pouysségur, J., Dayan, F., Mazure, N.M. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression. Nature (2006). 441, (7092), 437–443. Rich, P.R. The molecular machinery of Keilin’s respiratory chain. Biochem. Soc. Trans. (2003). 31, (Pt 6), 1095–1105. Sabatini, D.M. mTOR and cancer: insights into a complex relationship. Nature Reviews Cancer (2006). 6, (9), 729–734. Schieke, S.M., Phillips, D., McCoy, J.P., Jr, Aponte, A.M., Shen, R.-F., Balaban, R.S., Finkel, T. The mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway regulates mitochondrial oxygen consumption and oxidative capacity. J. Biol. Chem. (2006). 281, (37), 27643–27652. Semenza, G.L. HIF-1 mediates the Warburg effect in clear cell renal carcinoma. J. Bioenerg. Biomembr. (2007). 39, (3), 231–234. Shen, L., Fang, H., Chen, T., He, J., Zhang, M., Wei, X., Xin, Y., Jiang, Y., Ding, Z., Ji, J., Lu, J., Bai, Y. Evaluating mitochondrial DNA in cancer occurrence and development. Annals of the New York Academy of Sciences (2010). 1201, (1), 26–33. Shigenaga, M.K., Hagen, T.M., Ames, B.N. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging. Proceedings of the National Academy of Sciences (1994). 91, (23), 10771. Sterner, D.E., Berger, S.L. Acetylation of Histones and Transcription-Related Factors. Microbiology and Molecular Biology Reviews (2000). 64, (2), 435 –459. Swietach, P., Vaughan-Jones, R.D., Harris, A.L. Regulation of tumor pH and the role of carbonic anhydrase 9. Cancer Metastasis Rev. (2007). 26, (2), 299–310. Taylor, C.T., Pouyssegur, J. Oxygen, hypoxia, and stress. Ann. N. Y. Acad. Sci. (2007). 1113, 87–94. Tyner, S.D., Venkatachalam, S., Choi, J., Jones, S., Ghebranious, N., Igelmann, H., Lu, X., Soron, G., Cooper, B., Brayton, C., Hee Park, S., Thompson, T., Karsenty, G., Bradley, A., Donehower, L.A. p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature (2002). 415, (6867), 45–53. Tyson, J. Biochemical oscillations. Computational Cell Biology (2002). 230–260. Vander Heiden, M.G., Cantley, L.C., Thompson, C.B. Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation. Science (2009). 324, (5930), 1029–1033. Vaupel, P., Mayer, A. Hypoxia in cancer: significance and impact on clinical outcome. Cancer Metastasis Rev. (2007). 26, (2), 225–239. Vellai, T., Takacs-Vellai, K., Zhang, Y., Kovacs, A.L., Orosz, L., Müller, F. Genetics: influence of TOR kinase on lifespan in C. elegans. Nature (2003). 426, (6967), 620. Wallace, D.C. A mitochondrial paradigm of metabolic and degenerative diseases, aging, and cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annual review of genetics (2005). 39, 359. Warburg O. On the Origin of Cancer Cells. Pediatrics (1956). 17, (5), 746. Wei, Y.H., Lu, C.Y., Lee, H.C., Pang, C.Y., Ma, Y.S. Oxidative damage and mutation to mitochondrial DNA and age-dependent decline of mitochondrial respiratory function. Ann. N. Y. Acad. Sci. (1998). 854, 155–170. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 26 Wullschleger, S., Loewith, R., Hall, M.N. TOR signaling in growth and metabolism. Cell (2006). 124, (3), 471–484. Yan, L.-J., Levine, R.L., Sohal, R.S. Oxidative damage during aging targets mitochondrial aconitase. Proc Natl Acad Sci U S A (1997). 94, (21), 11168–11172. Yan, L.-J., Sohal, R.S. Mitochondrial adenine nucleotide translocase is modified oxidatively during aging. Proc Natl Acad Sci U S A (1998). 95, (22), 12896–12901. Zoratti, M., Szabò, I. The mitochondrial permeability transition. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Reviews on Biomembranes (1995). 1241, (2), 139–176. Master Biologie Gestion - Revue - « Relation entre métabolisme énergétique, cancer, et vieillissement » Mars 2012 27
