Déficits immunitaires de l’adulte Claire Fieschi, EA3963 et Immunopathologie, Hôpital Saint-Louis, Paris Définition • Réponse anormale à un micro-organisme? • Vulnérabilité à un ensemble de micro-organismes? • Fréquence accrue d’infections à un type de micro-organismes? Deux exemples • Infections à mycobactéries typiques/atypiques • Infections bactériennes des voies aériennes Syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes • Susceptibilité aux mycobactéries peu virulentes • Résistance aux autres micro-organismes • En l’absence de déficit immunitaire caractérisé • Formes familiales et consanguinité Syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes HÉTÉROGÈNE • Génétique :autosomique récessif, dominant, lié à l’X • Clinique : récurrentes Î pronostic vital • Histologie: granulomes « lépromatoïdes » granulomes « tuberculoïdes» Réponse immunitaire anti-mycobactérie p19 IL-23 IL-23R Mycobactérie p40 IL-12 IL-12Rβ1 β2 p35 STAT4 IFNγR1 IFNγ IFNγR2 STAT1 IFNγ Macrophage / Cell. dendritique Rôle central de l’IFNγ Lymphocyte T / Cell. NK Hétérogénéité allélique: 12 maladies différentes IFNGR1 IFNGR2 STAT1 { L706S E320Q Q463H IL12B g.297_304del IL12RB1 g.315_316insA g.482+82_856-854del > 250 patients dans 40 pays Défaut IFNγ-R1: 60 patients IFNγR1 EC TM IC WT Transmission A.Récessif A.Récessif A.Récessif A.Dominant Expression - + + +++ Liaison IFNγ - - +/- + Défaut signal. Complet Complet Partiel Partiel Proportion without EM disease Début de l’infection dépend du génotype 1.0 0 p=0.001 0.75 0.50 DP-IFNγR1 0.25 RC-IFNγR1 0.00 0 20 40 Age (years) 60 Phénotype clinique Complet IFNγR1 Partiel dt IFNγR1 P value Age à la première infection par NTM 3,1 ans 13,4 ans 0.001 Incidence d’infection mycobactérienne (pour 100 ind. par année d’obs.) 19 8 <0.001 Organes infectés par M.avium 4 2 0.004 Intervalle entre deux infections 1,6 ans 7,2 ans <0.001 Infections RC-IFNγR1 DP-IFNγR1 P value BCG 100% (9) 73% (11) NS NTM 73% (16) 79% (30) NS M. avium 36% (8) 74% (28) 0,005 Croiss ance rapide 32% (7) 1% (1) 0,002 M.tuberculosis 5% (1) 3% (1) NS Salmonella 14% (3) 8% (5) NS 0 64% (7) 0,004 Granulo mes tuberculo•des Autres : L.monocytogenes (1 RC), Histoplasma capsulatum (1 RC), HHV-8 (1 RC), VZV (5 RC et 8 DP), CMV (3 RC) Survie IFNγR1 dépend du génotype Proportion surviving 1.00 DP-IFNγR1 0.75 0.50 0.25 RC-IFNγR1 0.00 0 20 40 Age (years) 60 Défauts de signalisation de la voie de l’IFNγ • Pénétrance complète, mycobactéries, récidive • Complet: Maladie grave disséminée précoce Granulomes lépromatoïdes Pronostic péjoratif • Partiel: Maladie contrôlable récurrente adulte Granulomes tuberculoïdes Bon pronostic Corrélation phénotype/génotype Défauts complets de la voie de l’IL-12/23 IL-12 β1 IL-23 β2 TYK2 Maladie la plus fréquente • 85 patients 12R- / 21 patients 12- • Consanguinité IL12R- 60% • 29 pays IL-23R TYK2 JAK2 STAT4/ STAT4 β1 • JAK2 STAT3/ STAT4 IFNγ Défaut de la voie de l’IL-12: 3 maladies IL-12Rβ1 IL-12p40 EC TM IC Transmission Expression Liaison IL-12 + Liaison IL-23 + Défaut signal. AR AR - + + Complet Complet AR Complet Absence d’expression d’IL12Rβ1 en FACS Contrôle Contrôle 24E6 2B10 Patient Patient 24E6 2B10 Phénotype clinique des 68 patients IL12Rβ1-/Salmonelles n=33 Salmonelles n=13 EM BCG n=14 n=5 n=18 n=9 n=1 Mycobactéries n=50 BK n=3 Asymptomatiques n=6 Infections à salmonelles dans les défauts IL-12Rβ1 • 44% des patients déficients (2/3 cas index) • Récidive ou insuffisance de traitement? • Voies de défense IL-12 dépendantes/ IFNγ indépendantes • Défaut d’immunité muqueuse • Réponse TH2 déviée pendant l’infection? 29 patients avec une salmonellose disséminée • 29 patients dans 25 familles • Age moyen 3 ans 11 mois • BCG: 13 BCGites /20 inoculations • Co-infection mycobactérie/Salmonelle 6 patients • Salmonelle seule infection dans 10 cas Tableau clinique des salmonelloses Phénotype clinique Signes généraux Signes digestifs Adénopathies périphériques Adénopathies mésentériques Splénomégalie Masse abdominale Atteinte osseuse Atteinte cutanée Effectif n=29 29/29 29/29 20 17 (12 NA) 11 (10 NA) 4 6 12 Début précoce des infections Infection free 1.0 tot (n=48) bcg (n=24) 0.8 sal (n=30) 0.6 em (n=10) 0.4 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 years 12 14 16 Evolution favorable 1.0 Survival 0.8 0.6 tot (n=39) 0.4 bcg (n=18) 0.2 sal (n=25) em (n=9) 0.0 0 4 8 12 16 20 years 24 28 32 36 Pénétrance faible 1.0 13 frères et soeurs Infection 0.8 Aucune n=5 BK n=2 0.6 0.4 BCG n=2 EM n=1 Salm n=3 0.2 0.0 0 4 8 12 16 years 20 24 28 Rôle du BCG dans la survenue des infections Infection free 1.0 0.8 0.6 0.4 no bcg (n=18) bcg, no adverse effect (n=13) 0.2 bcg, disease (n=24) 0.0 0 5 10 15 20 years 25 30 35 Autres infections dans les défauts IL-12/23Rβ1 • Premiers cas de tuberculose mendélienne (Caragol et al, CID) • Coccidioïdomycose d’évolution favorable sous traitement • Infections muqueuses à Candida albicans • Résistance aux autres microorganismes La tuberculose • Un problème majeur de santé publique • 8 millions de nouveaux cas par an • 1,9 millions de morts par an • 90% des sujets contacts ne développent pas la maladie Variabilité inter-individuelle L’« événement » de Lübeck 77 enfants meurent <1an Inoculation accidentelle de M. tb chez 251 enfants 127 enfants sont infectés 47 enfants n’ont pas d’infection Variabilité inter-individuelle Etude chez les jumeaux, Comstock 1978 Concordance Discordance Tuberculose Monozygote 35% Dizygote 14% 0 years over 70 61--70 51--60 41--50 31--40 21--30 16--20 11--15 50 6--10 3--5 1--2 0--1 Mortality per 100,000 Deux formes de tuberculose 60 generalized TB pulmonary TB 40 30 20 10 IL12RB1-/- et tuberculose: famille 1 Tuberculose péritonéale BCGx3 BCG disséminé Salmonelle IL12RB1-/- et tuberculose: famille 2 A Tuberculose C Salmonelle B IL12RB1-/- et tuberculose: famille 3 BCG Tuberculose Défauts de signalisation de la voie de l’IL-12 • Etiologie génétique la plus fréquente du syndrome • Phénotypes clinique et histologique moins sévères • Maladies à salmonelle • Relative résistance aux mycobactéries Absence de corrélation phénotype/génotype Implications thérapeutiques • Diagnostic le plus précis possible (génétique/cellulaire) • Traitement antibiotique prolongé (salmonelles) • Traitement spécifique possible (r IFNγ) • Surveillance Hypogammaglobulinémie de l’adulte • Diagnostiquer un déficit secondaire: LLC, hémopathies lymphoïdes de bas grade; Myélome BJ et non sécrétant • Diagnostiquer un déficit primitif: DICV, Good, Déficits de l’enfant Déficit immunitaire commun variable • Syndrome hétérogène avec défaut de production d’Ig – Hypo-IgG +/- hypo-IgA +/- hypo-IgM • Exclusion des déficits connus – XLA (Bruton) – Thymome (Good) – Hyper-IgM (CD40L, CD40, AID, UNG …) – XLP (Purtilo) • ≈ 1 / 20-50 000 (?) • M = F , 15 - 30 ans, formes familiales: 20-25% DEF DEF Avril 04 - Octobre 06 : 24 centres - 245 patients Inclusions 300 Rˇalisˇes 250 Prˇvues 200 150 100 50 0 TM2 TM3 2004 TM4 TM1 TM2 2005 TM3 TM4 TM1 TM2 2006 TM3 TM4 TM1 TM2 2007 TM3 TM4 TM1 2008 Diagnostics (n = 231) DEF DEF 2 81 411 1 12 1 5 8 187 (81%) DICV GOOD IgG s/class IgA-D IgA-D + s/cl XLA CD40L XLP HypoIgM CMC + s/cl ps-Bloom Timothy • IgG moy. 2.28 g/l < 2 g/l : 50% • IgA moy. 0.25 g/l indétectable n= 87 (60%) • IgM moy. 0.41 g/l indétectable n= 31 (22%) DICV: Principales manifestations 90% 20% •Infectieuses •Auto-immunes –Cytopénie (PTI, AHAI) –Voies aériennes supérieures –Biermer pneumocoque, haemophilus –« Maladie Coeliaque » –Dilatation des bronches –Polyarthrite –Diarrhée (giardia) •Prolifératives –H. lymphoïdes –Splénomégalie –Granulomatose –Lymphome –Cancer 40% DEF DEF Diagnostic du DICV Premiers Symptômes – Médiane 18 ans 0 - 70 ans – Nb < 15 ans 56 (39%) – Nb < 5 ans 16 (11%) Diagnostic – Médiane 33 ans 0 - 77 ans – Nb < 15 ans 15 (10%) – Nb < 5 ans 6 ( 6%) .186207 .158621 0 0 20 40 Age aux 1ers symptômes 60 80 0 0 20 40 Age au diagnostic 60 80 Chez les 130 patients diagnostiqués après 15 ans, 41 (31.5%) avaient des symptômes depuis l’enfance. DEF DEF DICV: Premiers symptômes n=145 Bronchites 56 39% Diarrhée / Giardiase 7 Sinusites 41 28% Cytopénie AI 14 10% Autres Infections ORL 38 26% 8 6% Pneumopathie 30 21% Adénopathies / Splénomégalie DDB 3 Hépatopathie 3 Septicémie/Endocardite 3 Granulomatose 1 Méningite 1 Vitiligo 1 Staphylocoque cutané 3 Polyarthrite 2 Erysipèle 1 Erythème noueux 2 Cancer 1 Asympto/dépistage 1 Autres infections verrues, zona, tuberculose, candidose 4 DEF DEF DICV: Symptômes au diagnostic n=145 Bronchites 33 23% Diarrhée / Giardiase 7 5% Sinusites 26 18% Cytopénie AI 12 8% 16 11% 5% Autres Infections ORL 9 Pneumopathie 47 32% Adénopathies / Splénomégalie DDB 21 14% Hépatopathie 7 Septicémie/Endocardite 4 Granulomatose 2 Méningite 4 3 Staphylocoque cutané 4 Toux, asthme, pneumothorax Erysipèle 1 Polyarthrite 3 Erythème noueux 3 Vitiligo 1 Cancer, lymphome 3 Asympto/dépistage 3 Autres infections verrues, zona, varicelle tuberculose, candidose, CMV 6 Diagnostic du DICV n=145 Age aux 1ers Symptômes – Médiane 18 ans Age au diagnostic – Médiane 33 ans 0 - 70 ans 0 - 77 ans 56 (39%) – Nb < 5 ans 16 (11%) – Nb < 15 ans – Nb < 15 ans – Nb < 5 ans 15 (10%) 6 ( 6%) .186207 .158621 0 0 0 20 40 Age aux 1ers symptômes 60 80 0 20 40 Age au diagnostic 60 80 DEF DEF Diagnostic du DICV Retard au Diagnostic – Médiane 6 ans 0 - 46 ans Pour 29% des patients, les symptômes débutent dans l’enfance, mais le diagnostic de DIP n’est porté qu’à l’âge adulte. DEF DEF Manifestations cliniques n=145 • Respiratoires 92 % • Digestives 49 % • Splénomégalie 39 % • Hyperplasie lymphoïde 32 % • Hépatiques 21 % • Granulomatose 17 % • Cytopénies auto-immunes 18 % • Maladies auto-immunes 13 % DEF DEF Manifestations respiratoires n = 133/145 • Bronchites : 99 • Sinusites : 97 • DDB : 54 • Pneumopathies : 90 – Pneumocoque : 28 – Hemophilus : 8 DEF DEF Manifestations digestives n = 71/145 • Diarrhée aiguë infectieuse – Giardia/lamblia 21 – Campylobacter 15 – Salmonelle 10 : 40 • Diarrhée chronique : 35 • Infiltration lymphoïde : 22 • Atrophie villositaire : 7 • Gastrite fundique : 7 • Gastrite antrale : 7 • Granulome : 4 • « MICI » : 5 DEF DEF Hépatopathie n = 31/145 • • • • HTP HNR Granulomatose Infiltration lymphoïde • AgHBs • AcHCV • RNA-HCV • • • • Albumine (méd.) ASAT (méd.) ALAT (méd.) PhAlc : 10 : 5 : 12 : 7 0 1 3 (2 pts Ac nég / RNA pos) 44 g/l (19-58) 25 UI (10-109) 24 UI (9-120) > 1.2 N : 25% DEF DEF Infections inhabituelles ou opportunistes • Zona récidivant :13 • Aspergillose :3 • Verrues ou HPV invasif :7 • Infection à CMV :2 • Varicelle sévère :7 • PcP :1 • Coqueluche :5 • Cryptococcose :1 • BCGite :1 • Cryptosporidiose :1 • Toxoplasmose cérébrale :1 • Mycobactériose atypique :1 • Candidose oesophagienne :1 • Adénovirose systémique :1 DEF DEF Manifestations auto-immunes n = 19 n = 26 • Polyarthrite : 10 • PTI : 19 • Vitiligo : 8 • AHAI : 8 • Thyroïdite : 4 • Neutropénie : 8 • Biermer : 4 • Sjögren : 4 • Morphée : 1 DEF DEF DICV: physiopathologie Ganglion CG mutations switch IgM+ CD27naïf Rate ZM IgM+ CD27+ « pre-immune repertoire » IgM- CD27+ mémoire switché DEF DEF Enquête familiale et génétique AR AD 01-23-04/41 5 2 5 01-23-02 2 01-23-21 3 mois 08-02-01 21 ans 16 ans Pneumopathie Méningite Diarrhée Retard Croissance 01-23-03 Liée à l’X 01-23-11 01-23-01 Fratrie 01-49-02 6 ans 05-04-02 01-49-03 13 ans Méningite 01-49-04 05-04-01 01-49-01 01-49-05 IgA-D 01-49-06 Hypo-IgM DICV: génétique • Etude familiale (JE Volanakis, J. Clin. Invest. 1992 ) • 21 familles – 19 DICV, 12 D-IgA, 79 apparentés • Haplotype I: A1 B8 DR3 7 fam. 15 (homoz=1) / 31 • Haplotype II: A29 B44 DR7 8 fam. 10 (homoz=2) / 31 • Haplotype III: A1 B14 DR7 5 fam. 6 / 31 • Associations dans une même famille: – DICV, D-IgA, (D-SC) DEF DEF Agammaglobulinémie de Bruton: BTK 62 hommes 4 XLA 58 DICV BTK 3 XLA 55 DICV +3 +1 6 XLA 56 DICV DEF DEF Syndrome de Purtilo: XLP : SH2D1A 79 hommes Séquençage de SH2D1A 2 pts dépistés avec un déficit en SAP – 1 avait une histoire familiale suggestive de XLP – 1 phénotype clinique et biologique DICV DICV: mutations mendéliennes • • ICOS (inducible costimulator) Famille des molécules costimulatrices du lymphocyte T • • • Zone claire des CG Très impliqué dans l’induction de l’IL10 Promotion des B mémoires et des plasmocytes • Souris ICOS -/- Tafuri A. / McAdam A. / Dong C. Nature 2001 9 Défaut de formation des CG 9 Déficit du Switch 9 Diminution IgG et IgA 9 Absence IgE DICV: mutations mendéliennes • Sud de l’Allemagne/Autriche • 9 patients dans 4 familles (Grimbacher B. Nature Immunol 2003) Grande délétion Homozygote (1815 bp) • Pas d’expression d’ICOS sur les lymphocytes T • Lymphocytes T normaux (phénotype, activation, production cytokines, prolifération) • Lymphopénie B • Déficit profond en B mémoires • Effet fondateur probable (0 mutation chez 181 pts sporadiques) DICV: mutations mendéliennes DICV: mutations mendéliennes Salzer U. C104R Castigli E. CVID familial (27) CVID sporadique (135) CVID (19) IgA-D (16) 1 HtZ + 3 HtZ mild 2 HtZ 1 HtZ 1 HtZ C104R + 204insA 1 HtZ composite S144X 2 HoZ A181E 1 HtZ + 1 HtZ IgA-D + 1 sain 5 HtZ + 1 HoZ S194X 1 HtZ R202H 1 HtZ 1 HtZ 1 HtZ DICV: mutations mendéliennes • Hétérogénéïté Clinique – Hyperplasie lymphoïde ou Splénomégalie – Auto-Immunité • … et Biologique – Taux variable des Ig – DICV / IgA-D 10 / 19 4 / 19 DEF DEF Groupe collaboratif defI • Coordination: E. Oksenhendler, Hôpital Saint Louis, Paris • Clinical Centers Hôpital Saint Louis, Paris: C. Fieschi, M. Malphettes, L. Galicier, S. Georgin, JP Fermand. Bordeaux: JF. Viallard. Limoges: A. Jaccard. Tours: C. Hoarau, Y. Lebranchu. Hôpital Cochin, Paris: A. Bérezné, L. Mouthon. HEGP, Paris: M. Karmochkine. Marseille: N. Schleinitz. Lyon Sud: I. Durieu, R. Nove-Josserand. Clermont-Ferrand: V. Chanet. Montpellier: V. Le-Moing. Roubaix: N. Just. Hôtel-Dieu, Paris: C. Salanoubat. Reims: R. Jaussaud. Hôpital Necker, Paris: F. Suarez, O. Hermine. Le Mans: P. Solal-Celigny. Lille: E. Hachulla. Perpignan: L. Sanhes. Angers: M. Gardembas, I. Pellier. Troyes: P. Tisserant. Lyon Armée: M. Pavic. Dijon: B. Bonnotte. Pitié-Salpêtrière, Paris: J. Harroche, Z. Amoura. Toulouse: L. Alric. Nancy: P. Bordigoni. • Clinical Research Assistant: A. De Gouvello. • Data Management and Statistics: L. Gérard. • Financial Supports: GIS-Maladies Rares, INSERM, CEREDIH, PHRC/AP-HP. Laboratoire déficit de l’immunité humorale • Nicolas Vince • Zita Travnickova • Angélique Guignet QuickTime™ et un décompresseur Graphismes sont requis pour visionner cette image. • Marion Malphettes • Claire Fieschi FSER Génétique humaine des maladies infectieuses Streptococcus pneumoniae Horst von Bernuth Cheng-Lung Ku Estelle Chang Anne Puel Capucine Picard Mycobacterium Claire Fieschi Orchidée Dos Santos Jacinta Bustamante Jacqueline Feinberg L. de Beaucoudrey Ariane Chapgier Guillaume Vogt Claire Soudais Laurent Abel Herpes simplex virus Céline Eidenschenk Shenying Zhang Manu Jouanguy Kun Yang Armanda Casrouge Jean-Laurent Casanova Cliniciens, patients et familles Les pistes vers le diagnostic du DI PRIMITIF •Antécédents •Arbre généalogique •Précoce •Diagnostic d’exclusion SECONDAIRE •Pas d’antécédent •Début brutal •Maladies hématologiques Déficit immunitaire de l’adulte • Primitif • Secondaire • de l’adulte (DIH) • sd lymphoprolifératif • de l’enfant • myélome • Associé aux infections • Associé aux hémopathies • HIV • Hodgkin • HTLV1 • myélodysplasie