CAS N°1 - VetAgro Sup
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VETAGRO SUP CAMPUS VETERINAIRE DE LYON Année 2012 - Thèse n° MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES ASSOCIEES A L’HYPOTHYROIDIE CHEZ LE CHIEN : ETUDE RETROSPECTIVE A PARTIR DE 115 CAS DIAGNOSTIQUES COMME HYPOTHYROIDIENS AU LABORATOIRE DE BIOCHIMIE DE VETAGROSUP THESE Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie) et soutenue publiquement le 13 novembre 2012 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire par Axelle GORD Née le 3 septembre 1987 à Lyon 8ème 0 VETAGRO SUP CAMPUS VETERINAIRE DE LYON Année 2012 - Thèse n° MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES ASSOCIEES A L’HYPOTHYROIDIE CHEZ LE CHIEN : ETUDE RETROSPECTIVE A PARTIR DE 115 CAS DIAGNOSTIQUES COMME HYPOTHYROIDIENS AU LABORATOIRE DE BIOCHIMIE DE VETAGROSUP THESE Présentée à l’UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie) et soutenue publiquement le 13 novembre 2012 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire par Axelle GORD Née le 3 septembre 1987 à Lyon 8ème 1 2 3 4 REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Jean DALERY, de la Faculté de Médecine de Lyon, Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse, Hommages respectueux. A Madame le Docteur Catherine ESCRIOU, du Campus Vétérinaire de Lyon, Pour avoir accepté de m’accompagner sur ce projet, Pour votre confiance, vos conseils et vos corrections, Sincères remerciements. A Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORE, du Campus Vétérinaire de Lyon, Qui nous a fait l’honneur de juger notre travail et de faire partie de notre jury de thèse, Pour m’avoir aiguillée dans le choix du sujet, pour votre soutien et votre disponibilité, Sincères remerciements. A Monsieur le Docteur Benoît RANNOU, du Campus Vétérinaire de Lyon, Qui nous a permis de récolter les données au sein du service de biochimie, Pour votre disponibilité, votre aide et vos précieux conseils, Sincères remerciements. A l’ensemble du service de biochimie du campus vétérinaire, Pour m’avoir permis d’accéder aux données informatiques et de consulter les dossiers archivés, Pour votre accueil et votre gentillesse, Sincères remerciements. 5 6 A Madame le Docteur Karine Chalvet-Monfray, du Campus Vétérinaire de Lyon, Pour l’organisation des données statistiques, Pour l’utilisation du logiciel R studio et des tests statistiques, Et pour votre aide lors de l’interprétation des résultats, Sincères remerciements. A tous les vétérinaires et les ASV que j’ai contactés au cours de ce travail, Pour votre disponibilité, pour l’intérêt que vous m’avez porté, Pour tous les renseignements que vous m’avez fournis, Et pour m’avoir autorisée à joindre vos clients, Sincères remerciements. Aux propriétaires des chiens concernés par l’étude, Pour votre gentillesse et votre patience, Pour avoir puisé dans vos souvenirs pour répondre à toutes mes questions, Pour tous vos encouragements, Sincères remerciements. Aux Docteurs Vétérinaires Françoise CHABAUD et Bernard COLSON, Aux cliniques vétérinaires de Vendeuvre-sur-Barse, de Vitré, de Montrond-les-Bains et de Decize, Pour votre accueil et pour m’avoir tant appris lors des stages, Sincères remerciements. A mes parents, A mon frère, A ma famille et mes amis. 7 8 TABLE DES MATIERES Table des illustrations…………………………...……………………………………………15 Table des abréviations………………………………………………………………………...19 Introduction…………………………………………………………………………………...21 PARTIE 1: ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE ETUDE GENERALE : Glande thyroïde et Hypothyroïdie I. La glande thyroïde : anatomie, histologie et physiologie ................................................. 27 A. Données anatomiques ............................................................................................... 27 B. Données histologiques .............................................................................................. 28 C. Données physiologiques ........................................................................................... 29 1. Synthèse des hormones thyroïdiennes ...................................................................... 29 2. Régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien ........................................ 31 3. Métabolisme des hormones thyroïdiennes ............................................................... 33 4. Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes ................................................... 33 5. Effets biologiques des hormones thyroïdiennes ....................................................... 34 II. L’hypothyroïdie ................................................................................................................ 37 A. Etiologie ................................................................................................................... 37 B. Epidémiologie .......................................................................................................... 39 1. Prévalence ................................................................................................................ 39 2. Prédisposition raciale ............................................................................................... 39 3. Age ........................................................................................................................... 40 4. Sexe .......................................................................................................................... 41 C. Manifestations cliniques et symptômes .................................................................... 41 1. Métabolisme général ................................................................................................ 42 2. Troubles cutanés ....................................................................................................... 42 3. Troubles neurologiques ............................................................................................ 43 4. Troubles de la reproduction...................................................................................... 44 5. Troubles cardiovasculaires ....................................................................................... 44 6. Modifications cliniques moins fréquentes ................................................................ 45 9 Fréquence des manifestations cliniques observées lors d’hypothyroïdie ................. 45 7. a) Signes cliniques généraux ...................................................................................... 45 b) Signes cliniques neurologiques .............................................................................. 46 D. Manifestations biologiques ...................................................................................... 47 E. Diagnostic...................................................................................................................... 48 1. Un diagnostic difficile .............................................................................................. 48 L’hypothyroïdie fonctionnelle .......................................................................................... 49 2. Examens complémentaires non spécifiques ............................................................. 50 3. Exploration thyroïdienne .......................................................................................... 50 a) Dosage de la thyroxine totale (tT4) ....................................................................... 51 b) Dosage de la thyroxine libre (fT4) ......................................................................... 52 c) Dosage de la T3 ..................................................................................................... 52 d) Dosage de la TSH .................................................................................................. 53 e) Test de stimulation à la TRH ................................................................................. 54 f) Test de stimulation à la TSH .................................................................................. 54 g) Recherche d’auto-anticorps.................................................................................... 55 h) Techniques d’imagerie médicale : scintigraphie et échographie thyroïdienne ...... 56 i) F. Diagnostic thérapeutique ....................................................................................... 57 Traitement ..................................................................................................................... 57 ETUDE SPECIFIQUE : Thyroïde, Hormones thyroïdiennes, Hypothyroïdie et Comportement III. Rôle des hormones thyroïdiennes sur le système nerveux central .................................... 61 A. Hormones thyroïdiennes et développement cérébral ............................................... 61 B. Hormones thyroïdiennes et fonctionnement cérébral ............................................... 62 C. Interaction entre hormones thyroïdiennes et neurotransmetteurs ............................ 63 1. Système noradrénergique ......................................................................................... 63 a) Généralités sur le système noradrénergique .......................................................... 63 b) Hormones thyroïdiennes et système noradrénergique ........................................... 64 c) Hypothyroïdie, dépression, antidépresseurs et système noradrénergique.............. 65 d) Hypothèses concernant l’effet bénéfique de l’hormonothérapie ........................... 66 2. Système sérotoninergique ........................................................................................ 67 a) 10 Généralités sur le système sérotoninergique .......................................................... 67 b) Hypothyroïdie, agressivité, dépression et système sérotoninergique .................... 67 c) Effets d’une supplémentation hormonale sur le système sérotoninergique ........... 68 3. Système noradrénergique, sérotoninergique, dopaminergique et GABAergique .... 69 4. Conclusion ................................................................................................................ 69 IV. Modifications comportementales en relation avec la thyroïde ......................................... 70 Chez l’Homme ......................................................................................................... 70 A. 1. Hypothyroïdie et altérations psychiatriques ............................................................. 71 a) Signes psychiatriques rencontrés ........................................................................... 71 b) Hypothyroïdie et syndrome maniaco-dépressif ..................................................... 72 c) Hypothyroïdie et dépression du post-partum ......................................................... 73 2. Pathologie comportementale et modifications biologiques ..................................... 73 3. Interaction entre hormones thyroïdiennes et traitement antidépresseur ................... 74 4. Conclusion ................................................................................................................ 76 B. Chez les rongeurs de laboratoire .............................................................................. 77 1. Fonctionnement thyroïdien et particularités comportementales chez le rat ............. 77 2. Modifications comportementales liées à l’hypothyroïdie ........................................ 78 3. Effets de la supplémentation en lévothyroxine sur les comportements des rats ...... 83 4. Interaction entre hormones thyroïdiennes, comportement et traitement antidépresseur ................................................................................................................... 83 C. Chez le chien ............................................................................................................ 84 1. Etat des lieux sur hypothyroïdie et comportement du chien : ce qui est décrit dans les ouvrages de comportement sans aucune référence statistique validée ........................ 84 a) Hypothyroïdie et dépression .................................................................................. 84 b) Hypothyroïdie et anxiété ........................................................................................ 85 c) Hypothyroïdie et agressivité .................................................................................. 85 d) Modifications comportementales rencontrées lors d’hypothyroïdie selon l’âge du chien .............................................................................................................................. 85 2. Hypothyroïdie et comportement du chien : études prospectives et rétrospectives... 86 a) Etudes en faveur d’une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales .......................................................................................................... 87 b) Etudes en défaveur d’une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales .......................................................................................................... 89 3. Hypothyroïdie et comportement du chien : cas cliniques ........................................ 92 a) Modifications comportementales peu ou non améliorées par la lévothyroxine..... 93 b) Modifications comportementales améliorées par la lévothyroxine ....................... 94 11 4. Intérêt de la supplémentation en lévothyroxine ....................................................... 97 a) Chez les chiens hypothyroïdiens ............................................................................ 97 b) Chez les chiens euthyroïdiens ................................................................................ 98 PARTIE 2: ETUDE EXPERIMENTALE I. Objectif ........................................................................................................................... 103 II. Matériel et méthodes ....................................................................................................... 103 Critères d’inclusion ................................................................................................ 103 A. 1. Chiens hypothyroïdiens .......................................................................................... 103 2. Chiens témoins ....................................................................................................... 104 B. Protocole expérimental ........................................................................................... 105 1. Recueil des données ............................................................................................... 105 a) Sexe des chiens .................................................................................................... 105 b) Statut castré ou non castré des chiens .................................................................. 106 c) Age des chiens ..................................................................................................... 107 d) Race des chiens .................................................................................................... 108 e) Dosages biochimiques des chiens ........................................................................ 108 2. Accord des vétérinaires traitants ............................................................................ 108 3. Questionnaire ......................................................................................................... 109 4. Analyses statistiques .............................................................................................. 111 III. Résultats .......................................................................................................................... 111 A. Absence de données ............................................................................................... 111 1. Refus du vétérinaire traitant ................................................................................... 111 2. Absence de coordonnées téléphoniques ................................................................. 111 3. Refus des propriétaires ........................................................................................... 112 4. Conclusion .............................................................................................................. 112 B. Modifications comportementales observées .......................................................... 112 1. Comportements agressifs ....................................................................................... 112 a) Irritabilité ............................................................................................................. 113 b) Morsure ................................................................................................................ 113 2. Modifications du sommeil ...................................................................................... 113 a) Augmentation du temps de sommeil, difficultés pour le chien à se réveiller quand on l’appelle .................................................................................................................. 114 12 b) Diminution du temps de sommeil, chien qui déambule la nuit ............................ 115 3. Modifications des comportements appris ............................................................... 116 a) Malpropreté .......................................................................................................... 116 b) Capacité à rester seul (destruction, aboiements…) .............................................. 116 4. Modifications du tempérament du chien et des interactions avec son environnement ou ses propriétaires ......................................................................................................... 117 a) Chien plus calme, qui sollicite moins son propriétaire et qui se désintéresse de son environnement ............................................................................................................. 117 b) Chien plus actif, qui sollicite plus son propriétaire et qui réagit à la moindre sollicitation .................................................................................................................. 118 5. Evènements paroxystiques de type stéréotypies ou crises convulsives ................. 119 a) Comportements répétitifs, stéréotypies (léchage, tourner en rond…) ................. 120 b) Crises convulsives ................................................................................................ 121 6. Manifestations émotionnelles ................................................................................. 122 a) Gémissements ou vocalises dans des circonstances particulières ........................ 122 b) Manifestations de peur ou de stress (tachycardie, tachypnée, ptyalisme) ........... 123 7. Frilosité................................................................................................................... 124 8. Conclusion .............................................................................................................. 124 C. Signes cliniques rencontrés .................................................................................... 125 1. Modifications cutanées ........................................................................................... 126 2. Prise de poids ......................................................................................................... 126 3. Fatigabilité et faiblesse ........................................................................................... 127 4. Anomalies neurologiques ....................................................................................... 128 5. Polydipsie ............................................................................................................... 128 D. Mise en place et efficacité du traitement ................................................................ 129 1. Mise en place d’un traitement ................................................................................ 129 2. Efficacité du traitement .......................................................................................... 130 IV. Discussion ....................................................................................................................... 130 A. Comparaison des résultats obtenus aux données bibliographiques ........................ 130 1. Sexe, âge et hypothyroïdie ..................................................................................... 130 a) Sexe et hypothyroïdie .......................................................................................... 130 b) Age et hypothyroïdie ............................................................................................ 131 c) 2. Race et hypothyroïdie .......................................................................................... 131 Hypothyroïdie et symptômes généraux .................................................................. 132 13 3. Hypothyroïdie et modifications comportementales ............................................... 133 B. Réponse comportementale à la mise en place du traitement .................................. 137 C. Limites de l’étude ................................................................................................... 142 1. Choix des chiens témoins ....................................................................................... 142 2. Choix de la période d’étude.................................................................................... 142 3. Utilisation des tests statistiques .............................................................................. 143 Conclusion générale………………………………………………………………………....145 Bibliographie……………………………………………………………………...…………147 LISTE DES ANNEXES Annexe 1 : Tests utilisés chez les rongeurs de laboratoire pour évaluer leurs comportements………………………………………………………………….……...……159 Annexe 2: Cas cliniques associant hypothyroïdie et modifications comportementales……………………………………………………………………...……163 Annexe 3 : Présentation des 115 chiens hypothyroïdiens inclus dans l’étude……………...186 Annexe 4 : Présentation des 230 chiens témoins inclus dans l’étude………………………189 Annexe 5 : Réponses au questionnaire pour les 115 chiens hypothyroïdiens………………195 Annexe 6 : Réponses au questionnaire pour les 230 chiens témoins ………………………200 14 TABLE DES ILLUSTRATIONS TABLE DES FIGURES : PARTIE 1 : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE Figure 1 : Coupe frontale de la tête et du cou d’un chien, vue ventrale .................................. 27 Figure 2 : Vue ventrale de la glande thyroïde chez le chien .................................................. 28 Figure 3 : Disposition des lobules thyroïdiens ........................................................................ 28 Figure 4 : Un follicule thyroïdien ............................................................................................ 29 Figure 5 : Synthèse des hormones thyroïdiennes dans le thyréocyte et la colloïde ................ 30 Figure 6 : Régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien ...................................... 32 Figure 7 : Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes au niveau cellulaire ................. 34 Figure 8 : Dépression, hypothyroïdie, antidépresseurs, hormones thyroïdiennes et transmission noradrénergique .................................................................................................. 66 PARTIE 2 : ETUDE EXPERIMENTALE Figure 9 : Comparaison du sexe des chiens hypothyroïdiens et des chiens témoins ............ 106 Figure 10 : Comparaison du statut castré ou non castré des chiens hypothyroïdiens et des chiens témoins ........................................................................................................................ 106 Figure 11 : Comparaison de l’âge (en années) des chiens hypothyroïdiens et des chiens témoins ................................................................................................................................... 107 Figure 12 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation de modifications de sommeil entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins ........................................... 114 Figure 13 : Comparaison de la fréquence d’augmentation de la durée du sommeil entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins ........................................................................ 115 Figure 14 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation des modifications du tempérament entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins .................................... 117 Figure 15 : Comparaison de la fréquence d’apparition d’un tempérament plus calme entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins ........................................................................ 118 Figure 16 : Comparaison de la fréquence d’apparition d’un tempérament plus actif entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins ........................................................................ 119 Figure 17 : Comparaison de la fréquence de survenue d’évènements paroxystiques entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins ........................................................................ 120 Figure 18 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation de comportements répétitifs entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins ........................................... 120 Figure 19 : Comparaison de la fréquence de survenue de crises convulsives entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins .................................................................................... 121 Figure 20 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation des manifestations émotionnelles entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins ................................... 122 15 Figure 21 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation de manifestations de peur ou de stress entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins .............................. 123 Figure 22 : Comparaison de la fréquence d’apparition de frilosité entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins .................................................................................... 124 Figure 23 : Comparaison de la fréquence des modifications cutanées entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins .................................................................................... 126 Figure 24 : Comparaison de la fréquence de prise de poids entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins................................................................................................................... 127 Figure 25 : Comparaison de la fréquence de fatigabilité et faiblesse entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins .................................................................................... 128 Figure 26 : Comparaison de la fréquence de mise en place d’un traitement à base de lévothyroxine entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins ................................... 129 TABLE DES TABLEAUX : PARTIE 1 : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE Tableau I : Synthèse de résultats d’études sur les races prédisposées à l’hypothyroïdie ....... 40 Tableau II : Synthèse de six études, indiquant la fréquence d’apparition des principaux signes cliniques rencontrés lors d’hypothyroïdie chez le chien ............................................... 46 Tableau III : Fréquence d’apparition des principales manifestations neurologiques rencontrées lors d’hypothyroïdie chez le chien ........................................................................ 46 Tableau IV : Manifestations cliniques de l’hypothyroïdie chez le chien ............................... 47 Tableau V : Synthèse de quatre études, présentant la fréquence de détection d’anémie et d’hypercholestérolémie chez des chiens hypothyroïdiens ...................................................... 48 Tableau VI : Résumé des différentes sensibilités et spécificités des dosages pour le diagnostic d’hypothyroïdie ....................................................................................................... 54 Tableau VII : Fréquence des manifestations comportementales lors d’hypothyroïdie chez l’homme ................................................................................................................................... 72 Tableau VIII : Modifications biologiques rencontrées chez des patients dépressifs ou souffrant de schizophrénie........................................................................................................ 74 Tableau IX : Hypothyroïdie et manifestations psychiatriques chez l’homme ........................ 76 Tableau X : Tests comportementaux utilisés chez les rongeurs de laboratoire ...................... 77 Tableau XI : Particularités comportementales et biologiques des souches de rats WKY et GC .................................................................................................................................................. 78 Tableau XII : Présentation d’études mettant en évidence une relation entre modifications comportementales et hypothyroïdie chez les rongeurs de laboratoire ..................................... 79 Tableau XIII : Résultats des études en faveur d’une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales chez le chien ........................................................................ 87 Tableau XIV : Résultats des études en défaveur d’une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales chez le chien ........................................................................ 90 16 Tableau XV : Présentation de cas cliniques associant agression, dépression ou phobies et hypothyroïdie – Manifestations comportementales ne s’étant pas ou peu améliorées avec une supplémentation en hormones thyroïdiennes ........................................................................... 93 Tableau XVI : Présentation de cas cliniques associant agression, dépression ou phobies et hypothyroïdie – Manifestations comportementales s’étant améliorées avec une supplémentation en hormones thyroïdiennes ........................................................................... 94 PARTIE 2 : ETUDE EXPERIMENTALE Tableau XVII : Répartition des chiens de l’étude par sexe .................................................. 106 Tableau XVIII : Répartition des chiens de l’étude selon le statut castré ou non castré ....... 106 Tableau XIX : Age des chiens de l’étude ............................................................................. 107 Tableau XX : Répartition des chiens en fonction de leur classe d’âge ................................. 107 Tableau XXI : Races prédominantes des chiens inclus dans l’étude .................................... 108 Tableau XXII : Résultats concernant les comportements agressifs ..................................... 113 Tableau XXIII : Résultats concernant l’irritabilité .............................................................. 113 Tableau XXIV : Résultats concernant les morsures ............................................................. 113 Tableau XXV : Résultats concernant les modifications du sommeil ................................... 114 Tableau XXVI : Résultats concernant l’augmentation du temps de sommeil ...................... 114 Tableau XXVII : Résultats concernant la diminution du temps de sommeil ....................... 115 Tableau XXVIII : Résultats concernant les modifications des comportements appris ........ 116 Tableau XXIX : Résultats concernant la malpropreté .......................................................... 116 Tableau XXX : Résultats concernant la capacité à rester seul .............................................. 116 Tableau XXXI : Résultats concernant les modifications du tempérament du chien ............ 117 Tableau XXXII : Résultats concernant l’apparition d’un tempérament plus calme ............ 118 Tableau XXXIII : Résultats concernant l’apparition d’un tempérament plus actif ............. 118 Tableau XXXIV : Résultats concernant l’apparition d’évènements paroxystiques ............. 119 Tableau XXXV : Résultats concernant l’apparition de comportements répétitifs................ 120 Tableau XXXVI : Résultats concernant la survenue de crises convulsives ......................... 121 Tableau XXXVII : Résultats concernant l’apparition de manifestations émotionnelles ..... 122 Tableau XXXVIII : Résultats concernant l’émission de vocalises ...................................... 123 Tableau XXXIX : Résultats concernant l’apparition de manifestations de peur ou de stress ................................................................................................................................................ 123 Tableau XL : Résultats concernant l’apparition de frilosité ................................................. 124 Tableau XLI : Calcul des odds ratio et du degré de signification p concernant les modifications comportementales significativement différentes entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins .................................................................................... 125 Tableau XLII : Résultats concernant les modifications cutanées ........................................ 126 Tableau XLIII : Résultats concernant la prise de poids ....................................................... 127 Tableau XLIV : Résultats concernant la fatigabilité et la faiblesse ..................................... 127 Tableau XLV : Résultats concernant les anomalies neurologiques ...................................... 128 Tableau XLVI : Résultats concernant l’apparition de polydipsie ........................................ 129 17 Tableau XLVII : Résultats concernant l’instauration d’une supplémentation hormonale en lévothyroxine .......................................................................................................................... 129 Tableau XLVIII : Résultats concernant l’efficacité de la supplémentation hormonale en lévothyroxine .......................................................................................................................... 130 Tableau XLIX : Comparaison des races prédominantes des chiens hypothyroïdiens et témoins de notre étude aux races prédisposées à l’hypothyroïdie ......................................... 131 Tableau L : Comparaison des fréquences d’apparition des signes cliniques généraux entre les chiens hypothyroïdiens de notre étude et les données bibliographiques ................................ 133 Tableau LI : Fréquence des modifications comportementales observées chez les chiens hypothyroïdiens de notre étude .............................................................................................. 134 Tableau LII : Comparaison des résultats de notre étude avec les données bibliographiques, en ce qui concerne les modifications comportementales associées à l’hypothyroïdie ........... 136 Tableau LIII : Modifications comportementales et signes cliniques généraux qui n’ont pas répondu au traitement à base de lévothyroxine ...................................................................... 138 Tableau LIV : Modifications comportementales qui se sont partiellement améliorées ou qui ont totalement disparu avec le traitement à base de lévothyroxine ........................................ 139 Tableau LV : Comparaison de la réponse comportementale au traitement à base de lévothyroxine entre les chiens hypothyroïdiens de notre étude et celle d’Aronson et Dodds 141 18 TABLE DES ABREVIATIONS ACTH: adrénocorticotrophine ou hormone corticotrope ADN: Acide DésoxyriboNucléique Agg : Aggravation App : Apparition ARNm: Acide RiboNucléique messager DIT : résidu di-iodotyrosil ELISA: «Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay» fT3 (ou T3 libre) : fraction libre de 3,5,3’-tri-iodothyronine fT4 (ou T4 libre) : fraction libre de 3,5,3’,5’-tétra-iodothyronine MIT: résidu mono-iodotyrosil NGF: «Nervous Growth Factor» RIA: «Radio Immuno Assay» rT3 : 3,3’,5’-tri-iodothyronine ou « reverse » T3 SNC : système nerveux central T3 : 3,5,3’-tri-iodothyronine T4 : 3,5,3’,5’-tétra-iodothyronine ou thyroxine TPO: enzyme thyroperoxydase TRE: «Thyroid hormone Responsive Element» TRH: «Thyreotropin Releasing Hormone» TSH: «Thyroid Stimulating Hormone» tT3 (ou T3 totale) : 3,5,3’-tri-iodothyronine totale (ensemble des fractions libre et liée de T3) tT4 (ou T4 totale) : 3,5,3’,5’-tétra-iodothyronine totale (ensemble des fractions libre et liée de T4) 19 20 INTRODUCTION Les changements de comportement des chiens, rapidement perçus par leurs propriétaires, constituent un motif fréquent de consultation en médecine vétérinaire. Les modifications comportementales peuvent parfois être imputables à des affections organiques, notamment à des affections endocriniennes. L’hypothyroïdie est une affection caractérisée par une imprégnation insuffisante de l’organisme en hormones thyroïdiennes, le plus souvent liée à un dysfonctionnement de la glande thyroïde. Elle constitue une des dysendocrinies les plus fréquentes chez le chien, bien qu’un diagnostic de certitude soit difficile à établir. L’hypothyroïdie a souvent été impliquée, chez le chien, comme cause des modifications comportementales, bien que très peu d’études ne le prouvent. En revanche, cette relation a été décrite chez l’homme dès le XIXème siècle et l’efficacité des hormones thyroïdiennes dans le traitement de certains troubles comportementaux (dépression) n’est plus à démontrer. L’objectif de notre travail est d’étudier si l’hypothyroïdie peut engendrer des modifications comportementales chez le chien. Dans une première partie, nous étudierons brièvement le fonctionnement de la glande thyroïde en s’appuyant sur quelques données anatomiques, histologiques et physiologiques. Puis, nous détaillerons le dysfonctionnement thyroïdien le plus fréquent chez le chien, à savoir l’hypothyroïdie. Nous envisagerons en particulier l’étiologie, l’épidémiologie, les signes cliniques rencontrés, le diagnostic et le traitement. Les mécanismes d’action des hormones thyroïdiennes sur le système nerveux central seront ensuite évoqués afin d’expliquer le lien entre manifestations comportementales et hypothyroïdie. Enfin, nous nous attarderons sur les relations qui existent entre hypothyroïdie comportementales. Ces interactions seront d’abord étudiées et modifications chez l’homme et chez les rongeurs de laboratoire, puis chez le chien, notamment à travers des cas cliniques. Dans une seconde partie, nous exposerons les résultats d’une étude rétrospective menée sur 115 chiens diagnostiqués comme hypothyroïdiens par le laboratoire de biochimie de Vetagrosup – Campus vétérinaire de Lyon. Cette étude a pour objectif de déterminer si les chiens hypothyroïdiens présentent une fréquence plus élevée de modifications comportementales que les chiens sains. 21 22 PARTIE 1 : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE 23 24 ETUDE GENERALE : GLANDE THYROIDE ET HYPOTHYROIDIE 25 26 I. LA GLANDE THYROÏDE : ANATOMIE, HISTOLOGIE ET PHYSIOLOGIE A. Données anatomiques La glande thyroïde est une glande endocrine bilobée, située sur la face ventrolatérale de la trachée, entre le troisième et le septième anneau trachéal (fig.1). Figure 1 : Coupe frontale de la tête et du cou d’un chien, vue ventrale (EVANS, 1993) 27 Les deux lobes thyroïdiens sont rattachés par l’isthme, une bande de tissu thyroïdien traversant la face ventrale de la trachée (fig.2). Figure 2 : Vue ventrale de la glande thyroïde chez le chien (EVANS, 1993) La thyroïde sécrète des hormones thyroïdiennes iodées et de la calcitonine. Elle mesure 1 à 3 cm de longueur chez le chien. B. Données histologiques Le parenchyme thyroïdien est divisé en lobules, séparés par des cloisons conjonctives contenant les veines, artères et vaisseaux lymphatiques. Ces lobules regroupent 30 à 40 follicules thyroïdiens, unité fonctionnelle de la glande (fig.3). Figure 3 : Disposition des lobules thyroïdiens (NATAF, 2006) 28 Les follicules sont cavitaires, de forme sphérique ; leur lumière est remplie d’une substance amorphe appelée colloïde, contenant la thyréoglobuline (ou thyroglobuline), substrat inactif des hormones thyroïdiennes (fig.4). Les follicules thyroïdiens sont bordés par un épithélium cubique simple reposant sur une lame basale et est constitué à 99% de thyréocytes (ou thyrocytes), cellules synthétisant les hormones thyroïdiennes. Cet épithélium contient également quelques cellules parafolliculaires, situées majoritairement dans les espaces interfolliculaires, entre la lame basale et le pôle basal des thyréocytes. Ces cellules parafolliculaires sécrètent de la calcitonine. Figure 4 : Un follicule thyroïdien (SOURDIN, 1995) C. Données physiologiques 1. Synthèse des hormones thyroïdiennes Les thyréocytes assurent la captation de l’iode au niveau de la circulation générale et la synthèse des hormones thyroïdiennes iodées : - majoritairement la 3,5,3’,5’-tétra-iodothyronine (T4 ou thyroxine) à hauteur de 90% - la 3,5,3’-tri-iodothyronine (T3) et la 3,3’,5’-tri-iodothyronine (rT3). 29 On considère que T4 est une prohormone permettant le transport, la distribution et le stockage de l’hormone la plus active: T3, alors que rT3 est une forme biologiquement inactive. Les ions iodures (I-) en circulation dans le sang sont capturés par les thyréocytes, ils sont alors transformés en iode (I2) puis transférés dans la lumière des follicules. L’iodation des résidus tyrosil de la thyréoglobuline se déroule dans la lumière folliculaire, aboutissant à la formation de résidus iodotyrosil (mono-iodotyrosil ou MIT, et di-iodotyrosil ou DIT). Au sein des molécules de thyréoglobuline, le couplage de deux résidus DIT conduit à la formation de résidus tétra-iodotyrosil et le couplage d’un résidu MIT et d’un résidu DIT conduit à la formation de résidus tri-iodotyrosil. La thyréoglobuline est ensuite réabsorbée au pôle apical des thyréocytes par un phénomène de micro-pinocytose. Elle subit alors des hydrolyses par des endo- et exo-peptidases, ce qui permet la libération des hormones thyroïdiennes T4, T3 et rT3 (fig.5) (ROSS, et al., 1995). Figure 5 : Synthèse des hormones thyroïdiennes dans le thyréocyte et la colloïde (avec MIT :mono-iodotyrosil et DIT :di-iodotyrosil) (SCOTT-MONCRIEFF, et al., 2005) 30 2. Régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien La sécrétion des hormones thyroïdiennes est contrôlée par la « Thyroid-StimulatingHormone » (TSH) produite par l’hypophyse antérieure, dont la synthèse est elle-même régulée par la « Thyreotropin-Releasing-Hormone » (TRH), sécrétée par l’hypothalamus. La TSH intervient dans : - la capture des ions iodure par les thyréocytes - le transfert des molécules d’iode dans la lumière des follicules - la formation de T3 et T4 - le relargage de T3 et T4 dans la circulation (ROSS, et al., 1995). Toutes ces réactions, exceptée la dernière, sont catalysées par une enzyme appelée thyroperoxydase (TPO). Les hormones thyroïdiennes libres (T3, T4) exercent un rétrocontrôle négatif sur les sécrétions de TSH et de TRH. La TSH exerce de plus, elle aussi, un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de TRH (BENSIGNOR, et al., 1998). La régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien fait également intervenir le système complexe des neurotransmetteurs avec lequel il entretient des liens étroits (fig.6). Il est important de noter que les hormones thyroïdiennes et les catécholamines (dopamine, noradrénaline et adrénaline) ont un précurseur commun : la tyrosine. 31 Figure 6 : Régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (CHAPELIN, 2003) La noradrénaline et l’adrénaline ont une action globalement stimulatrice à tous les étages de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (fig.6) (MELANDER, et al., 1977). Il a par exemple été montré que la noradrénaline augmentait la sécrétion de TRH chez le rat (ATTERWILL, et al., 1989). Ces catécholamines ont également une influence sur le métabolisme des hormones thyroïdiennes en activant leur désiodation. La sérotonine, quant à elle, inhibe la sécrétion de TRH chez le rat. En revanche, il a été montré qu’elle stimulait les sécrétions thyroïdiennes chez le singe, ce qui laisse penser que la sérotonine pourrait avoir une action espèce-dépendante (MORLEY, et al., 1981). La dopamine possède une action discutée. La plupart des études lui attribuent toutefois une action inhibitrice de la sécrétion de TRH [(TUOMISTO, et al., 1975), (ENGLER, et al., 1982)]. Son action inhibitrice de la sécrétion de TSH a été démontrée [(KAPTEIN, et al., 1980), (SCANLON, et al., 1980)]. 32 Enfin, le rôle des stéroïdes ovariens dans la régulation de l’axe hypothalamohypophyso-thyroïdien est lui aussi discuté. En effet, une étude chez la femme montre qu’une administration d’oestrogène et/ou de progestérone n’entraîne aucun changement du niveau de sécrétion de TRH (ROSSMANITH, et al., 1992), tandis qu’une autre étude réalisée chez le rat attribue à ces hormones un rôle inhibiteur de l’action régulatrice de T3 sur la sécrétion de TSH et de TRH (LIU, et al., 1997). Malheureusement, peu d’études expérimentales concernent le chien. 3. Métabolisme des hormones thyroïdiennes Dans la circulation sanguine, plus de 99% des hormones thyroïdiennes sont liées à des protéines de transport (albumine, « Thyroxine Binding Globulin » et « Thyroxine Binding Pre-Albumin »). Ceci permet de distinguer les fractions libres (fT3, fT4 ou T3 libre, T4 libre) et les fractions liées des hormones thyroïdiennes, l’ensemble constituant la T3 totale et la T4 totale (tT3 et tT4). La fraction liée, inactive, de T4 constitue une réserve d’hormone qui permet le maintien des concentrations plasmatiques en hormone libre. En effet, seules les fractions libres des hormones thyroïdiennes, capables de franchir les membranes cellulaires, sont actives mais également métabolisables. Ainsi, la fraction libre de T4 exerce un rétrocontrôle négatif sur l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien et est capable de rentrer dans les cellules cibles. La triiodothyronine (T3), qui est très probablement l’hormone biologiquement active dans le métabolisme normal, est issue pour 20% d’une production directe par la thyroïde et pour 80% de la désiodation périphérique de T4. La T4 peut également donner la rT3 (reverse T3), également sécrétée en infime quantité par la thyroïde. 4. Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes Le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes fait intervenir un récepteur nucléaire, dont l’interaction avec T3 forme un complexe ayant une forte affinité pour une séquence d’ADN dite TRE (« Thyroid hormone Responsive Element »). Il en résulte une modification de la transcription des ARNm, et par conséquent, de l’expression de nombreuses 33 protéines et des effets cellulaires qui leur sont associés (fig.7). D’éventuels mécanismes supplémentaires incluant des effets post-transcriptionnels et la modulation de l’expression des protéines mitochondriales sont également possibles. Figure 7 : Mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes au niveau cellulaire ( T3 : tri-iodothyronine, T4 : thyroxine, TRE : Thyroid hormone Responsive Element), (TIETGENS, et al., 1995) 5. Effets biologiques des hormones thyroïdiennes Les hormones thyroïdiennes interviennent dans le développement, la maturation et la croissance de nombreux tissus et organes lors de la période périnatale. Elles permettent par exemple la croissance osseuse et musculaire et le développement du système nerveux. En effet, elles interviennent dans la production du NGF (« Nervous Growth Factor ») qui régule la myélinisation des fibres cérébrospinales, la maturation des neurones du cerveau et du cervelet, ainsi que le trophisme des neurones corticaux. Les hormones thyroïdiennes jouent un rôle important dans le maintien de l’homéostasie en stimulant le métabolisme basal de l’organisme. Elles régulent la thermogénèse et augmentent la consommation d’oxygène dans de nombreux organes (foie, muscles, tissus adipeux). En augmentant les besoins périphériques en oxygène des tissus, elles stimulent l’hématopoïèse. 34 Globalement, T3 et T4 ont une action stimulante des principaux métabolismes protéique, glucidique et lipidique. Ces hormones stimulent la synthèse protéique notamment au niveau musculaire ainsi que leur catabolisme. Elles sont hyperglycémiantes car elles augmentent la glycogénolyse hépatique (par une induction des enzymes clefs de la néoglucogénèse), l’assimilation intestinale du glucose et la dégradation de l’insuline. De plus, elles stimulent le métabolisme lipidique en favorisant la lipolyse des triglycérides du tissu adipeux et la conversion du cholestérol en acides biliaires. Les hormones thyroïdiennes iodées participent aussi au contrôle de la synthèse des pompes à sodium membranaires dont le fonctionnement assure l’osmolarité du milieu intracellulaire. L’énergie dépensée par ces pompes représente une part importante du métabolisme basal. Les hormones thyroïdiennes ont un rôle clé au niveau de la régulation du système cardiovasculaire et de la fonction digestive. Elles ont une action chronotrope positive directe et elles potentialisent les effets chronotrope et inotrope positifs des catécholamines. La T3 exerce notamment un rôle direct sur les récepteurs β2 des cardiomyocytes, menant à des effets tachycardisants. T3 et T4 activent de plus la synthèse de myosine V1 qui a une activité ATPasique élevée et intervient dans la contractilité du myocarde (GANONG, 1985). Elles interviennent également dans la fonction reproductrice lors de la spermatogénèse et lors de la maturation des follicules ovariens (FELDMAN, et al., 2004). Elles ont enfin une action psychostimulante, pouvant provoquer de l’agitation et de l’irritabilité à forte dose. Certains des effets des hormones thyroïdiennes sur le système nerveux sont probablement dus à une sensibilité accrue aux catécholamines. Leur action peut être atténuée par l’administration d’antagonistes des récepteurs β-adrénergiques (GANONG, 1985). D’après ces actions, une insuffisance en hormones thyroïdiennes iodées a pour conséquence une diminution du métabolisme basal, une diminution de la température corporelle et un ralentissement de la conduction nerveuse. 35 Après avoir présenté la glande thyroïde, nous allons nous intéresser à une de ses principales affections : l’hypothyroïdie. Nous étudierons, dans un premier temps, son étiologie, son épidémiologie et les signes cliniques qui lui sont associés. Puis, nous détaillerons les outils diagnostiques à notre disposition et, enfin, le traitement à mettre en place. 36 II. L’HYPOTHYROÏDIE A. Etiologie L’hypothyroïdie est une dysendocrinie due à un déficit d’hormones thyroïdiennes dans l’organisme, qui peut être causé par un défaut de production, de sécrétion ou de métabolisation des hormones thyroïdiennes iodées. Cette insuffisance peut être la conséquence d’une anomalie située : - sur la thyroïde elle-même, on parle alors d’hypothyroïdie primaire - sur l’hypophyse, il s’agit alors d’hypothyroïdie secondaire, par un déficit de stimulation de la thyroïde par la TSH - sur l’hypothalamus, il s’agit alors d’hypothyroïdie tertiaire, par un déficit de stimulation des cellules thyréotropes par la TRH. Les hypothyroïdies primaires sont de loin les plus fréquentes chez le chien puisqu’elles représentent 95% des cas d’hypothyroïdie canine. Elles résultent d’un déficit en hormones thyroïdiennes provoqué par la destruction progressive de la glande (BENSIGNOR, et al., 1998). Cette destruction s’opère dans la majorité des cas selon deux mécanismes distincts : - la thyroïdite lymphocytaire, incriminée dans environ 45% des cas d’hypothyroïdie primaire, se caractérise par une infiltration diffuse de la glande par des lymphocytes, des plasmocytes et des macrophages, avec destruction des follicules et remplacement de ceux-ci par des tissus conjonctifs fibreux. La présence d’auto-anticorps dirigés contre la thyroglobuline circulante laisse fortement suspectée la thyroïdite lymphocytaire comme étant d’origine auto-immune (GOSSELIN, et al., 1981). - l’atrophie idiopathique, responsable d’hypothyroïdie primaire dans 45% des cas (FELDMAN, et al., 2004), se caractérise par une perte du parenchyme thyroïdien au profit de l’installation d’un tissu adipeux, sans infiltration de cellules inflammatoires. Le mécanisme consiste en une dégénérescence primaire des cellules folliculaires, les thyréocytes diminuent 37 de taille jusqu’à atteindre le stade de thyréocyte dégénéré, les follicules diminuent également de taille jusqu’à être remplacés par du tissu adipeux (FELDMAN, et al., 2004). Quelques petits follicules thyroïdiens sont encore présents, mais aucun anticorps anti-thyroïde n’est détectable dans le sang (GOSSELIN, et al., 1981). Les causes de cette affection sont inconnues. Alors que certains auteurs distinguent totalement l’atrophie idiopathique de la thyroïdite lymphocytaire (GOSSELIN, et al., 1981), d’autres soutiennent que l’atrophie idiopathique pourrait représenter un stade terminal de la thyroïdite lymphocytaire, après disparition des cellules inflammatoires [(CONAWAY, et al., 1985),(BENSIGNOR, et al., 1998) ]. D’autres causes moins courantes d’hypothyroïdie primaire peuvent être citées comme l’hyperplasie des cellules folliculaires, la destruction néoplasique de la glande et les atteintes iatrogènes comme l’ablation chirurgicale, l’administration d’anti-thyroïdiens ou les traitements radioactifs (FELDMAN, et al., 2004). L’hypothyroïdie secondaire représente moins de 5% des cas d’hypothyroïdie canine. Cette atteinte entraîne une altération de la sécrétion de TSH et donc, secondairement, une diminution de synthèse des hormones thyroïdiennes. Plusieurs causes peuvent être à l’origine de ce dysfonctionnement. Il s’agit soit d’une suppression de la fonction thyréotrope de l’adénohypophyse, soit d’une destruction hypophysaire due à un envahissement néoplasique, ou bien d’une malformation congénitale de l’hypophyse. Ce déficit en TSH est souvent concomitant à un dérèglement de la sécrétion d’ACTH, associant ainsi à l’hypothyroïdie un hypercorticisme ou un hypocorticisme. L’hypothyroïdie tertiaire, qui existe chez l’homme et la souris, n’a en revanche jamais été mise en évidence dans l’espèce canine. Tout trouble de la relation hypothalamohypophysaire (insuffisance sécrétoire en TRH, absence d’efficacité de la TRH sur son récepteur hypophysaire ou défaut de récepteurs) entraîne une déficience de sécrétion de TSH et crée une atrophie folliculaire secondaire de la glande thyroïde (FELDMAN, et al., 2004). 38 B. Epidémiologie 1. Prévalence L’hypothyroïdie est la dysendocrinie la plus couramment diagnostiquée dans l’espèce canine. Son importance quantitative varie en fonction des méthodes diagnostiques et des populations étudiées. Sa prévalence varie selon les études entre 0.2% sur un échantillon de 1.1 million de chiens présentés en consultation dans un hôpital américain sur une période de 5 ans (PANCIERA, 1994) et 0.64% dans une population générale (MILNE, et al., 1981). Ce dysfonctionnement thyroïdien prend de l’ampleur depuis une vingtaine d’années dans la population canine (GRAHAM, et al., 2007). 2. Prédisposition raciale Les chiens de moyenne et grande race semblent prédisposés, notamment les dobermans, les goldens retriever, les teckels, les bergers des Shetland, les setters irlandais, les loulous de Poméranie, les schnauzers, les cockers et les airedale terriers (MILNE, et al., 1981). Depuis, d’autres races semblent également concernées : les bulldogs, les boxers, les dogues allemands, les caniches, les beagles et les hovawarts (tab. I). 39 Tableau I : Synthèse de résultats d’études sur les races prédisposées à l’hypothyroïdie Etudes (NESBITT, et al., 1980) Nombre de chiens 108 (MILNE, et al., 1981) 3184 (BENJAMIN, et al., 1996) 258 (DIXON, et al., 1999) 136 (FERM, et al., 2009) 331 3. Recrutement Critères d’évaluation Résultats/Prévalence Diagnostic d’hypothyroïdie dans une population de chiens consultant en hôpitaux universitaires (cas non référés) Etude rétrospective : Diagnostic d’hypothyroïdie dans une population de chiens référés en hôpitaux universitaires Critères d’inclusion : T4<20nmol/L T3<1.1nmol/L Doberman : 12% ; Dogue allemand : 7.5% ; Caniche, Schnauzer et Teckel : 6.5% ; Setter irlandais et Boxer : 5.5% Calcul des facteurs de risque en fonction de l’âge, de la race et du sexe Etude rétrospective sur des Beagles d’expérimentation à la retraite Suspicion d’hypothyroïdie, cas référés en hôpitaux universitaires Observations cliniques, génétiques, et histopathologiques Dosages de tT4, cTSH. Test de stimulation à la TSH 9 races prédisposées (citées dans le paragraphe précédent) Diagnostic vers 2-3 ans pour les races à haut risque et vers 9 ans pour les races à faible risque Prédisposition des femelles 26.3% des Beagle atteints de thyroïdite lymphocytaire Club de races et chiens de particuliers de race Schnauzer géant et Hovawarts Races les plus touchées : Retrievers, Terriers, Epagneuls, Doberman, Akina Inu, Schnauzer nain, Bergers des Shetland, Collies Dosage de cTSH et Signes cliniques à 6-7 ans des anticorps anti- chez 12.4% des Schnauzer Tg et chez 6.2% des Hovawart Diagnostic biochimique à 6-7 ans chez 19% des Schnauzer et chez 12.8% des Hovawart Age Les données concernant l’âge au diagnostic sont variables selon les auteurs. Classiquement, on considère l’hypothyroïdie comme une affection du chien adulte. Cependant, certaines études révèlent une fréquence plus élevée entre 1 et 3 ans (NESBITT, et al., 1980), d’autres de 4 à 6 ans (CHASTAIN, 1982), ou encore à un âge moyen de 7.2 ans (PANCIERA, 1994). Certains enfin soutiennent que l’âge au diagnostic varierait selon qu’il s’agisse d’une race prédisposée ou non (MILNE, et al., 1981). Au sein des races à haut risque, l’hypothyroïdie est diagnostiquée le plus souvent entre 5 et 6 ans alors que le 40 diagnostic dans les autres races ne serait posé qu’à partir de 7 à 9 ans. Néanmoins, des animaux jeunes de moins de 2 à 3 ans peuvent présenter très tôt des signes d’hypothyroïdie dans les races à haut risque [(MILNE, et al., 1981), (SCARLETT, 1994)]. 4. Sexe La plupart des auteurs s’accorde à dire qu’il n’y a pas de prédisposition liée au sexe. D’après une étude menée sur 3184 chiens entre 1964 à 1978 (MILNE, et al., 1981), il apparaît que les femelles stérilisées présentent un risque plus élevé de développer une hypothyroïdie que leurs homologues non stérilisées. Cette hypothèse a été ultérieurement confirmée et un lien de cause à effet a été établi entre la stérilisation et la survenue de cette affection (PANCIERA, 1994). C. Manifestations cliniques et symptômes Nous nous intéresserons ici uniquement à la symptomatologie de l’hypothyroïdie primaire. La mise en place d’une hypothyroïdie se fait selon une évolution lente et insidieuse, du fait de la présence d’un phénomène compensatoire de l’organisme. En effet, en début d’évolution de l’affection, le défaut d’hormones thyroïdiennes est compensé par une surproduction de TSH qui maintient les concentrations de T3 et T4 circulantes dans les valeurs usuelles. Les signes cliniques n’apparaissent que tardivement lorsque la fonction thyroïdienne est tellement épuisée qu’elle ne peut plus répondre à la sécrétion de TSH, lorsqu’environ 75% de la glande a été détruite. La multiplicité des systèmes de l’organisme dans lesquels interviennent les hormones thyroïdiennes explique la variété des signes cliniques observés lors d’hypothyroïdie. 41 1. Métabolisme général La grande majorité des chiens hypothyroïdiens présente de la léthargie, une intolérance à l’effort, une prise de poids (voire de l’obésité) sans polyphagie associée, de la frilosité et une faiblesse générale. Ces signes sont le résultat d’une baisse du métabolisme cellulaire. 2. Troubles cutanés Les hormones thyroïdiennes ont un rôle essentiel dans le passage du poil de la phase télogène (phase de repos) à la phase anagène (phase de croissance). Dans l’hypothyroïdie, le poil se retrouve bloqué en phase télogène, ce qui se traduit par une alopécie, un poil qui s’épile très facilement et une repousse lente. L’alopécie, signe cutané majeur de l’hypothyroïdie est classiquement symétrique, bilatérale, sur les flancs, le thorax, la queue (on parle de « queue de rat »), les zones d’usure et de compression, épargnant le plus souvent la tête et les pattes. L’hypothyroïdie se traduit également par des troubles de la kératinisation et de la production sébacée. On observe alors un pelage sec, terne et cassant, une hyperpigmentation, une séborrhée sèche ou grasse et une lichénification. De plus, une accumulation de mucine (composée d’acide hyaluronique) dans le derme aboutit parfois à un épaississement de la peau appelé myxoedème, ce qui vaut au faciès de certains chiens le qualificatif de « tragique ». Une pyodermite bien quelle soit rarement le seul signe dermatologique, peut venir s’ajouter au tableau clinique cutané, du fait d’une baisse d’immunité locale associée au trouble kératoséborrhéique. Enfin, des cas d’otite externe chronique ont été rapportés dans de rares cas. 42 3. Troubles neurologiques Les manifestations neurologiques rencontrées lors d’hypothyroïdie sont de deux types. Elles intéressent, d’une part, le système nerveux périphérique et, d’autre part, le système nerveux central. Les atteintes du système nerveux périphérique se traduisent par : - des myopathies (BRAUND, et al., 1981), - une neuropathie isolée ou - une polyneuropathie. Les signes cliniques rencontrés lors de myopathies sont une fatigabilité musculaire (entraînant une faiblesse généralisée), des myalgies et des crampes (RODOLICO, et al., 1998). Ces symptômes peuvent être totalement isolés. Les neuropathies isolées peuvent concerner les nerfs facial et vestibulaire. Une paralysie faciale sera fortement suspectée lors de ptose palpébrale et labiale, de ptyalisme et d’un port d’oreilles tombantes. Le syndrome vestibulaire périphérique se traduit, entre autre, par un port de tête penché, un strabisme convergent ventral, un nystagmus horizontal, des anomalies de la démarche et de l’ataxie. Lors d’hypothyroïdie, ces nerfs peuvent être comprimés par un dépôt de mucine (PANCIERA, 1994). Ces signes sont au moins partiellement réversibles (BICHSEL, et al., 1988). L’apparition d’une paralysie laryngée, ou de régurgitations (mégaoesophage) sont également des manifestations cliniques neurologiques liées à des neuropathies. En fonction de l’intensité de la paralysie laryngée, elle se manifestera par des signes allant de la toux à la modification de la voix en passant par l’intolérance à l’exercice [(BICHSEL, et al., 1988), (JAGGY, et al., 1994)]. Les polyneuropathies, quant à elles, se manifestent par une ataxie généralisée avec un déficit proprioceptif. L’atteinte est souvent plus marquée sur les membres postérieurs. 43 D’autres signes neurologiques, signant une atteinte du système nerveux central, peuvent être observés lors d’hypothyroïdie : - la survenue de crises convulsives - l’apparition d’une ataxie d’origine centrale (déficits proprioceptifs, hypermétrie, hémiparésie…) - un dysfonctionnement vestibulaire central (HIGGINS, et al., 2006) - un coma dit myxoedémateux (HENIK, et al., 2000) - l’apparition de modifications comportementales. 4. Troubles de la reproduction De récentes études n’ont pu confirmer l’hypothyroïdie comme étant la cause de troubles de la reproduction chez le mâle comme cela a longtemps été pensé [(JOHNSON, et al., 1997), (JOHNSON, et al., 1999)]. Ces troubles comprenaient une baisse de libido, une diminution de la fertilité et de la qualité de la semence (oligospermie, azoospermie), ainsi qu’une atrophie testiculaire. Chez la femelle en revanche, tout comme chez la femme et la souris [(JIANG, et al., 2001), (GRASSI, et al., 2001)], les troubles de la reproduction causés par l’hypothyroïdie sont plus largement reconnus bien que les mécanismes n’aient pas été identifiés. Ces signes incluent chez la chienne une diminution de la libido, des perturbations du cycle oestral (interoestrus prolongé, oestrus silencieux, cycles anormaux ou saignements oestraux prolongés), des avortements, de la galactorrhée et de l’infertilité au sens large [(NESBITT, et al., 1980), (FELDMAN, et al., 2004)]. 5. Troubles cardiovasculaires L’hypothyroïdie peut dans certains cas altérer la fonction cardiovasculaire, ce qui aboutit à une bradycardie, une diminution de la conduction et de la contractilité (PANCIERA, 1994). Des études ont également rapportées une relation possible entre l’hypothyroïdie et d’autres troubles cardiovasculaires tels que la cardiomyopathie dilatée (PHILLIPS, et al., 2003) et des fibrillations auriculaires (GERRITSEN, et al., 1996). 44 6. Modifications cliniques moins fréquentes D’autres manifestations cliniques, moins fréquemment décrites, ont été rapportées : - des troubles gastro-intestinaux (diarrhée, vomissement, constipation) (DIXON, et al., 1999), - une atteinte oculaire (dépôts lipidiques cornéens, uvéites, kératoconjonctivites sèches). La relation entre hypothyroïdie et troubles ophtalmologiques n’a pas pu être démontrée (MILLER, et al., 1994) et ne peut être que fortuite. - des modifications comportementales (dépression, anxiété, agressivité). Ces manifestations sont l’objet de notre étude et seront abordées, de manière plus détaillée, dans la seconde partie de l’étude bibliographique, à savoir dans l’étude spécifique : « Thyroïde, hormones thyroïdiennes, hypothyroïdie et comportement ». 7. Fréquence des manifestations cliniques observées lors d’hypothyroïdie a) Signes cliniques généraux Les anomalies métaboliques (obésité, léthargie…) touchent 84% des chiens hypothyroïdiens et les modifications dermatologiques en concernent 80%. 68% des chiens présentent à la fois des manifestations dermatologiques et métaboliques (DIXON, et al., 1999). Le tableau II présente, à partir de 6 études, les fréquences d’apparition des principaux signes cliniques rencontrés lors d’hypothyroïdie chez le chien. 45 Tableau II : Synthèse de six études, indiquant la fréquence d’apparition des principaux signes cliniques rencontrés lors d’hypothyroïdie chez le chien (NESBITT, et al., 1980) (KAELIN, et al., 1986) (PANCIERA, 1994) (GRECO, et al., 1998) (DIXON, et al., 1999) (FELDMAN, et al., 2004) Nombre de chiens Prise de poids Alopécie Pyodermite Séborrhée Léthargie Faiblesse Problèmes de reproduction 108 9% 92% 30% - 12% - 5% 16 69% 75% - - 69% - - 66 41% 26% 11% 39% 20% 21% - 30 53% 23% 23% 33% 50% - - 50 44% 56% 16% - 76% 10% - 100 48% 25% 12% 16% 35% 12% 1 à 4% De plus, une frilosité serait observée chez 12% des chiens hypothyroïdiens (KAELIN, et al., 1986) et une bradycardie dans 14 à 26% des cas (PANCIERA, 1994), (GRECO, et al., 1998). b) Signes cliniques neurologiques Les fréquences d’apparition des signes neurologiques lors d’hypothyroïdie sont présentées dans le tableau III. Tableau III : Fréquence d’apparition des principales manifestations neurologiques rencontrées lors d’hypothyroïdie chez le chien (FELDMAN, et al., 2004) (KAELIN, et al., 1986) Activité musculaire spontanée (EMG) 25% Faiblesse, intolérance à l’effort 12% Paralysie faciale 4% Tête penchée 3% Dysphagie 3% Paralysie laryngée 3% - Les principaux signes cliniques rencontrés lors d’hypothyroïdie chez le chien sont regroupés dans le tableau IV. 46 Tableau IV : Manifestations cliniques de l’hypothyroïdie chez le chien Signes cliniques fréquents Signes cliniques peu fréquents Signes cliniques rarement décrits - Léthargie - Infertilité - Troubles gastro-intestinaux - Prise de poids / Obésité - Troubles cardiovasculaires - Atteinte oculaire - Fatigabilité et faiblesse (bradycardie) - Modifications - Alopécie - Atteinte du système nerveux comportementales - Séborrhée périphérique D. Manifestations biologiques Une hyperlipémie, caractérisée par une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie, est très fréquente chez les chiens hypothyroïdiens. Ainsi, une hypercholestérolémie a été mise en évidence chez plus de 70% des chiens hypothyroïdiens (tab. IV), mais elle est non spécifique car elle est présente également dans d’autres maladies comme l’hypercorticisme ou le diabète sucré. L’hypertriglycéridémie atteint jusqu’à 88% des chiens hypothyroïdiens (DIXON, et al., 1999). La présence d’une hyperlipémie semble prédisposer au développement d’athérosclérose, à l’augmentation de la viscosité sanguine et à l’apparition de thrombo-embolies. Ces modifications biologiques pourraient expliquer les signes cliniques neurologiques associés à l’hypothyroïdie, d’autant plus que ces manifestations neurologiques et biologiques disparaissent généralement après mise en place d’un traitement à base de lévothyroxine [(PATTERSON, et al., 1985), (LIU, et al., 1986), (BICHSEL, et al., 1988), (VITALE, et al., 2007)]. 51% des chiens hypothyroïdiens seraient atteints d’athérosclérose (HESS, et al., 2003). Les autres modifications biochimiques les plus courantes sont des concentrations plasmatiques élevées en glucose, fructosamine, en créatine kinase, ainsi qu’en phosphatase alcaline et alanine transférase (ces dernières étant associées dans la plupart des études à des maladies intercurrentes ou à l’administration de corticoïdes). Sur le plan hématologique, une anémie normocytaire normochrome non régénérative modérée serait détectable chez 16 à 42% des chiens hypothyroïdiens (tab. V), ainsi qu’une leucopénie (DIXON, et al., 1999). Chez l’homme, l’hypothyroïdie a été associée à une déficience en facteur de von Willebrand. Néanmoins, la littérature dément cette association 47 chez le chien. Que ce soit lors d’hypothyroïdie induite ou spontanée, la baisse des concentrations d’hormones thyroïdiennes ne serait pas à l’origine d’une déficience du facteur de von Willebrand. Tableau V : Synthèse de quatre études, présentant la fréquence de détection d’anémie et d’hypercholestérolémie chez des chiens hypothyroïdiens Etudes E. Anémie Hypercholestérolémie (KAELIN, et al., 1986) 42% 71% (PANCIERA, 1994) 32% 73% (GRECO, et al., 1998) 16% - (DIXON, et al., 1999) 40% 78% Diagnostic 1. Un diagnostic difficile L’hypothyroïdie acquise résulte de la destruction progressive de la glande thyroïde. Tant qu’une quantité suffisante de tissu fonctionnel subsiste, la diminution de la capacité de production hormonale est compensée par une augmentation de stimulation de la glande. En effet, une hyperproduction de TSH parvient à maintenir une synthèse et une concentration plasmatique en T3 et T4 physiologiquement normale. Avec l’évolution du processus de destruction glandulaire, ce phénomène compensatoire parvient à sa limite. Le tissu thyroïdien restant a atteint sa capacité fonctionnelle maximale. Toute destruction ultérieure de ce tissu entraîne une baisse de production hormonale qui finit par s’effondrer. Le développement d’une hypothyroïdie se fait donc de manière insidieuse et silencieuse durant une longue phase durant laquelle les concentrations en hormones thyroïdiennes restent dans les valeurs usuelles. En outre, il n’existe pas de corrélation précise entre la diminution des concentrations et l’apparition de tel ou tel signe clinique et ceci en raison d’une grande variabilité individuelle de la réponse endocrine ainsi que d’une grande variabilité des sensibilités tissulaires à T4. 48 L’hypothyroïdie est considérée comme la dysendocrinie la plus fréquente chez le chien, cependant, elle est certainement la plus surdiagnostiquée (CHASTAIN, 1982). Il convient de souligner qu’un diagnostic purement clinique est impossible du fait de la grande variété du tableau clinique et des symptômes non spécifiques, communs avec d’autres dysendocrinies. Un diagnostic biologique s’avère donc nécessaire. En médecine humaine, un seul prélèvement sanguin pour doser la concentration de FT4 et de TSH est généralement effectué en vue de rechercher une hypothyroïdie. Chez le chien, les méthodes de diagnostic ont beaucoup évoluées durant les vingt dernières années. En 1984, la méthode de diagnostic standard était le test de stimulation à la TSH. Dix ans plus tard, c’était le dosage de FT4 par dialyse à l’équilibre. En 2007, le dosage de TSH par des kits spécifiquement canins et la mise en place du dosage des auto-anticorps anti-thyroglobuline ont permis d’améliorer le diagnostic et la compréhension de l’installation de cette endocrinopathie. De plus, de nombreuses maladies et médicaments peuvent abaisser les concentrations hormonales sans pour autant altérer la fonction thyroïdienne, et induire ainsi le clinicien en erreur. On parle alors d’hypothyroïdie fonctionnelle. L’hypothyroïdie fonctionnelle Le phénomène d’hypothyroïdie fonctionnelle serait une adaptation de l’organisme à certaines situations physiologiques, pathologiques ou iatrogènes. Plusieurs facteurs exogènes et endogènes peuvent altérer les concentrations circulantes en hormones thyroïdiennes ou en TSH et TRH. - Causes physiologiques : Les concentrations en hormones thyroïdiennes diminuent avec l’âge. Elles sont faibles chez les chiens de grande race. Les chiens de race Hounds ou Basenji présentent des concentrations significativement plus basses de T4, jusqu’à 40% inférieures aux valeurs usuelles (HILL, et al., 2001). Chez la femelle, c’est pendant le dioestrus et la gestation, soit les périodes où la progestérone prédomine, que les concentrations en T4 sont les plus élevées (REIMERS, et al., 1984). Des auteurs ont montré qu’il existe un pic de concentration des hormones thyroïdiennes en milieu de journée, entre 11 et 14h (HOH, et al., 2006). Il existe également une variation saisonnière : la température ambiante et la photopériode semblent jouer un rôle dans le contrôle de la production de T3 et T4 [(TUCKOVA, et al., 1995),(OOHASHI, et al., 2001)]. 49 Enfin, les situations de stress comme le jeûne prolongé ou la malnutrition abaissent les concentrations dans le sens d’une diminution du catabolisme cellulaire général (FERGUSON, 1988). - Causes iatrogènes : Les principales molécules connues pour entraîner une hypothyroïdie fonctionnelle sont les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les glucocorticoïdes, les antidépresseurs tricycliques, les anticonvulsivants (diazépam et phénobarbital), le furosémide, la phénylbutazone, le mitotane, le propylthiouracyl, l’association sulfonamide-triméthoprime, les produits de contraste iodés et l’immunothérapie (administration d’interleukine 2). L’anesthésie générale sous halothane et la chirurgie peuvent également entraîner une diminution de T3 et T4 (FERGUSON, 1988). - Causes pathologiques : Les principales maladies responsables d’hypothyroïdie fonctionnelle sont l’hypercorticisme, l’hypocorticisme, le diabète acido-cétosique, la cachexie cancéreuse, les insuffisances rénale et hépatique, l’hyperoestrogénisme mâle ainsi que les affections chroniques (pyodermite, cystite, prostatite) [(HERIPRET, 1997), (KANTROWITZ, et al., 2001)]. L’effondrement des valeurs des concentrations en hormones thyroïdiennes est d’autant plus important que l’affection est sévère (NELSON, 1992). Le traitement de la maladie en cause suffit à rétablir les concentrations plasmatiques en hormones thyroïdiennes. 2. Examens complémentaires non spécifiques L’hématologie révèle fréquemment une légère anémie normocytaire normochrome non régénérative. La biochimie révèle, de manière encore plus fréquente, une hypercholestérolémie (>7-8 mmol/L) ainsi qu’une augmentation des PAL et des ALAT. L’histologie cutanée peut orienter fortement vers une origine hormonale grâce à certains éléments tels que l’hyperkératose orthokératosique, la kératose folliculaire, l’atrophie folliculaire, les follicules en phase télogène et l’atrophie sébacée. La mucinose dermique est très évocatrice d’une hypothyroïdie si elle est associée à une atrophie folliculaire, à une hyperkératose épidermique et à des follicules pileux en phase télogène. 3. Exploration thyroïdienne Il existe deux types d’exploration hormonale : l’exploration statique qui consiste à doser une concentration hormonale basale à un instant t et l’exploration dynamique qui 50 permet d’analyser la capacité de la glande à produire une quantité accrue d’hormone suite à une stimulation par la TSH ou par la TRH. Les dosages des hormones thyroïdiennes se font sur sérum ou plasma. Leur stabilité à température ambiante permet un envoi postal des prélèvements. Il est important de souligner que les résultats des dosages ne peuvent être comparés d’un laboratoire à l’autre ; ils doivent impérativement être interprétés en fonction des valeurs usuelles du laboratoire dans lequel ils ont été effectués. Ils doivent également être interprétés en fonction de l’examen clinique de l’animal. a) Dosage de la thyroxine totale (tT4) La T4 totale est le principal produit de sécrétion de la glande thyroïde et fournit ainsi une bonne estimation de son activité. La facilité et le faible coût du dosage de cette hormone en font un test très utilisé en première intention. Les techniques de révélations utilisées sont la RIA (RadioImmunoAssay), la chimiluminescence ou la méthode ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay). Le dosage de T4 totale permet d’exclure un diagnostic d’hypothyroïdie de manière relativement fiable, même si quelques faux négatifs sont possibles lors des dosages immunologiques en présence d’anticorps antithyroxine circulants. En revanche, de nombreux chiens euthyroïdiens présentent des concentrations plasmatiques en T4 totale inférieures aux valeurs usuelles, sous l’influence de maladie non thyroïdienne ou de l’administration de certains médicaments (cf paragraphe précédent). L’inconvénient de ce test est de ne pas pouvoir distinguer une hypothyroïdie vraie d’une hypothyroïdie fonctionnelle transitoire. Ce test est donc à l’origine de nombreux faux positifs. Selon l’étude de Dixon et Mooney (1999), la concentration en T4 totale est inférieure à 14.9 nmol/L chez les chiens hypothyroïdiens. Dans de cas, le dosage de tT4 a une sensibilité de 100% et une spécificité de 75.3%. 51 L’interprétation des résultats des dosages de T4 totale au laboratoire de biochimie de l’ENVL (méthode RIA) est la suivante : - T4 totale < 5 mmol/L hypothyroïdie très probable - 5 mmol/L < T4 totale < 25 mmol/L résultat douteux (hypothyroïdie vraie ou fonctionnelle) - b) T4 totale > 25 mmol/L hypothyroïdie très peu probable Dosage de la thyroxine libre (fT4) La T4 libre est la fraction biologiquement active de la T4 totale et représente à peine 0.1% de cette dernière. Son dosage présente une meilleure spécificité que celui de la T4 totale car les concentrations plasmatiques en T4 libre sont moins affectées par les facteurs altérant la liaison aux protéines. En médecine vétérinaire, la RIA est la principale technique de révélation utilisée pour doser la T4 libre canine. La technique de séparation des fractions libre et liée de T4 par dialyse à l’équilibre, suivie d’un dosage de la T4 libre par RIA, permet donc une distinction plus nette entre hypothyroïdiens et pseudo-hypothyroïdiens par rapport au dosage de la T4 totale. Cette technique est à ce jour considérée comme le meilleur test utilisé seul. Elle est cependant peu réalisée en routine car c’est une technique très lourde et onéreuse. Selon l’étude de Dixon et Mooney (1999), la concentration en T4 libre est inférieure à 5.42 pmol/L chez les chiens hypothyroïdiens. Dans de cas, le dosage de fT4 a une sensibilité de 80% et une spécificité de 93.5%. c) Dosage de la T3 A la différence de la T4 totale, la T3 totale n’est pas un bon marqueur du fonctionnement thyroïdien chez le chien puisqu’elle provient à 80% de la conversion périphérique de T4. 52 La concentration de T3 peut être élevée chez un chien hypothyroïdien dans des cas de thyroïdite lymphocytaire ou de séquelles de thyroïdite, à cause de la présence d’autoanticorps dirigés contre T3. Elle peut être basse chez des animaux atteints de maladies non thyroïdiennes. De plus, les concentrations en T3 totale se situent dans l’intervalle des valeurs usuelles chez de nombreux chiens hypothyroïdiens du fait, entre autres, de l’éventuelle présence d’auto-anticorps anti-T3. Ce test n’est donc pas recommandé pour le diagnostic de l’hypothyroïdie canine, il en est de même pour les dosages de la T3 libre et de la rT3. d) Dosage de la TSH Ce test, récemment développé, n’a pas apporté au diagnostic d’hypothyroïdie canine les progrès escomptés. Il engendre en effet un taux significatif de faux positifs et de faux négatifs et n’est pas recommandé s’il doit être utilisé seul. En revanche, ce test est conseillé lorsque les autres dosages apportent des résultats équivoques. En effet, une concentration élevée en TSH canine associée à de faibles valeurs de T4 totale ou de T4 libre indique une forte probabilité d’hypothyroïdie. Inversement, une concentration normale de TSH associée à des valeurs normales de T4 totale ou de T4 libre permet d’écarter l’hypothyroïdie sans grand risque d’erreur. Selon l’étude de Dixon et Mooney (1999), la concentration en TSH canine est supérieure à 0.68 ng/mL chez les chiens hypothyroïdiens. Dans ce cas, le dosage de la TSH a une sensibilité de 86.7% et une spécificité de 81.8%. D’autre part, le ratio T4 totale sur TSH inférieur à 17.3 présente une sensibilité de 86.7% et une spécificité de 92.2% pour le diagnostic de l’hypothyroïdie chez le chien. Les valeurs usuelles sont comprises entre 0 et 0.65 ng/mL au laboratoire de biochimie de l’ENVL. Une valeur supérieure à 0.7 ng/mL est compatible avec une hypothyroïdie. 53 En résumé, les sensibilités et les spécificités des différents dosages, utilisables en routine, sont présentés dans le tableau VI. Tableau VI : Résumé des différentes sensibilités et spécificités des dosages pour le diagnostic d’hypothyroïdie (DIXON, et al., 1999) Sensibilité (en %) Spécificité (en %) tT4<14.9 nmol/L 100 75.3 fT4<5.42 pmol/L 80 93.5 cTSH>0.68 ng/mL 86.7 81.8 tT4/TSH<17.3 86.7 92.2 fT4/TSH<7.5 80 97.4 Le dosage de tT4 seul est le test le plus sensible, c'est-à-dire qu’il permet de limiter au maximum le nombre de faux négatifs. Le dosage de la fT4, couplé à celui de la TSH est le test qui présente la spécificité la plus élevée. Ainsi, ces deux analyses, réalisées simultanément, permettront de limiter le nombre de faux positifs. Afin d’établir un diagnostic de certitude d’hypothyroïdie, il sera donc judicieux de demander des dosages très spécifiques, comme l’association de fT4 et de TSH. e) Test de stimulation à la TRH Le principe de ce test consiste à injecter de la TRH afin de stimuler la glande thyroïde et à doser la concentration de tT4 ou fT4. Cependant, la force de stimulation de la TRH est insuffisante et l’augmentation de T4 consécutive à l’injection de TRH est trop faible pour justifier l’utilisation de ce test. Ce test permet d’exclure une hypothyroïdie si la stimulation est significative, mais l’interprétation est délicate en l’absence de réponse à la stimulation. Ce test ne présente donc peu d’intérêt. f) Test de stimulation à la TSH Ce test de stimulation était considéré comme le meilleur outil diagnostic de l’hypothyroïdie canine. Il s’agit de juger la capacité de réaction de la glande thyroïde à l’action de la TSH en mesurant les concentrations d’hormones thyroïdiennes sécrétées avant et après la stimulation par injection de TSH. Une réponse faible ou absente à la stimulation 54 permettra de mettre en évidence une hypothyroïdie primaire, et donc de faire la différence avec une hypothyroïdie fonctionnelle pour laquelle la capacité de sécrétion de la glande thyroïde est intacte. Néanmoins, il existe un certain nombre de cas où un déficit prolongé de stimulation par la TSH due à une maladie intercurrente ou à une imprégnation médicamenteuse peut aboutir à une atrophie thyroïdienne, qui dans ce cas ne répondra pas normalement à la stimulation. Auparavant, la TSH utilisée pour le test de stimulation était de la TSH d’origine bovine à usage médical, qui a été supprimé du marché en 2000, suite à l’épisode d’encéphalopathie spongiforme bovine. Des stimulations ont été tentées avec de la TSH bovine industrielle hautement purifiée à usage de laboratoire ; certaines ont mené à des accidents mortels par choc anaphylactique (REIMERS, et al., 1990). Ce test n’est donc plus réalisé. Un test de stimulation a été récemment mis au point avec de la TSH recombinante humaine ; son usage reste toutefois restreint en raison de son coût prohibitif (DE FORNELTHIBAUD, 2008). g) Recherche d’auto-anticorps Il est possible de détecter les auto-anticorps anti-thyroglobuline ou les anticorps dirigés contre T3 et T4. Des anticorps anti-thyroglobuline sont détectables chez environ 30 à 50% des chiens hypothyroïdiens (HERIPRET, 1997). Le fait que la recherche d’anticorps puisse devenir négative chez un chien atteint de thyroïdite lymphocytaire est maintenant accepté comme étant l’évolution vers un stade terminal de la maladie. Cette absence d’auto-anticorps dans un contexte d’hypothyroïdie peut aussi correspondre à une atrophie idiopathique de la glande thyroïde ou bien à l’existence de facteurs extra-thyroïdiens. Un titrage élevé en auto-anticorps peut être considéré comme un signe en faveur d’une hypothyroïdie, et non comme un diagnostic de certitude. En effet, certains chiens peuvent être faussement positifs car 13 à 19% des chiens euthyroïdiens présentent des auto-anticorps antithyroglobuline. De même, des chiens atteints d’hypothyroïdie fonctionnelle, d’adénocarcinomes thyroïdiens ou d’atteinte d’autres glandes endocrines présentent parfois ces anticorps (HERIPRET, 1997). 55 Les hormones thyroïdiennes T3 et T4 sont faiblement antigéniques, les anticorps dirigés contre elles sont donc rares. Mais ils peuvent notablement perturbés les dosages de tT4, tT3, fT4 et fT3 soit en élevant soit en diminuant significativement les valeurs en fonction des techniques utilisées (HERIPRET, 1997). La prévalence des auto-anticorps dirigés contre T3 dans la population canine est estimée à 4%, celle des auto-anticorps dirigés contre T4 est de 0.8% (REFSAL, et al., 1996). Néanmoins, l’absence d’auto-anticorps dirigés contre la thyroglobuline, T3 ou T4 ne permet pas d’écarter une hypothyroïdie, étant donné la grande proportion de chiens hypothyroïdiens qui ne présentent pas ces auto-anticorps dans leur sang. La présence de ces auto-anticorps peut permettre un diagnostic précoce de thyroïdite lymphocytaire ou bien une confirmation de thyroïdite lymphocytaire auto-immune chez des animaux présentant des concentrations anormalement élevées de T3 ou T4. h) Techniques d’imagerie médicale : scintigraphie et échographie thyroïdienne La scintigraphie, par le calcul du ratio glandes salivaires/thyroïde, permet d’apprécier la fonctionnalité des thyroïdes. Son excellente capacité de discrimination entre les chiens hypothyroïdiens et ceux présentant des affections extra-thyroïdiennes justifie son utilisation, encore limitée par son manque de disponibilité. Elle n’est cependant envisageable de manière standard qu’hors d’un contexte de substitution thyroïdienne ou après un long sevrage, la captation du radiotraceur par un tissu thyroïdien indemne ne pouvant s’envisager que lorsqu’il est actif et donc stimulé par la TSH endogène de l’animal (systématiquement au repos lors de substitution thyroïdienne) [(DE FORNEL-THIBAUD, 2008), (FUERTES, et al., 2008)]. Plus récemment, des publications portent sur l’échographie thyroïdienne et en particulier l’évaluation de la taille des thyroïdes comme critère de différenciation. Son utilité reste toutefois controversée et surtout limitée par la performance du matériel disponible et surtout l’expérience des manipulateurs (DE FORNEL-THIBAUD, 2008). 56 i) Diagnostic thérapeutique Il est possible dans certains cas, lorsqu’une clinique évocatrice est associée à des résultats douteux, d’amorcer une supplémentation en thyroxine afin d’évaluer les effets du traitement 8 à 12 semaines plus tard. Il faut cependant souligner que ce type d’épreuve diagnostique est contre-indiqué chez les animaux présentant une insuffisance cardiaque ou un trouble endocrinien complexe. De plus, si cette supplémentation hormonale présente peu d’effets secondaires, on peut toutefois observer dans le cas d’utilisation abusive ou de mauvais contrôle, une thyréotoxicose provoquant des troubles du comportement (anxiété, agitation, agressivité), une polypnée, de la tachycardie, une polyuro-polydypsie, ou de la diarrhée. En conclusion, dans la pratique courante de la médecine vétérinaire, une anamnèse et un tableau clinique en faveur d’une hypothyroïdie conduit à demander des dosages hormonaux ainsi que d’autres examens complémentaires non spécifiques permettant d’exclure les autres maladies systémiques. Un dosage de la T4 ou de la fT4 associée à celui de la TSH canine correspond au test de référence à l’heure actuelle. On préfèrera un dosage de la fT4, moins influencé par les facteurs exogènes ou les maladies intercurrentes. Ainsi, une concentration basse de fT4 associée à une concentration élevée de TSH sera très fortement évocatrice d’une hypothyroïdie. Enfin, un dosage d’auto-anticorps dirigés contre la thyroïde est un signe indicateur d’hypothyroïdie mais ne permet pas à lui-seul d’établir un diagnostic de certitude. Le diagnostic d’hypothyroïdie est difficile et est souvent réalisé par excès. F. Traitement Le traitement de l’hypothyroïdie canine consiste en une supplémentation en hormones thyroïdiennes à vie ; la thyroxine est le produit de choix. La lévothyroxine sodique (Forthyron ND, Leventa ND) est administrée par voie orale. 57 La plupart des auteurs préconise une dose initiale de 20 µg/kg/j en deux prises quotidiennes (10 µg/kg/j si l’animal présente du diabète ou une insuffisance cardiaque), pour diminuer la dose éventuellement par la suite. D’autres auteurs préfèrent commencer par une dose faible (10 µg/kg/j en une prise quotidienne) puis l’augmenter progressivement par la suite [(NACHREINER, et al., 1992), (DIXON, et al., 2002)]. Dans tous les cas, une surveillance thérapeutique clinique et biochimique est indispensable pour moduler la dose selon la réponse de l’animal. Les signes généraux peuvent s’estomper en 2 à 4 semaines tandis qu’une amélioration cutanée n’est pas attendue avant 6 à 8 semaines. Le protocole de suivi des concentrations hormonales est le suivant : on réalise des dosages de T4 avant et 4 à 6 heures après l’administration de lévothyroxine sodique (t0 et t+46h). Des concentrations de T4 totale comprises entre 10 et 20 nmol/L à t0 et entre 25 et 65 nmol/L à t+4-6h indiquent une posologie adéquate de la supplémentation hormonale (HERIPRET, 1993). Nous avons décrit, au cours de cette partie, les différents signes cliniques généraux évocateurs d’hypothyroïdie. Cependant, d’autres manifestations peuvent également être observées, en particulier au niveau comportemental. Avant d’aborder ces modifications comportementales dans différentes espèces, nous nous demanderons, dans la prochaine partie, comment agissent les hormones thyroïdiennes sur le système nerveux central. 58 ETUDE SPECIFIQUE : THYROÏDE, HORMONES THYROÏDIENNES, HYPOTHYROÏDIE ET COMPORTEMENT 59 60 Comme nous l’avons expliqué dans la partie précédente, les sites d’action des hormones thyroïdiennes sont nombreux, ce qui explique la multitude des manifestations cliniques rencontrées lors d’hypothyroïdie. Notre étude s’intéresse plus spécifiquement aux interactions entre hormones thyroïdiennes, hypothyroïdie et comportement. Il semble donc, tout d’abord, primordial de se demander comment agissent les hormones thyroïdiennes sur le système nerveux central. III. ROLE DES HORMONES THYROÏDIENNES SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL Le système nerveux central est à la fois la cible et le régulateur du système hormonal dans son ensemble. Ainsi, les hormones agissent sur le système nerveux central en tant que neurotransmetteurs (peptides hypothalamiques, comme la TRH), neuromodulateurs (hormones hypothalamiques, hypophysaires et périphériques), ou facteurs neurotrophiques. Les hormones thyroïdiennes ont à la fois un rôle neuromodulateur et neurotrophique. A. Hormones thyroïdiennes et développement cérébral Le rôle des hormones thyroïdiennes dans le développement du cerveau est primordial en période périnatale. En effet, c’est au cours de celle-ci qu’une hypothyroïdie aura les conséquences les plus délétères. Par la suite, la sévérité du déficit global est inversement proportionnelle à l’intervalle de temps qui sépare la naissance de l’installation de l’hypothyroïdie. Chez l’homme, la survenue d’une hypothyroïdie après 3 ans n’est plus associée à un retard mental. Un déficit en hormones thyroïdiennes chez le rat durant la période fœtale ou néonatale a pour effet une réduction de la taille des neurones, ce qui diminue de 50% la probabilité de formation de connexions synaptiques (JOLIVET-CHAPAS, 1987). Ces modifications structurales, associées à une altération des concentrations de neurotransmetteurs, sont responsables de retards mentaux et de crétinisme. Des déficits auditifs et visuels, lors d’hypothyroïdie, s’expliquent de plus par une réduction du nombre de dendrites dans le cortex auditif et les cellules pyramidales du cortex visuel. 61 D’après (LOOSEN, 1992), la déficience en hormones thyroïdiennes au cours du développement cérébral engendre : - une diminution significative du poids du cerveau, - une diminution de la taille des neurones corticaux, - un retard important de l’arborisation des cellules de Purkinje, - une réduction de la synaptogénèse, - une diminution de la myélinisation, - des changements dans l’activité enzymatique cérébrale, - des changements dans la transcription de l’ARN. B. Hormones thyroïdiennes et fonctionnement cérébral Les hormones thyroïdiennes sont capables de moduler de nombreuses fonctions neuronales dans le cerveau mature. Une protéine neuronale dendritique, dont l’expression dépendrait des hormones thyroïdiennes, a été découverte récemment chez l’adulte. Elle permettrait d’expliquer les altérations morphologiques observées lors d’hypothyroïdie (SMITH, et al., 2002). Sur un plan ultrastructural, les éléments du cytosquelette tels que l’actine et la tubuline sont des protéines dont l’expression est également sous l’influence des hormones thyroïdiennes (SMITH, et al., 2002). Il a, de plus, été montré que les astrocytes sont dépendants des hormones thyroïdiennes pour le transport du glucose. Des effets des hormones thyroïdiennes sur la respiration mitochondriale et sur le métabolisme ont également été rapportés (SMITH, et al., 2002). D’un point de vue fonctionnel, on observe chez l’adulte hypothyroïdien, une activité neuronale ralentie, une diminution de l’amplitude de voltage révélée par mesure électroencéphalographique, de l’ataxie…(LOZANO, 1994). Bien que le mécanisme d’action de ces hormones, à l’échelle moléculaire, reste inconnu, trois sites d’action ont été identifiés au niveau du cerveau : - des récepteurs nucléaires pour T3, - des protéines de transport cytoplasmiques pour T3 et T4, - des récepteurs synaptiques. 62 Ces trois classes de récepteurs sont réparties différemment selon leur localisation dans l’encéphale et leur nombre varie avec l’âge. Ceci laisse supposer l’existence de différents mécanismes d’action au cours du développement puis pour le fonctionnement du cerveau adulte. Dans le système nerveux central, la régulation de l’homéostasie des hormones thyroïdiennes revêt une importance capitale. La conversion de la T4, prohormone, en T3, métabolite actif, est réalisée par une enzyme spécifique : la 5’désiodase type II, présente notamment dans l’antéhypophyse. L’activité de cette enzyme varie en fonction des concentrations circulantes d’hormones thyroïdiennes. Elle contribue ainsi à la capacité d’autorégulation du système nerveux central dont le métabolisme thyroïdien est partiellement indépendant du métabolisme thyroïdien périphérique. De ce fait, les dosages périphériques ne sont qu’une approche imparfaite du statut thyroïdien du système nerveux central. Les hormones thyroïdiennes influencent de nombreux ensembles neuronaux dont les systèmes noradrénergique, sérotoninergique, dopaminergique et gabaergique. C. Interaction entre hormones thyroïdiennes et neurotransmetteurs 1. a) Système noradrénergique Généralités sur le système noradrénergique Les principaux neurotransmetteurs impliqués dans le système noradrénergique sont la noradrénaline et l’adrénaline. Lors de l’influx nerveux, les premières molécules de noradrénaline libérées dans la fente synaptique par le neurone présynaptique stimulent les récepteurs β-adrénergiques présynaptiques, qui favorisent l’exocytose du neuromédiateur. La noradrénaline se fixe également sur les récepteurs α1- et β-adrénergiques postsynaptiques et assure ainsi la transmission de l’information. Lorsque la concentration en noradrénaline de la fente synaptique est élevée, l’occupation des récepteurs α2-adrénergiques pré-synaptiques entraîne 63 l’inhibition de la libération du neurotransmetteur par rétrocontrôle négatif (JOLIVETCHAPAS, 1987). En fin d’influx nerveux, l’inactivation de la noradrénaline se fait majoritairement par recapture de celle-ci par le neurone présynaptique (80 à90%), mais aussi par dégradation enzymatique par la monoamine oxydase (MAO). b) Hormones thyroïdiennes et système noradrénergique (PUYMIRAT, 1985), (JOLIVET-CHAPAS, 1987), (LOZANO, 1994) Il est important de rappeler qu’un même acide aminé, la tyrosine, est à l’origine de la synthèse des hormones thyroïdiennes et de la noradrénaline. De nombreux éléments semblent relier les hormones thyroïdiennes au système adrénergique : les hypothyroïdiens présentent des signes évoquant une baisse du tonus adrénergique comme la bradycardie, l’hypothermie ou la prise de poids. Ces symptômes seraient liés à une raréfaction ou une hyposensibilité des récepteurs β-adrénergiques dans de nombreux organes (cœur, tissu adipeux, hématies, poumons). Ces effets sont également décrits au niveau du système nerveux central. Des techniques, permettant d’évaluer la densité de récepteurs β-adrénergiques dans l’encéphale, ont permis de mettre en évidence une diminution de celle-ci de 35 à 37% dans le cortex et jusqu’à 50% dans le cervelet (JOLIVET-CHAPAS, 1987), une résistance aux effets antidépresseurs d’un agoniste β-adrénergique, le clenbutérol, a été démontré chez l’animal hypothyroïdien, les hormones thyroïdiennes inhibent l’activité de la monoamine oxydase (action identique aux IMAO), elles accroissent la biosynthèse et le turn-over de la noradrénaline, 64 leur action sur le système adrénergique semble surtout reposer sur la modulation de l’activité des récepteurs β-adrénergiques. Le taux d’hormones thyroïdiennes est positivement corrélé au nombre et à la sensibilité des récepteurs β-adrénergiques. La noradrénaline exerce, par ailleurs, une action stimulante sur la fonction thyroïdienne (cf I). On peut donc conclure à une influence réciproque des hormones thyroïdiennes et du système noradrénergique. c) Hypothyroïdie, dépression, antidépresseurs et système noradrénergique (LOZANO, 1994), (BONNAFOUS, 2000), (CHAPELIN, 2003) L’hypothèse physiopathologique la mieux acceptée par la communauté scientifique à l’heure actuelle concernant les dépressions fait référence à une hypoactivité noradrénergique (insuffisance relative ou absolue de l’activité noradrénergique). Celle-ci s’expliquerait par une baisse de concentration intrasynaptique en noradrénaline, associée à une hyperactivité des récepteurs β-adrénergiques postsynaptiques, sans que l’on sache lequel des deux phénomènes a précédé et entraîné l’autre. L’hyperactivité des récepteurs serait toutefois insuffisante pour compenser le déficit en neurotransmetteur, aboutissant à une déficience de neurotransmission noradrénergique. La diminution de noradrénaline aurait, de plus, comme répercussion directe une baisse de la libération de TRH par l’hypothalamus et par conséquence une diminution de l’activité thyroïdienne. Selon les données pharmacologiques, les antidépresseurs agissent principalement en inhibant la recapture ou la dégradation de la noradrénaline dans la fente synaptique, induisant secondairement une « down-regulation » des récepteurs synaptiques. L’hypothyroïdie, quant à elle, entraîne une réduction de l’activité et du nombre des récepteurs β-adrénergiques. Les phénomènes régulateurs avec notamment l’augmentation de la libération intrasynaptique de noradrénaline ne peuvent compenser l’hypoactivité des récepteurs postsynaptiques, aboutissant donc à une déficience de neurotransmission noradrénergique. L’hypothyroïdie entraînerait donc, par ce mécanisme, l’apparition et le développement d’un syndrome dépressif. 65 Une dépression clinique liée à une insuffisance de transmission noradrénergique peut donc être liée à deux situations causales différentes : - une hyperactivité des récepteurs β-adrénergiques postsynaptiques dans le cas des dépressions classiques, pour lesquelles le traitement antidépresseur conventionnel sera efficace, -une hypoactivité des récepteurs β-adrénergiques postsynaptiques dans le cas des dépressions liées à une hypothyroïdie. Dans ce contexte, l’augmentation de la concentration en noradrénaline intrasynaptique induite par les antidépresseurs reste sans effet sur des récepteurs postsynaptiques en nombre réduit et hyposensibilisés. On comprend alors que l’hypothyroïdie soit un des facteurs les plus importants de résistance aux antidépresseurs. Figure 8 : Dépression, hypothyroïdie, antidépresseurs, hormones thyroïdiennes et transmission noradrénergique d) Hypothèses concernant l’effet bénéfique de l’hormonothérapie (PRANGE, 1996), (BONNAFOUS, 2000) L’action synergique des hormones thyroïdiennes et des antidépresseurs permettrait d’expliquer l’effet bénéfique de la supplémentation hormonale chez les patients dépressifs. En effet, les hormones thyroïdiennes augmenteraient l’activité des récepteurs post-synaptiques alors que les antidépresseurs augmenteraient le pool noradrénergique intrasynaptique. Cette stimulation complète du système noradrénergique permettrait l’accélération de la réponse aux traitements antidépresseurs chez l’euthyroïdien ou la conversion d’un patient réfractaire en répondeur. 66 Chez l’hypothyroïdien, l’apport de lévothyroxine permettrait d’objectiver l’action des antidépresseurs, en augmentant l’activité des récepteurs β-adrénergiques. Une autre hypothèse repose sur l’imperfection des dosages périphériques pour l’évaluation du statut thyroïdien central. Malgré des taux hormonaux périphériques dans les valeurs usuelles, le fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien pourrait ne pas être optimal chez certains patients dépressifs. De subtiles anomalies du métabolisme thyroïdien central entraîneraient une fragilité et une prédisposition au développement d’uen dépression et induirait une résistance aux thérapies antidépressives. L’apport d’hormones exogènes permettrait le réajustement adéquat de la fonction thyroïdienne et faciliterait l’action des antidépresseurs. 2. a) Système sérotoninergique Généralités sur le système sérotoninergique La sérotonine intervient dans la régulation de nombreux mécanismes physiologiques tels que le cycle veille/sommeil, les capacités d’apprentissage, le comportement sexuel, le comportement alimentaire, la nociception, l’activité locomotrice (HANNIER, 1996). Ces implications multiples font d’elle l’une des principales amines biogènes périphériques et l’un des principaux neurotransmetteurs du système nerveux central. Nous nous intéresserons plus particulièrement à son rôle dans l’impulsivité et l’agressivité. b) Hypothyroïdie, agressivité, dépression et système sérotoninergique L’agressivité serait liée à une hypoactivité sérotoninergique centrale. Cette idée avait été pressentie dès les années 1960 lorsque l’on avait constaté que les souches de souris les plus agressives possédaient des concentrations en 5’ désiodase de type II (enzyme responsable de la transformation de T4 en T3) dans leur cerveau inférieures à celles des souris normales. Cette hypothèse a été confortée par de nombreuses études plus récentes [(LABORIT, 1971), (GOODMAN, et al., 2000), (YOUNG, et al., 2002)(YOUNG, et al., 67 2002)]. Une étude de (BEREND, et al., 1992) a révélé que des agonistes des récepteurs de la sérotonine réduisaient significativement les comportements d’agression territoriale et maternelle chez les rongeurs. Une autre étude a montré que l’agressivité, chez des macaques, était liée à une réduction de l’activité sérotoninergique (KYES, et al., 1995). Des cas d’agressivité lors d’hypothyroïdie ont été rapportés aussi bien chez l’homme (LOZANO, 1994), que chez le chien [(REINHARD, 1978), (DODMAN, et al., 1995), (FATJO, et al., 2002)]. Une hypoactivité sérotoninergique a été observée à la fois dans l’hypothyroïdie et dans l’agressivité. L’hypothyroïdie est en effet responsable d’un dysfonctionnement de transmission sérotoninergique du fait d’une diminution de la synthèse et du turnover de la sérotonine, et par conséquent d’une diminution de sa concentration intrasynaptique, et d’une baisse de sensibilité des récepteurs postsynaptiques à la sérotonine. L’hypothyroïdie pourrait donc, dans certains cas, engendrer des troubles du comportement de type agressif de part ses effets sur le système sérotoninergique (FATJO, et al., 2002). Les concentrations sériques de sérotonine sont, de plus, corrélées positivement à celles de T3. Ceci permet de comprendre pourquoi, chez les patients déprimés, l’inhibition de l’activité de la 5’ désiodase de type II est responsable d’une diminution de concentration en sérotonine, via la diminution de la teneur cérébrale en T3. Aucune étude n’a permis de démontrer, à l’heure actuelle, si le dysfonctionnement sérotoninergique rencontré lors de dépression est à l’origine de l’hypothyroïdie, ou si l’hypothyroïdie a entraîné secondairement un dysfonctionnement sérotoninergique. c) Effets d’une supplémentation hormonale sur le système sérotoninergique (SINTZEL, et al., 2004), (DONAS-COURTIN, 2008) L’administration d’hormones thyroïdiennes sera responsable d’une augmentation de sérotonine au niveau central chez les hypo- et euthyroïdiens, ainsi que d’une augmentation de la sensibilité de ses récepteurs. 68 Des études ont montré l’influence de la fluoxétine sur l’activité de la 5’ désiodase de type II, à l’origine d’une augmentation de la teneur cérébrale de T3 et donc d’une augmentation de celle de la sérotonine. 3. Système noradrénergique, sérotoninergique, dopaminergique et GABAergique (ARGYROPOULOS, et al., 2001), (GORMAN, et al., 2002), (STAHL, 2002), (LYDIARD, 2003) Hypothyroïdie et anxiété La relation neuroendocrinienne entre l’anxiété et l’hypothyroïdie semble beaucoup plus complexe. On ne peut pas exposer de théorie comme pour la dépression ou l’agressivité puisque l’hypothèse selon laquelle l’anxiété serait due à une hyperactivité sérotoninergique (augmentation progressive de l’activité sérotoninergique associée à une hypersensibilité des récepteurs sérotoninergiques postsynaptiques) s’oppose à l’hypoactivité sérotoninergique observée lors d’hypothyroïdie. La raison de cette complexité réside probablement dans la multiplicité des systèmes de neurotransmetteurs mis en jeu dans l’anxiété (sérotoninergique, noradrénergique, dopaminergique, GABAergique). 4. Conclusion Les différents troubles comportementaux ne peuvent pas s’expliquer par les modifications d’un unique système de neurotransmetteurs. En effet, des interactions existent entre les différents groupes neuronaux. De plus, ces neurotransmetteurs interviennent directement dans la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien en stimulant ou inhibant la synthèse des différents hormones (TRH, TSH, T3, T4). Nous avons, dans cette partie, étudié les mécanismes d’action des hormones thyroïdiennes au niveau du système nerveux central et leurs interactions avec de nombreux systèmes de neurotransmetteurs. Différentes hypothèses permettant d’expliquer la genèse de comportements dépressifs, anxieux ou encore agressifs lors d’hypothyroïdie ont été 69 proposées. Nous nous intéresserons, dans la prochaine partie, aux différentes modifications comportementales rencontrées lors d’hypothyroïdie. Quelles sont-elles ? Quelles études ont permis de démontrer une telle interaction ? Quelles sont les modifications biologiques (en thyroxine notamment) associées à l’agressivité, à l’anxiété ou à la dépression ? IV. MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES EN RELATION AVEC LA THYROÏDE A. Chez l’Homme (BONNAFOUS, 2000), (BAUER, et al., 2002), (CHAPELIN, 2003) Dès 1988, la Société Clinique de Londres observe que l’hypothyroïdie est souvent associée à une variété de symptômes comportementaux comme les manies, la mélancolie et les psychoses. Alors que la prévalence de l’hypothyroïdie est de 1% chez la femme et de 0.1% chez l’homme, elle s’élève entre 4 et 8% dans la population psychiatrique, et atteint 8 à 17% chez les personnes déprimées. Chez la plupart des patients présentant des signes cliniques de désordre thyroïdien, des symptômes cognitifs et affectifs sont présents. La dépression est le symptôme psychiatrique le plus fréquemment observé chez les patients souffrant d’hypothyroïdie primaire. Il est également admis qu’une hypothyroïdie, même subclinique, constitue un facteur de risque de dépression. Trois grades d’hypothyroïdie sont distingués chez l’homme : - le grade I correspond à une hypothyroïdie clinique, avec diminution des hormones thyroïdiennes circulantes (T3 et T4) et augmentation de la TSH (TSH basale ou TSH post-stimulation à la TRH). - les grades II et III correspondent à une hypothyroïdie subclinique, pouvant être asymptomatique. Le grade II se caractérise par des concentrations en T3 et T4 circulantes dans les valeurs usuelles, mais par une augmentation des concentrations en TSH (TSH basale ou TSH post-stimulation à la TRH). Pour le grade III, seule la concentration en TSH poststimulation à la TRH est augmentée ; les concentrations basales en T3, T4 et TSH sont dans les valeurs usuelles. 70 1. a) Hypothyroïdie et altérations psychiatriques Signes psychiatriques rencontrés Les symptômes psychiatriques les plus fréquemment observés lors d’hypothyroïdie sont une dépression et un dysfonctionnement cognitif. Des signes de dépression s’observeraient dans environ 40% des cas d’hypothyroïdie (PIES, 1997). Dans les formes sévères d’hypothyroïdie, des symptômes psychotiques et de désillusion peuvent apparaître, tout comme une dépression mélancolique ou de la démence. Les symptômes neuropsychiatriques rencontrés lors d’hypothyroïdie sont des changements d’humeur, de l’irritabilité, de la psychose, de l’inattention, de la faiblesse, de la désorientation, des pertes de mémoire, de la dépression, de l’anxiété, de l’insomnie, un ralentissement psychomoteur global, une détérioration des interactions sociales, de la paranoïa et des hallucinations visuelles. Il est parfois possible d’observer sur ce fonds apathique des périodes de crises d’excitation, voire d’agressivité (LOZANO, 1994). De nombreuses études ont eu pour objectif d’estimer la fréquence d’apparition de ces manifestations comportementales (tab. VII). Selon une étude de (WHYBROW, et al., 1969), sur 7 patients hypothyroïdiens, 5 souffraient de dépression et 1 d’anxiété. D’après l’étude de (JAIN, 1972), sur 30 patients hypothyroïdiens, 22 présentaient une pathologie psychiatrique. Cependant, la sévérité de l’hypothyroïdie ne pouvait pas être corrélée aux symptômes psychiatriques rencontrés. Dans cette étude, 43% des patients souffraient de dépression et 33% d’anxiété. Une étude d’(ANDRADE JUNIOR, et al., 2010) avait pour objectif de démontrer l’association entre hypothyroïdie et symptômes de dépression et d’anxiété. 50 patients souffraient d’hypothyroïdie primaire et 50 autres patients étaient euthyroïdiens. Des symptômes d’anxiété et de dépression sont présents chez 20% des patients hypothyroïdiens contre 4% chez les patients euthyroïdiens. Des signes d’anxiété sont présents chez 40% des personnes hypothyroïdiennes contre 14% chez les personnes euthyroïdiennes. La différence observée entre les deux groupes n’est pas significative en ce qui concerne les symptômes dépressifs seuls (28% chez les hypothyroïdiens contre 16% chez 71 les euthyroïdiens). Aucune corrélation entre le dosage de la TSH et la prévalence des symptômes d’anxiété ou de dépression n’a pu être établie. (GOLD, et al., 1981) a évalué la fonction thyroïdienne de 250 patients référés dans un hôpital psychiatrique pour traiter une dépression ou une anergie. 20 patients se sont révélés hypothyroïdiens, soit 8%. Une hypothyroïdie subclinique (grade II ou III) peut être découverte fortuitement chez un patient dépressif. Elle pourrait être liée à une thyroïdite auto-immune. En effet, des anticorps anti-thyroglobuline sont détectés chez 9 à 20% des patients dépressifs (GOLD, et al., 1982), (PIES, 1997). Chez ces patients, les troubles neuropsychiques peuvent dominer le tableau clinique ou être isolés. En effet, un faible dysfonctionnement thyroïdien peut entraîner des désordres affectifs sans provoquer de symptômes somatiques. Tableau VII : Fréquence des manifestations comportementales lors d’hypothyroïdie chez l’homme (WHYBROW, et al., 1969) (JAIN, 1972) (ANDRADE JUNIOR, et al., 2010) b) Nombre de patients 7 30 50 Pathologie comportementale 86% 73% 20% Dépression Anxiété 71% 43% 28% 14% 33% 40% Hypothyroïdie et syndrome maniaco-dépressif Ce type de dépression, également appelée pathologie bipolaire à cycle rapide, se définit comme un trouble thymique présentant au moins 4 épisodes par an. Il se caractérise par une résistance importante aux traitements antidépresseurs habituels (75% de résistance au lithium). Cette pathologie affecte préférentiellement les femmes (80% des patients). Plusieurs auteurs s’accordent à dire que l’hypothyroïdie constitue un facteur de risque pour ce type de dépression [(LOZANO, 1994), (BAUER, 1997)]. En effet, elle est retrouvée chez les patients avec une fréquence élevée par rapport à la population générale mais également par rapport aux autres affections bipolaires : 30 à 60% de patients hypothyroïdiens parmi les patients atteints de syndrome bipolaire à cycle rapide. 72 Il a été rapporté, de manière plus ponctuelle, l’existence de relation entre hypothyroïdie et d’autres types de dépression, tels que les changements saisonniers d’humeur ou encore des dépressions chez des patients réfugiés [(BAUER, et al., 1994), (PALINKAS, et al., 2001), (SHER, 2000)]. c) Hypothyroïdie et dépression du post-partum Bien que 10 à 30% des femmes présentent quelques troubles émotionnels à la suite de leur accouchement, le nombre de vraies dépressions développées en post-partum serait de 20/00 (PIES, 1997). Les troubles, pouvant aller d’une simple dyssomnie ou une dysorexie, jusqu’à une psychose et des hallucinations. Plusieurs études tendent à prouver qu’il existerait une relation entre dépression du post-partum et dysfonctionnement thyroïdien passager. Ce dérèglement serait fréquent, entre le deuxième et le cinquième mois post-partum, et serait en relation avec la présence d’anticorps anti-thyroïdiens. Dans 75% des cas, le trouble dépressif disparaîtrait lors du retour dans les valeurs usuelles de la concentration en hormones thyroïdiennes circulantes. Environ 5% des femmes souffrant de dépression post-partum présenterait une thyroïdite post-partum. Une étude réalisée sur 145 femmes, ayant des concentrations sériques élevées en anticorps anti-thyroïdiens six semaines après l’accouchement, révèle que 47% des femmes présentaient des symptômes marqués de dépression, contre 32% des femmes ayant un taux d’anticorps anti-thyroïdiens normal (HARRIS, et al., 1992). 2. Pathologie comportementale et modifications biologiques De nombreuses études ont tenté de mettre en évidence des modifications biologiques (T3, T4, TSH) lors de modifications comportementales. Les résultats des différentes études sont présentés ci-dessous (tab. VIII). 73 Tableau VIII : Modifications biologiques rencontrées chez des patients dépressifs ou souffrant de schizophrénie (GOLD, et al., 1982) Nombre de patients - 100 patients dépressifs (BAUMGARTNER, et - 31 patients dépressifs al., 1988) - 15 patients souffrant de schizophrénie (SOKOLOV, 1994) et al., - 14 adolescents dépressifs - 13 adolescents atteints de pathologie bipolaire (SOKOLOV, et al., - 12 adolescents 1996) dépressifs - Mise en place d’un traitement antidépresseur (desipramine) (BAUMGARTNER, - 78 patients dépressifs 2000) - Mise en place d’un traitement antidépresseur seul (DUVAL, et al., 2010) - 95 patients dépressifs dont 53 avec un historique suicidaire - 44 patients témoins Résultats de l’étude - 15 patients hypothyroïdiens - présence d’un titre élevé en anticorps antithyroxine pour 9 d’entre eux - [T4] normale pour les patients dépressifs et élevée pour les patients schizophrènes - [T3] normale pour l’ensemble des patients - [rT3] élevée pour l’ensemble des patients - [T4] élevée pour les adolescents dépressifs et ceux atteints de pathologie bipolaire - [T3] faible et [rT3]sérum élevée pour les patients atteints de pathologie bipolaire - adolescents répondant au traitement antidépresseur ont [T4] plus élevé, avant mise en place du traitement, que les patients réfractaires - patients répondant au traitement antidépresseur ont [T4] plus élevée, avant mise en place du traitement, que les patients réfractaires - [fT4] plus faible chez les patients dépressifs avec un historique suicidaire que chez les autres patients Ces études ne semblent pas révéler de diminution de concentration en thyroxine chez les patients dépressifs. Cependant, les patients dépressifs avec un historique suicidaire présentent des concentrations en thyroxine libre plus faibles que les autres patients dépressifs. De plus, les patients dépressifs avec des concentrations sériques élevées en thyroxine répondent mieux au traitement antidépresseur que les patients ayant des concentrations plus faibles. Un dosage de thyroxine avant la mise en place d‘un traitement anti-dépresseur peut donc permettre de prédire son efficacité. 3. Interaction entre hormones thyroïdiennes et traitement antidépresseur Les hormones thyroïdiennes sont couramment prescrites dans le traitement des dépressions, seules ou en association avec un antidépresseur. L’action antidépressive propre de la T3 reste à démontrer selon (PIES, 1997). L’action potentialisatrice des effets des antidépresseurs est quant à elle largement reconnue et concerne surtout les 74 antidépresseurs tricycliques. Elle a deux grands effets bénéfiques : elle accélère la réponse thérapeutique des patients dépressifs (PRANGE, 1996) et elle transforme les non répondeurs aux antidépresseurs tricycliques en répondeurs. Les patients réfractaires aux traitements conventionnels (25 à 33% des patients (PRANGE, 1996)) présentent en effet une fréquence beaucoup plus importante d’hypothyroïdie subclinique (52%) que le reste des dépressifs (8 à 17%) (SINTZEL, et al., 2004). Ces observations suggèrent qu’un dysfonctionnement même minime pourrait être responsable d’une résistance de certains patients aux thérapeutiques classiques. La T4, tout comme la TSH et la TRH, bien que moins utilisées que la T3 ne semblent pas donner d’aussi bons résultats en terme de potentialisation des antidépresseurs (SAUVAGE, et al., 1998). Des interrogations restent sans réponse : quelle doit être la durée de la supplémentation en hormones thyroïdiennes ? Quel est le mécanisme d’action des hormones thyroïdiennes dans le traitement des dépressions ? 75 4. Conclusion Les données à retenir concernant la relation entre modifications comportementales et hypothyroïdie chez l’homme sont regroupées dans le tableau ci-dessous (tab. VIII). Tableau IX : Hypothyroïdie et manifestations psychiatriques chez l’homme Prévalence - 0.1% chez l’homme, 1% chez la femme - 4-8% dans population psychiatrique - 8-17% des patients déprimés Grades - Grade I : hypothyroïdie clinique -Grades II et III: hypothyroïdie subclinique Signes - dépression comportementaux - anxiété - changements d’humeur - irritabilité, excitation, voire agressivité - insomnie - faiblesse Situations particulières - dépression du post-partum - syndrome maniaco-dépressif - dépression saisonnière - dépression des patients réfugiés Traitement -Intérêt d’une supplémentation en hormones thyroïdiennes - accélération de la réponse au traitement antidépresseur - conversion des patients réfractaires au traitement antidépresseur seul en patients répondeurs Une hypothyroïdie est donc systématiquement à rechercher lors de troubles dépressifs chez l’homme. 76 B. Chez les rongeurs de laboratoire Après avoir étudié les manifestations comportementales liées à l’hypothyroïdie dans l’espèce humaine, nous allons nous intéresser à cette même interaction chez les rongeurs de laboratoire. De nombreux tests, codifiés, sont utilisés pour évaluer les états dépressifs et l’anxiété des animaux de laboratoire (tab. X). Ils sont détaillés en annexe 1. Tableau X : Tests comportementaux utilisés chez les rongeurs de laboratoire Evaluation comportementale Comportement exploratoire et activité locomotrice Comportements échappatoires et d’évitement Capacités d’apprentissage Comportements dépressifs Comportements anxieux Mémoire Efficacité des traitements antidépresseurs Tests utilisés - test du champ ouvert - test de Boissier - réponse conditionnée d’évitement - test de la nage forcée - test de catalepsie - test de détresse acquise - tests évaluant comportement exploratoire et activité - labyrinthe en croix surélevé - test de reconnaissance d’un nouvel objet - test de détresse acquise - test de la nage forcée Les rats préconditionnés à ne pas se soustraire lors du test de détresse acquise constituent des modèles de dépression. 1. Fonctionnement thyroïdien et particularités comportementales chez le rat Différentes souches de rats existent : rats Wistar-Kyto (WKY), rats Wistar, rats « Genetic Catalepsy » (GC)… Elles présentent, chacune, des particularités spécifiques, notamment des particularités comportementales et biologiques (tab. XI). 77 Tableau XI : Particularités comportementales et biologiques des souches de rats WKY et GC Souches de rats Comportement Rats WKY - hyper-réactifs au stress - comportements dépressifs endogènes Rats GC - comportements locomoteurs et exploratoires diminués - comportements dépressifs endogènes (catalepsie augmentée…) Modifications biologiques (hormones thyroïdiennes) Comparaison par rapport aux rats de souche Wistar - [T3] et [TSH] basales plus élevées que chez les autres souches de rats - Hypothyroïdie : augmentation de [TSH] plus marquée, diminution du comportement exploratoire =>faible sensibilité du SNC aux hormones thyroïdiennes - [tT4] plus faible (34.4 contre 47.5 nmol/L pour les rats Wistar) - Thyroïdectomie : [tT4] diminuée d’un facteur 7 (contre facteur 2 pour les rats Wistar) Augmentation du comportement exploratoire Références bibliographiques (REDEI, et al., 2001) (SOLBERG, et al., 2001) (BARYKINA, al., 2002) et Différents modèles murins ont été utilisés afin d’étudier l’hypothyroïdie : - des souches de rats spécifiques (rats GC ou WKY), - des rats de souche Wistar à qui l’on a administré des traitements anti-thyroïdiens comme le propylthiouracile ou le méthimazole. Ces molécules inhibent la synthèse d’hormones thyroïdiennes par leur activité antioxydante : elles agissent sur la thyropéroxydase, enzyme qui catabolise de nombreuses réactions au cours de la synthèse des hormones thyroïdiennes. 2. Modifications comportementales liées à l’hypothyroïdie Les manifestations comportementales associées à l’hypothyroïdie, chez le rat, sont de deux types: des comportements dépressifs et des comportements anxieux. Les résultats de nombreuses études visant à établir un lien entre hypothyroïdie et modifications comportementales chez le rat sont regroupés dans le tableau XII. 78 Tableau XII : Présentation d’études mettant en évidence une relation entre modifications comportementales et hypothyroïdie chez les rongeurs de laboratoire Références (SCHALOCK, et al., 1979) (TAMASY, et al., 1986) Objectif de l’étude Matériel et méthodes Résultats concernant rats hypothyroïdiens Etudier les effets à long-terme d’une hypothyroïdie induite pendant période périnatale - rats Sprague Dawley rendus hypothyroïdiens par traitement au propylthiouracile pendant période néonatale - [T4] plus faible par rapport aux témoins Etudier les différents comportements adaptatifs (entre 40 et 90jours) chez des rattes rendues hypothyroïdiennes à la naissance - Evaluation comportementale entre J70 et J114 Rattes de souche Long Evans 1 groupe témoin 1 groupe hypothyroïdie induite à l’aide de propylthiouracile 0.1% 1 groupe traité avec du propylthiouracile uniquement de la naissance à J25 (réversion de l’hypothyroïdie) Augmentation d’activité Diminution des performances d’évitement et d’échappement - Rattes hypothyroïdiennes à J50 [TSH] augmentée d’un facteur 10 (par rapport aux témoins) Pas de variation de la [T4] Diminution de l’activité exploratoire - Réversion de l’hypothyroïdie (groupe 3) à J50 [TSH] dans les valeurs usuelles supérieures Diminution de l’activité exploratoire Augmentation de l’activité locomotrice Pour ces 2 groupes : Pas de différence d’apprentissage d’évitement (stimuli actifs ou passifs), mais nécessité d’un nombre plus élevé de stimuli et temps de latence supérieur (MARTIN, et al., 1987) Evaluer réponse à différents traitements antidépresseurs selon statut thyroïdien Hypothyroïdie induite par traitement au propylthiouracile (0.05%) dans eau de boisson - Diminution des effets des antidépresseurs sur comportements dépressifs (tentatives d’échappement à un stress) - Supplémentation T3 sur rats euthyroïdiens => augmentation effets des antidépresseurs 79 Références (LEVINE, et al., 1990) (DARBRA, et al., 1995) (KULIKOV, et al., 1997) Objectif de l’étude Matériel et méthodes Résultats concernant rats hypothyroïdiens Démontrer que le statut hypothyroïdien entraîne un déficit d’échappement chez le rat Rats hypothyroïdiens suite exérèse glandes thyroïde et parathyroïdes Etudier effets déficit en hormones thyroïdiennes lors période périnatale sur comportement du rat adulte - 31 rats Hypothyroïdie induite par administration methimazole 0.2mg/mL dans eau boisson mère gestante du 9e jour de gestation jusqu’à 3 semaines post naissance - Pas de différence [T4] - Tests de Boissier, du champ ouvert et du labyrinthe - Diminution des comportements anxieux - Hypothyroïdie sévère = thyroïdectomie pour 36 rats Wistar - Hypothyroïdie sévère : [fT3] et [fT4] plus faibles (2.5pmol/L contre 6 et 1.6pmol/L contre 14.1) que témoins Etudier effets hypothyroïdie légère ou sévère sur l’immobilité des rats Diminution du nombre de réponse d’échappement par rapport aux rats témoins Hypothyroïdie => Pas d’apprentissage de l’échappement Hypothyroïdie légère : alimentation sans iode pour 12 rats Wistar 24 rats témoins - Test de nage forcée (comportement dépressif, modèle réponse à stress inéchappable) - Diminution du poids - Augmentation de l’activité locomotrice - Augmentation du comportement exploratoire Immobilité des rats augmentée de 90% - Hypothyroïdie légère : [fT3] et [fT4] plus faibles (8.6pmol/L contre 10.1 et 12.9pmol/L contre 17.7) que témoins Immobilité des rats augmentée de 60% =>Hypothyroïdie augmente vulnérabilité au stress 80 Références (MAC-NABB, et al., 1999) Objectif de l’étude Etudier effets hypothyroïdie pendant période périnatale sur certains aspects comportementaux du rat Matériel et méthodes - 6 rats rendus hypothyroïdiens par traitement au methimazole du 16éme jour de gestation au 25ème jour postnatal 6 rats témoins Résultats concernant rats hypothyroïdiens Pas de différence de [T3] entre les 2 groupes Altération des capacités d’apprentissage Pas de différence pour l’activité motrice et la motivation des rats Hypothyroïdie => changement de comportement difficile lors mauvaise réponse à un test (pas de discrimination entre correct et incorrect) (BARYKINA, et al., 2002) Comparer effets déficience en hormones thyroïdiennes sur réponses comportementales à un stress chez les rats Wistar et GC - Hypothyroïdie induite suite thyroïdectomie : 12 rats Wistar et 10 rats GC 24 rats témoins (12 Wistar et 12 GC) - 3 tests utilisés : labyrinthe, catalepsie et champ ouvert - Thyroïdectomie diminue [T4] facteur 7 chez GC et facteur 2 chez Wistar - Pas de différence d’anxiété (test du labyrinthe) entre les 2 groupes - Augmentation du comportement locomoteur pour rats GC (facteur 2) Pas de différence pour rats Wistar - Augmentation catalepsie pour rats Wistar (58.3 contre 16.6% témoins) Pas de différence pour rats GC =>Hypothyroïdie n’entraîne pas comportements anxieux (SALA-ROCA, et al., 2002) Déterminer l’influence des hormones thyroïdiennes sur l’anxiété des rats Wistar - Hypothyroïdie induite par traitement au méthimazole depuis 9ème jour de gestation - Comportements anxieux évalués par test du labyrinthe et interactions sociales Augmentation du nombre d’entrées dans les bras ouverts du labyrinthe Augmentation du nombre et de la durée de contacts entre rats Hypothyroïdie => Diminution des comportements anxieux 81 Références (TIKHONOVA, et al., 2005) Objectif de l’étude Révéler effets déficit chronique en hormones thyroïdiennes sur comportement Matériel et méthodes - 22 rats rendus hypothyroïdiens par traitement au propylthiouracile pendant 4 semaines 21 rats témoins 22 rats rendus hyperthyroïdiens - 3 tests utilisés : catalepsie, champ ouvert et stimulus auditif Résultats concernant rats hypothyroïdiens - Rats hypothyroïdiens [T4] plus faible (32.91 contre 48.78nmol/L pour témoins) Augmentation catalepsie (et sa durée) Diminution amplitude réponse au stimulus auditif Pas de changement pour comportement locomoteur Diminution du comportement sexuel ([testostérone] plus faible en présence femelle lors hypothyroïdie) (PILHATSCH, et al., 2010) Démontrer que les souris hétérozygotes pour l’allèle TRα1(mutation d’un récepteur aux hormones thyroïdiennes) ont des comportements dépressifs et anxieux - 20 Souris mutées TRα1+/m (diminution affinité pour T3 d’un facteur 10) 18 souris témoins wt - tests du champ ouvert, test d’échappement - Pour les souris mutées : Diminution du comportement locomoteur Diminution du nombre de tentatives d’échappement Augmentation des comportements anxieux Mutation allèle codant pour récepteur aux hormones thyroïdiennes => Comportements dépressifs et anxieux Ces différentes études démontrent donc bien une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales chez les rongeurs de laboratoire. Cependant, on note un manque de consensus marqué. En effet, les résultats divergent selon les études et les auteurs. L’hypothyroïdie semble engendrer des comportements dépressifs (augmentation d’immobilité des rats lors du test de nage forcée), mais son effet sur les activités locomotrices et exploratoires (reflet également de comportements dépressifs) n’est pas si évident. Il en est de même pour les comportements anxieux. 82 3. Effets de la supplémentation en lévothyroxine sur les comportements des rats Les différents auteurs cités ci-dessus s’accordent à dire que les effets comportementaux de la diminution de la concentration en hormones thyroïdiennes sont réversibles. En effet, une supplémentation hormonale en thyroxine fait disparaître les comportements dépressifs et anxieux induits par une thyroïdectomie, ou un traitement à base d’anti-tyroïdiens (propylthiouracile ou méthimazole). 4. Interaction entre hormones thyroïdiennes, comportement et traitement antidépresseur Les traitements antidépresseurs (clomipramine, desipramine…) ont une action plus faible sur les comportements de type dépressif (tentatives d’échappement à un stress) chez les rats rendus hypothyroïdiens par ingestion de propylthiouracile que chez les rats témoins. A l’inverse, des rats euthyroïdiens complémentés quotidiennement avec de la triiodothyronine présentent une réponse aux traitements antidépresseurs plus élevée que le groupe témoin (MARTIN, et al., 1987). En effet, l’apport de T3 potentialise et diminue le délai d’action des antidépresseurs aussi bien chez les hypothyroïdiens que chez les euthyroïdiens. Le mécanisme d’action des traitements antidépresseurs s’explique donc, en partie, par la relation entre hormones thyroïdiennes et système nerveux central. Il apparaît donc : - l’existence d’une association entre hypothyroïdie, fonctionnement thyroïdien, dosage des hormones thyroïdiennes et certains comportements anxieux et dépressifs chez le rat. - qu’une supplémentation en lévothyroxine améliore les problèmes comportementaux induits par l’hypothyroïdie aussi bien chez l’Homme que chez les rongeurs. -que les hormones thyroïdiennes potentialisent, de plus, l’action des traitements antidépresseurs. Qu’en est-il dans l’espèce canine ? L’hypothyroïdie peut-elle également engendrer des manifestations comportementales ? 83 C. Chez le chien L’hypothyroïdie est très souvent citée comme l’une des causes organiques majeures pouvant entraîner des modifications comportementales chez le chien [(JOCHLE, 1998), (DRAMARD, 2010)]. Cependant, peu d’études le démontrent et les cas cliniques publiés sont rares. Nous dresserons, dans un premier temps, un aperçu de tout ce qui est décrit à ce sujet dans la littérature, et notamment dans les ouvrages de comportement. Puis, dans un second temps, nous présenterons des études prospectives et rétrospectives démontrant l’existence ou non d’une interaction entre hypothyroïdie et modifications comportementales chez le chien. 1. Etat des lieux sur hypothyroïdie et comportement du chien : ce qui est décrit dans les ouvrages de comportement sans aucune référence statistique validée Les trois grands types de troubles comportementaux décrits classiquement lors d’hypothyroïdie sont la dépression, l’anxiété et l’agressivité. Ces signes peuvent se manifester seuls ou accompagner des symptômes cliniques évocateurs d’hypothyroïdie. Ils apparaissent généralement précocement et constituent donc des signes d’appel d’hypothyroïdie importants à considérer pour établir le diagnostic. Un dysfonctionnement thyroïdien entraînerait, en effet, l’apparition de nombreux comportements anormaux : agressions envers des animaux ou des personnes, désorientation, modifications de tempérament, hyperactivité, troubles de l’attention, dépression, peur et phobies, anxiété, passivité, compulsivité, et irritabilité (DODDS, et al., 1999). a) Hypothyroïdie et dépression Les symptômes de dépression observés lors d’hypothyroïdie sont identiques à ceux observés lors de dépression chronique. Nous pouvons citer la léthargie, la dyssomnie1 (avec anxiété hypnagogique2, avancement du sommeil paradoxal et réveils brutaux), les troubles de l’appétit (alternant des phases d’anorexie et de boulimie), les troubles de la cognition (avec diminution des performances dans les apprentissages acquis, notamment la propreté), la perte 1 2 Troubles du sommeil, concernant à la fois la quantité et la qualité du sommeil Qui concerne l’endormissement, la période précédant le sommeil 84 d’initiatives (notamment diminution du comportement exploratoire) et la perte de contrôle des réponses émotionnelles [(PAGEAT, 1998), (HABRAN, 2000), (BONNAFOUS, 2000)]. b) Hypothyroïdie et anxiété L’anxiété, associée à l’hypothyroïdie peut se présenter sous deux formes : - des crises brutales avec des symptômes organiques impliquant le système orthosympathique (tachycardie, tachypnée, mictions, défécations, vomissements, diarrhées, ptyalisme et tremblements). Le comportement du chien est totalement normal en dehors de ces crises paroxystiques. - par période, par des symptômes organiques et comportementaux (polyphagie, polydipsie, léchage…). Des agressions par peur et par irritation peuvent également survenir. Ce type d’anxiété évolue fréquemment vers une anxiété permanente (en l’absence de prise en charge). Les troubles anxieux apparaissent, le plus souvent, de manière isolée et sont particulièrement précoces. L’absence de cause environnementale évidente de l’anxiété doit donc orienter le clinicien vers la recherche d’une dysendocrinie. c) Hypothyroïdie et agressivité La relation entre agression et hypothyroïdie a été décrite dans la littérature depuis plus de 20 ans (REISNER, 1991). L’hypothyroïdie serait impliquée dans 1,7 % des conduites agressives chez le chien (BEAVER, 1999). Les agressions relatives à une hypothyroïdie se manifestent le plus souvent par des agressions par irritation ou par peur. Elles peuvent être dirigées contre des objets inanimés (MANTECA, 2002). Modifications comportementales rencontrées lors d’hypothyroïdie selon l’âge du d) chien Plusieurs profils comportementaux liés à une hypothyroïdie se distingueraient en fonction de l’âge du chien (ARONSON, et al., 2005). Lorsque les troubles comportementaux apparaissent sur un animal très jeune (6 mois ou moins), ces derniers présenteraient un attachement faible ou variable à leur 85 propriétaire. Ils seraient difficiles à éduquer (apprentissages oubliés d’une séance d’éducation à l’autre). Ces chiens seraient décrits par leurs propriétaires comme des chiens hypersensibles et hyperactifs. Ils se focaliseraient sur une unique activité. La plupart des chiens verraient leur personnalité et leur comportement brusquement changer lors de la puberté (jeune adulte). Ces chiens ne présenteraient que des signes comportementaux évocateurs d’hypothyroïdie. Ils seraient le plus souvent maigres et hyperactifs. Beaucoup d’entre eux auraient une apparence inquiète ou tragique. Ils présenteraient des allergies saisonnières (dermatite, otite, pododermatite) et/ou des troubles gastro-intestinaux chroniques. Certains chiens deviennent brutalement agressifs (envers les propriétaires ou d’autres chiens). D’autres deviennent peureux, craintifs et sont nerveux lorsqu’ils sont exposés à de nouvelles situations (notamment lors de rencontre avec des personnes inconnues). Une hyperventilation et une hypersudation sont souvent rapportées. Certains chiens développeraient des comportements obsessionnels (s’attraper la queue). Ces mêmes signes pourraient apparaître sur des chiens adultes. Une anxiété de séparation ou l’apparition de phobie de certains bruits (orage) sont souvent décrits. Les autres signes cliniques d’hypothyroïdie apparaîtraient (léthargie, prise de poids, diminution d’énergie, changement de caractère). Des comportements de type « superstitieux » seraient également possibles (refus de marcher sur certaines surfaces, fixation des murs sans raison apparente). Enfin, les chiens âgés se montreraient irritables et agressifs notamment envers la nourriture. Ils présenteraient un allongement du temps de sommeil, rechercheraient les sources de chaleur et auraient des pertes d’acuité olfactive, auditive et visuelle. 2. Hypothyroïdie et comportement du chien : études prospectives et rétrospectives Très peu d’auteurs ont essayé de mettre en évidence une relation entre troubles comportementaux et dysfonctionnement thyroïdien. Les résultats de leurs études sont présentés dans les tableaux ci-dessous (tabs. XIII et XIV). 86 a) Etudes en faveur d’une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales Tableau XIII : Résultats des études en faveur d’une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales chez le chien Références Objectif de l’étude (HAMILTON ANDREWS, et al., 1998) Comparer les concentrations sanguines en tT4 et en cTSH entre des Etude non publiée, chiens présentant citée par (CARTER, des comportements et al., 2009) anormaux et des chiens témoins Matériels et méthodes - 22 chiens de race bearded collie présentant des troubles comportementaux, sans autres signes cliniques évocateurs d’hypothyroïdie - 21 chiens témoins (même race, même distribution concernant âge et sexe) ne présentant pas de signes cliniques d’hypothyroïdie ou de comportements anormaux NB : 52 chiens exclus de l’étude car signes cliniques évocateurs hypothyroïdie : modifications comportementales pour 34 d’entre eux (soit 65%) (DODDS, et al., 1999) Etude non publiée Présentation lors de la conférence de l’ « American Holistic Veterinary Medical Association » en 1999 Evaluer le statut thyroïdien de chiens présentés pour comportements anormaux à l’école universitaire de médecine vétérinaire de Tuft (« North Grafton, MA) - 634 chiens - Outils diagnostiques non présentés - Hypothyroïdie confirmée quand minimum 3 valeurs anormales lors du profil thyroïdien Modifications Résultats comportementales rencontrées -peur des bruits - [tT4] plus faible et/ou de l’orage chez chiens avec modifications - comportement comportementales craintif, anxieux ou que chez chiens timide témoins - anxiété de séparation - Absence de différence concernant [cTSH] - hyperactivité - concentration et capacités d’apprentissages faibles - comportements compulsifs - humeur changeante - irritabilité - agressions de type territoriales - Agressions envers des animaux ou des personnes (40%) - Grognements (30%) - Crainte (9%) - Hyperactivité (7%) Certains chiens présentaient plus d’une modification comportementale -Dysfonctionnement thyroïdien pour 401 chiens sur 634 (soit 63%) : 62% des chiens agressifs 77% des chiens émettant des grognements 47% des chiens craintifs 31% des chiens hyperactifs 87 Références (ARONSON, et al., 2005) Etude en cours, non publiée, présentée au congrès de « Internal Veterinary Behavioral Medicine » en 2005 et citée par (CARTER, et al., 2009) Objectif de l’étude Evaluer le statut thyroïdien de chiens présentés pour comportements anormaux (RADOSTA, et al., Comparer les 2012) valeurs de [tT4], [fT4], [Ac antiT4], [tT3], [fT3], [Ac antiT3] et [Ac anti Thyréoglobuline] chez des chiens agressifs envers des personnes de leur entourage et des chiens non agressifs. Matériels et méthodes - 1500 chiens Dont les 634 chiens de l’étude précédente Modifications Résultats comportementales rencontrées - Agressions - Hypothyroïdie envers des humains (clinique ou subclinique) diagnostiquée dans 61% des cas (921 chiens) - Relation statistiquement significative entre dysfonctionnement thyroïdien et agressions envers des humains (499 cas analysés) - 31 chiens ayant agressé un membre de leur entourage - 31 chiens témoins, n’ayant jamais été agressifs - Examen clinique et évaluation comportementale de tous les chiens - Examens sanguins : - Numération Formule Sanguine - Bilan biochimique de base - Agressions envers un membre de leur entourage - Chiens les plus agressifs : castrés, de moyenne à grande taille et de race pure - Augmentation de la concentration en anticorps antithyroxine pour les chiens agressifs (7% contre 4.6% pour les chiens témoins) MAIS tous les résultats dans les valeurs usuelles -Aucune autre différence significative concernant les dosages entre les 2 groupes de chiens - Aucun profil de chien hypothyroïdien dans les 2 groupes - Dosage de [tT4], [fT4], [Ac antiT4], [tT3], [fT3], [Ac antiT3] et [Ac anti Thyréoglobuline] L’étude d’ (HAMILTON ANDREWS, et al., 1998) a permis de mettre en évidence une concentration sérique en thyroxine plus faible chez les chiens atteints de modifications 88 comportementales, par rapport aux chiens sains. Celle de (RADOSTA, et al., 2012) n’a démontré qu’une différence de concentration en anticorps anti-T4 entre des chiens agressifs ou non agressifs. Par ailleurs, les résultats obtenus par (DODDS, et al., 1999) et (ARONSON, et al., 2005) ne sont que peu exploitables car l’évaluation du statut thyroïdien des chiens n’est pas détaillée. En effet, nous ne savons pas quels dosages ont été utilisés et à partir de quelles valeurs un diagnostic d’hypothyroïdie a été posé. De plus, les auteurs reconnaissent que seuls quelques chiens ont été confirmés hypothyroïdiens par un autre laboratoire. L’observation selon laquelle plus de 60% des chiens souffrant de problèmes comportementaux présenteraient une hypothyroïdie clinique ou subclinique semble donc largement surestimée. En conclusion, ces différentes études présentent quelques éléments en faveur d’une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales dans l’espèce canine. Cependant, ces résultats sont insuffisants et encouragent donc la réalisation d’études supplémentaires afin d’être confirmés et étoffés. b) Etudes en défaveur d’une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales La première étude présentée ci-dessous (BONNAFOUS, 2000) a été effectuée dans le cadre de l’obtention d’une thèse d’exercice vétérinaire et également en vue de l’obtention du diplôme des vétérinaires comportementalistes des écoles nationales vétérinaires françaises. 89 Tableau XIV : Résultats des études en défaveur d’une relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales chez le chien Références Objectif de l’étude (BONNAFOUS, 2000) Evaluer statut thyroïdien de chiens reçus en consultation de pathologie du comportement à l’ENVA, afin de relier hypothyroïdie et modifications comportementales Matériels et méthodes - 40 chiens Bilan thyroïdien effectué par : Modifications comportementales rencontrées - Phobies/Peurs (26 chiens) - Dosage [tT4] :21 chiens - Aucun chien hypothyroïdien - Agression (13 chiens) - Malpropreté (12 chiens) - Test de stimulation à la TSH :11 chiens Résultats - Destruction (8 chiens) - Résultats douteux pour 4 chiens (5<[tT4]<25nmol/L ou 8<[fT4]<10pmol/L) - Troubles du sommeil (5 chiens) - Stéréotypies (2 chiens) -Dosage [fT4] : 5 chiens - Perte des apprentissages (1 chien) - Dosage [tT4] couplé [TSH] : 2 chiens - Dosage [fT4] couplé [TSH] : 1 chien (DONASCOURTIN, 2008) 90 Evaluer statut thyroïdien de chiens reçus en consultation de pathologie du comportement chez des vétérinaires spécialisés (dont ENVL), afin de relier hypothyroïdie et modifications comportementales - 16 chiens - agressivité - Dosage de [tT4] et [TSH] - peur ou anxiété - tristesse et apathie =>Aucun chien hypothyroïdien - [TSH] comprises entre 0.05 et 0.34ng/mL - malpropreté - hyperactivité, déficit d’autocontrôles - [tT4] comprises entre 5.3 et 28nmol/L - 1 chien avec [tT4]=5.3 nmol/L, [TSH]=0.11ng/mL Références Objectif de l’étude (CARTER, et al., Démontrer que la 2009) fonction thyroïdienne est normale chez la majorité des chiens atteints de troubles comportementaux Matériels et méthodes - 39 chiens atteints de problèmes comportementaux (présentés à une clinique spécialisée en pathologie du comportement) - 39 chiens sains (chiens témoins présentés en consultation de routine) Modifications Résultats comportementales rencontrées - Anxiété - Chiens avec généralisée troubles comportementaux - Peur [tT4] plus élevées que chiens - Hyperactivité témoins (1.955 contre 1.643 - Phobies ug/dL) - Différentes formes d’agression - Dosage de [tT4] et [TSH] 80% des chiens avec troubles comportementaux ont [tT4] dans les valeurs usuelles - Pas de différence concernant [TSH] - 2/78 chiens hypothyroïdiens: 1 du groupe témoin (tT4<1.0ug/dL et TSH>0.77ug/dL) et 1 avec affections comportementales (tT4<0.9ug/dL et TSH>4.3ug/dL) - 1 chien avec affections comportementales suspect d’hypothyroïdie (tT4<1.6ug/dL et TSH>0.73ug/dL) L’étude de (BONNAFOUS, 2000) ne permet pas de mettre en évidence de lien direct entre pathologie comportementale et hypothyroïdie. Il est important de souligner le fait que des dosages différents ont été effectués selon les chiens, dans deux laboratoires distincts, pour établir un diagnostic d’hypothyroïdie. De plus, l’échantillon reste peu élevé. Ceci peut permettre d’expliquer pourquoi une interaction entre hypothyroïdie et modifications comportementales n’a pas pu être démontrée. Il en est de même pour l’étude conduite par (DONAS-COURTIN, 2008), seulement 16 chiens y ont participé. 91 Les résultats de l’étude de (CARTER, et al., 2009) sont, quant à eux, contraires à ceux d’ (HAMILTON ANDREWS, et al., 1998) sur les bearded collies. En effet, les chiens avec des modifications comportementales présentent, ici, des concentrations sériques en thyroxine plus élevées que les chiens témoins. Ainsi, ces résultats vont à l’encontre d’une association entre hypothyroïdie et manifestations comportementales. Cependant, les mêmes observations avaient été notées chez l’homme ; certaines études révélaient une diminution des concentrations en thyroxine libre et totale, d’autres, une augmentation de ces concentrations. Cependant, la différence de concentration en thyroxine totale est faible entre les deux groupes de chiens. Ces résultats ne seraient peut être pas reproductibles en utilisant un effectif plus important. La concentration en hormones thyroïdiennes pourrait entraîner le développement de comportements anormaux de 3 manières différentes : soit par un lien causal direct, soit par un mécanisme compensatoire, soit encore par un épiphénomène. 3. Hypothyroïdie et comportement du chien : cas cliniques Cette partie a pour but d’illustrer, en pratique, la relation entre hypothyroïdie et modifications comportementales. De nombreux cas cliniques associant de l’agressivité, de la dépression et/ou des phobies à une hypothyroïdie sont présentés dans les tableaux XV et XVI. Devant la multitude des cas rapportés, nous les avons classés en fonction de la réponse au traitement à base de lévothyroxine (amélioration ou non comportementales). Les cas cliniques détaillés figurent en annexe 2. 92 des manifestations a) Modifications comportementales peu ou non améliorées par la lévothyroxine Tableau XV : Présentation de cas cliniques associant agression, dépression ou phobies et hypothyroïdie – Manifestations comportementales ne s’étant pas ou peu améliorées avec une supplémentation en hormones thyroïdiennes Références (REINHARD, 1978) (FATJO, et al., 2002) Epidémiologie Chien Doberman Chien Cocker Spaniel, non castré, 10 ans Diagnostic Symptômes Réponse thérapeutique au traitement lévothyroxine SEUL Hypercholestérolémie [tT4] diminuée (43.8pmol/L) et [tT3] diminuée (0.95nmol/L) Agression et morsure du propriétaire Menaces pendant 1 semaine avant morsure Léthargie depuis 3 mois Pas de traitement mis en place [fT4] indétectable [TSH] élevée (1.1ng/mL) Agression Comportements agressifs depuis longue durée, augmentation de fréquence depuis 18 mois Légère prise de poids +8 mois : faible diminution des agressions Décision euthanasie Réponse thérapeutique au traitement lévothyroxine + psychotropes OU Particularités A l’autopsie : Thyroïde de petite taille Histologie : Fibrose++ Atrophie follicules Infiltration glande par cellules lymphocytaires ++ (faible réponse au traitement) 93 b) Modifications comportementales améliorées par la lévothyroxine Tableau XVI : Présentation de cas cliniques associant agression, dépression ou phobies et hypothyroïdie – Manifestations comportementales s’étant améliorées avec une supplémentation en hormones thyroïdiennes Références Epidémiologie Diagnostic Symptômes (DODMAN, et al., 1995) Chienne Walker Coonhound, stérilisée, 5 ans Hypercholestérolémie [tT4] diminuée (14nmol/L) [tT3] indétectable [fT4] et [fT3] dans valeurs usuelles [Ac anti T3] augmentée [Ac anti T4] dans valeurs usuelles Agressions Grognements Activité diminuée Léthargie Abattement Dermatite atopique Incontinence urinaire Surpoids (DODMAN, et al., 1995) Chien croisé Husky/Berger allemand, castré, 6 ans Test de stimulation à la TSH [T4]avant=1.3nmol/L (faible) [T4]après=1.3nmol/L (inchangée) 6 crises tonicocloniques Agressivité envers chiens et humains Morsures sur membres de la famille Augmentation de la fréquence des comportements agressifs Poil sec et terne Ptose abdominale Réponse thérapeutique au traitement lévothyroxine SEUL Réponse thérapeutique au traitement lévothyroxine + psychotropes OU Particularités En 1 semaine : Diminution des comportements agressifs de 60 à 70% Après 6 semaines : disparition léthargie, perte de poids et diminution des signes cutanés Interruption du traitement 1 ou 2 jours : réapparition des comportements agressifs Pdt 1 semaine : phénobarbital + propanolol Aucun changement Ajout lévothyroxine : diminution fréquence grognements de 50 à 75% en 1 semaine A +5 semaines : 1 morsure, diminution agressivité, amélioration pelage Puis MORSURE =>euthanasie 94 Références Epidémiologie (DE KEUSTER, 2001) Chien Cocker, 6 ans (BEAVER, et al., 2003) Chien lévrier (Barzoï), non castré, 5 ans ½ Diagnostic Symptômes Réponse thérapeutique au traitement lévothyroxine SEUL Morsures sur membres famille Grognements Très calme Dort beaucoup Ne joue pas Léthargie Aréactif aux stimuli (auditifs et visuels) Embonpoint++ Otite externe bilatérale A +1 mois : disparition des agressions, diminution du temps de sommeil et augmentation de l’activité [tT4] diminuée (0.4ug/dL) [fT4] diminuée (6.8pmol/L) [TSH] élevée (0.61ng/mL) Agression Grognements Augmentation des grognements et des morsures Perte d’intérêt pour sorties Pelage brillant +4 jours : disparition grognements Hyperlipémie [tT4] diminuée (1.3pmol/L) [TSH] élevée (1.8ng/mL) Réponse thérapeutique au traitement lévothyroxine + psychotropes OU Particularités A +2 mois : de nouveau joueur A +6 mois : perte de 3 kg, plus de comportements agressifs +1an : aucune rechute (FATJO, et al., 2002) Chienne Fox Terrier, stérilisée, 3 ans [fT4] indétectable [TSH] élevée (1.36ng/mL) Agression Grognements Comportements agressifs depuis longue durée, augmentation de fréquence depuis 2 mois Légère prise de poids +8 mois : diminution des agressions mais pas disparition totale (FATJO, et al., 2002) Chien Golden Retriever, non castré, 6 ans [tT4] diminuée (6.96nmol/L) [TSH] élevée (1.22ng/mL) Agression Comportements agressifs depuis longue durée (FATJO, et al., 2002) Chien croisé, non castré, 6 ans [tT4] diminuée (9.1nmol/L) [TSH] élevée (1.16ng/mL) Agression Comportements agressifs depuis longue durée Peur des étrangers +8 mois : diminution des agressions mais pas disparition totale +8 mois : diminution des agressions mais pas disparition totale 95 Références (BONNAFOUS, 2000) Epidémiologie Chienne Airedale Terrier, stérilisée, 10 ans Diagnostic Symptômes Hypercholestérolémie [TSH] élevée (0.6ng/mL) Test de stimulation à la TRH : [fT4]avant=14pmol/L (faible) [fT4]après=19pmol/L (peu changée) Hypersomnie depuis 6mois Agitation hypnagogique Réveils brutaux depuis 2 mois Fatigabilité depuis 6 mois Léthargie Phobies des bruits Réponse thérapeutique au traitement lévothyroxine SEUL Réponse thérapeutique au traitement lévothyroxine + psychotropes OU Particularités Lévothyroxine (13ug/kg/j) + clomipramine (2mg/kg/j) +5 jours : disparition troubles sommeil, augmentation activité diurne, rejoue + 1 mois : normalisation sommeil et activité (arrêt clomipramine) (BONNAFOUS, 2000) (BONNAFOUS, 2000) 96 Chienne Beauceron, 10 ans Chien Sloughi, 15 mois Test de stimulation à la TRH : [fT4]avant=20pmol/L (faible) [fT4]après=23pmol/L (peu changée) Légère PUPD Malpropreté nocturne Réveils brutaux la nuit et gémissements Peur escaliers, refus déplacements à certains endroits Exacerbation peur vis-à-vis des étrangers Disparition des signes en 1 semaine [tT4] diminuée (4nmol/L) Hypothyroïdie PROBABLE Peur bruits, étrangers Refuse sorties dans la rue Atrophie cutanée Atrophie testiculaire + thérapie comportementale Aucune rechute +3 mois : forte diminution des manifestations de peur, sort dans la rue Références Epidémiologie CACHOU, chien présenté en consultation de pathologie comportementale à Vetagrosup Campus vétérinaire de Lyon Chien Labrador, non castré, 5 ans 1/2 4. a) Diagnostic Symptômes [tT4] diminuée (7.19nmol/L) [TSH] dans valeurs usuelles (0.18ng/mL) Agressivité envers autres chiens Grognements Morsures au +2semaines : cou [tT4] diminuée Phobies, (7.4nmol/L) Comportements [TSH] dans valeurs de peur usuelles (0.08ng/mL) (escalier, [Ac anticouloir, table) thyréoglobuline]<15U/mL Surpoids (dans valeurs usuelles) Asymétrie testiculaire Réponse thérapeutique au traitement lévothyroxine SEUL UNIQUEMENT thérapie comportementale pendant 2 semaines : aucun changement Lévothyroxine : +1 mois ½ : Amélioration agressivité Diminution marquée des phobies Augmentation vivacité Perte poids Intérêt de la supplémentation en lévothyroxine Chez les chiens hypothyroïdiens Nous avons vu, au travers des cas cliniques rapportés dans le paragraphe précédent que les modifications comportementales associées à une hypothyroïdie se sont très souvent résolues suite à une supplémentation hormonale en lévothyroxine. L’étude conduite par DODDS et ARONSON (et déjà citée précédemment) a également eu pour objectif d’évaluer les effets d’un traitement à base de lévothyroxine (doses biquotidiennes standards : 0.1mg/5.5-7kg) sur 95 chiens hypothyroïdiens manifestant des troubles comportementaux. 58 chiens (62%) ont présenté une amélioration des signes comportementaux supérieure à 50% (dont 34 chiens (36%) avec une amélioration jugée supérieure à 75%). 23 chiens (25%) ont vu leurs symptômes s’améliorer de 25 à 50%. 10 chiens (10.5%) n’ont pas eu de changement de comportement sous traitement et pour 2 chiens (2%), les symptômes comportementaux se sont amplifiés. Les réponses comportementales favorables à la supplémentation hormonale sont apparues dès la première 97 semaine de traitement, alors que les déficits métaboliques ne se sont corrigés qu’à l’issue de trois semaines de traitement. Lorsque l’hypothyroïdie est concomitante d’un problème d’agression de type hiérarchique, il est recommandé d’associer l’hormonothérapie à une thérapie comportementale. Cette dernière permettrait au chien de modifier sa perception du statut hiérarchique. Le pronostic est généralement bon. Une amélioration du comportement est attendue quelques semaines après le début du traitement (MANTECA, 2002). b) Chez les chiens euthyroïdiens L’une des premières études concernant le chien a été réalisée par (PAGEAT, 1998). 20 chiens euthyroïdiens souffrant de dépression d’involution (syndrome dépressif chronique atteignant les chiens âgés et se caractérisant par la réapparition de comportements infantiles) ont participé à cette expérimentation. Dix chiens témoins ont reçu un traitement antidépresseur seul (clomipramine à 2mg/kg/j en deux prises quotidiennes). Les dix autres chiens ont reçu la même dose de clomipramine ainsi qu’une supplémentation en lévothyroxine (5ug/kg/j uniquement le matin). L’efficacité des traitements a pu être évaluée en observant la qualité du sommeil. Cette étude a révélé que le délai d’obtention d’une stabilisation du sommeil était significativement plus court chez les chiens complémentés en hormones thyroïdiennes. Le caractère potentialisateur des hormones thyroïdiennes sur les traitements antidépresseurs (tricycliques) a donc également été démontré chez le chien. Une étude prospective a été réalisée par (DONAS-COURTIN, 2008) pour évaluer l’efficacité de la lévothyroxine chez 16 chiens euthyroïdiens présentant des troubles comportementaux, associés à certains troubles cliniques (signes dermatologiques ou métaboliques). Les résultats mettent en évidence une amélioration précoce des troubles du comportement, corrélée à la durée du traitement (28 jours), et réversible. =>Les hormones thyroïdiennes ont donc bien des effets sur les manifestations comportementales, même si ces dernières ne sont pas liées à une hypothyroïdie latente. Elles peuvent agir seules, ou potentialiser les effets des traitements antidépresseurs. 98 CONCLUSION DE LA PARTIE BIBLIOGRAPHIQUE L’hypothyroïdie est une dysendocrinie fréquente chez les chiens, bien que le diagnostic de certitude soit difficile à établir. Cela explique notamment le fait que cette affection soit surdiagnostiquée. De nombreux tests biochimiques sont disponibles auprès des laboratoires avec des sensibilités et des spécificités différentes. Le dosage de T4, couplé à celui de TSH est à privilégier, de part sa forte spécificité, pour rechercher une hypothyroïdie. Nous retiendrons également la multitude des signes cliniques, non spécifiques, rencontrés lors de cette affection : prise de poids, fatigabilité et troubles dermatologiques. De plus, l‘hypothyroïdie est parfois associée à des manifestations comportementales. Chez l’homme, l’existence de relation entre hypothyroïdie et troubles comportementaux n’est plus à prouver et un dysfonctionnement thyroïdien est systématiquement recherché lors de troubles dépressifs. Cependant, nous ignorons encore si l’hypothyroïdie est la cause primaire de ces manifestations comportementales ou si elle en est la conséquence. De nombreuses études ont été conduites chez des rongeurs de laboratoire, notamment pour décrypter les mécanismes neuroendocriniens à l’origine de ces modifications comportementales. De multiples hypothèses ont été proposées : hypoactivité noradrénergique lors de dépression, hypoactivité sérotoninergique lors d’agressivité, mais aucune d’entre elles n’a encore été validée. Dans l’espèce canine, des changements de comportement sont souvent décrits comme étant la conséquence d’une hypothyroïdie. Cependant, ces données ne s’appuient pas toujours sur des études scientifiques. En effet, les travaux démontrant une relation entre manifestations comportementales et dysfonctionnement thyroïdien sont rares et les résultats divergent d’une étude à l’autre. Les cas cliniques nous apportent, quant à eux, un fort faisceau d’arguments en faveur d’une telle relation. Peut-on réellement observer des modifications comportementales chez des chiens hypothyroïdiens ? Quelles sont ces manifestations comportementales ? Sontelles rares ou fréquentes ? Une supplémentation en lévothyroxine permet-elle la résolution de ces changements de comportement ? Afin de répondre à toutes ces interrogations, une étude rétrospective a été conduite sur 115 chiens diagnostiqués comme hypothyroïdiens par le laboratoire de biochimie de 99 Vetagrosup dans le but de quantifier la fréquence d’apparition des modifications comportementales. Nous nous sommes intéressées entre autre à l’apparition de troubles du sommeil, de changements d’attitude ou de comportements agressifs. 100 PARTIE 2 : ETUDE EXPERIMENTALE 101 102 Une étude rétrospective a été menée sur 115 chiens diagnostiqués comme hypothyroïdiens par le laboratoire de biochimie de VetagroSup-Campus vétérinaire de Lyon. I. OBJECTIF Cette étude a pour objectif d’évaluer si la fréquence des modifications comportementales est plus élevée chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins. Pour cela, un questionnaire sera soumis aux propriétaires des chiens concernés au moyen d’un appel téléphonique. Les différentes modifications du comportement étudiées concerneront l’agressivité, le sommeil, les apprentissages, le tempérament, les évènements paroxystiques et les manifestations émotionnelles. II. MATERIEL ET METHODES A. Critères d’inclusion Un dosage de T4 totale et de TSH a été réalisé pour tous les chiens de l’étude par le laboratoire de biochimie de Vetagrosup entre janvier 2010 et juillet 2011. 1. Chiens hypothyroïdiens Les chiens inclus dans le groupe des hypothyroïdiens présentent un rapport tT4/TSH inférieur à 17,3. Cette valeur a été définie, conformément à l’article de (DIXON, et al., 1999), parce qu’elle possède une plus grande spécificité que le dosage de T4 ou de TSH seul pour le diagnostic d’hypothyroïdie. En effet, la spécificité est de 92.2% pour le rapport tT4/TSH<17.3, contre 75.3% pour un dosage de tT4<14.9nmol/L et de 81.8% pour un dosage de TSH>0.68ng/mL. Or, afin que les chiens de ce groupe soient de « vrais » hypothyroïdiens, la spécificité du dosage choisi doit être la plus élevée possible pour réduire au maximum le nombre de faux positifs. Si d’autres analyses biochimiques ont été effectuées pour ces chiens, les résultats doivent être compris dans l’intervalle des valeurs usuelles afin d’être inclus dans l’étude. Un dosage de cholestérol supérieur aux valeurs de référence constitue la seule exception. 103 Enfin, ces chiens ne doivent pas recevoir de traitement (à la lévothyroxine notamment) pour faire partie de cette étude. => 115 chiens hypothyroïdiens correspondant à ces critères ont été inclus dans l’étude. 2. Chiens témoins Les chiens inclus dans le groupe des témoins présentent un dosage de tT4 supérieur à 20nmol/L et un dosage de TSH inférieur à 0.6ng/mL. Ces valeurs ont été définies de telle sorte que les critères de choix des cas soient notablement distincts des témoins. Ceci a permis de sélectionner uniquement des chiens non hypothyroïdiens. Deux chiens témoins ont été sélectionnés pour un chien hypothyroïdien afin d’augmenter la puissance des tests statistiques, lors de l’interprétation des résultats. Les dosages biochimiques pour un chien hypothyroïdien et pour les deux chiens témoins associés ont été effectués au cours de la même période (mois identique). Si d’autres analyses biochimiques ont été effectuées pour ces chiens, les résultats doivent être compris dans l’intervalle des valeurs usuelles afin d’être inclus dans l’étude. En effet, tous les chiens atteints de maladie intercurrente (diabète, hypercorticisme) seront exclus de l’étude. De plus, ces chiens ne doivent pas recevoir de traitement (à la lévothyroxine notamment) afin d’être inclus dans cette étude. Enfin, lorsque cela sera possible, les deux chiens témoins sélectionnés seront du même sexe et environ du même âge que le chien hypothyroïdien associé. => 230 chiens témoins correspondant à ces critères ont été inclus dans l’étude. 104 B. Protocole expérimental 1. Recueil des données La base de données informatique du laboratoire de biochimie de Vetagrosup - Campus vétérinaire de Lyon a été consultée en juillet 2011 et a permis de recueillir les informations suivantes : - le numéro de dossier et la date des dosages - le sexe, l’âge et la race du chien - les résultats des dosages de tT4 et de TSH (et de cholestérol lorsqu’il avait été effectué) - les coordonnées du vétérinaire traitant - les coordonnées des propriétaires de l’animal A l’aide des résultats des dosages biochimiques, une présélection a été faite avec, d’une part, les chiens hypothyroïdiens (tT4/TSH<17.3) et, d’autre part, les chiens témoins (tT4>20nmol/L et TSH<0.6ng/mL). La période d’étude comprend les dosages effectués entre le 1er janvier 2010 et le 31 juillet 2011. Les dossiers papiers (feuille de demande d’analyse biochimique) de tous ces chiens ont ensuite été consultés et ont permis de prendre (parfois) connaissance de l’anamnèse du chien. Les coordonnées complètes des vétérinaires demandant les dosages et des propriétaires ont été vérifiées. Cette étape a également permis d’exclure de l’étude des chiens atteints d’une maladie intercurrente ou des chiens sous traitement à base de lévothyroxine. => 115 chiens hypothyroïdiens et 230 chiens témoins ont alors été inclus à l’étude. a) Sexe des chiens 200 femelles, 130 mâles et 15 chiens dont le sexe n’était pas connu ont participé à l’étude (tab.XVII et fig.9). 105 Tableau XVII : Répartition des chiens de l’étude par sexe Cas Témoins Total Femelle Mâle Inconnu Total 63 46 6 115 139 83 8 230 202 129 14 345 Chiens témoins Chiens hypothyroïdiens 4% 5% Femelle 36% 39% Mâle 56% 60% Inconnu Figure 9 : Comparaison du sexe des chiens hypothyroïdiens et des chiens témoins b) Statut castré ou non castré des chiens L’étude a concerné 139 chiens castrés et 142 chiens non castrés. Le statut vis-à-vis de la castration était inconnu pour les 64 autres chiens (tab.XVIII et fig.10). Tableau XVIII : Répartition des chiens de l’étude selon le statut castré ou non castré Cas Témoins Total Chiens hypothyroïdiens 17% Castré 46 93 139 Non castré 49 93 142 Indéterminé 20 44 64 Chiens témoins 19% 40% 43% Total 115 230 345 Castré 40,5% 40,5% Non castré Indéterminé Figure 10 : Comparaison du statut castré ou non castré des chiens hypothyroïdiens et des chiens témoins 106 c) Age des chiens L’âge de chaque chien est présenté en annexes 3 et 4. La moyenne d’âge des chiens de l’étude est de 7.8 ans, avec une médiane de 8 ans. 25.7 % des chiens hypothyroïdiens de l’étude sont âgés de moins de 6 ans (6 ans compris). 75.2% des chiens hypothyroïdiens sont âgés de moins de 10.5 ans (10.5 ans compris). L’âge de la moitié des chiens hypothyroïdiens est compris entre 6 et 10 ans ½ (tab.XIX). Les chiens de l’étude sont également répartis en fonction de leur âge (tab.XX et fig.11). Tableau XIX : Age des chiens de l’étude Cas Moyenne d’âge Médiane Quartile 1 Quartile 3 Age minimal Age maximal 8.3 ans 8 ans 6 ans 10.5 ans 1 an 16 ans Témoins 7.5 ans 8 ans 5 ans 10 ans 0.5 an 16 ans Total 7.8 ans 8 ans 5 ans 10 ans 0.5 an 16 ans Tableau XX : Répartition des chiens en fonction de leur classe d’âge (âge exprimé en années) Cas Témoins Total [0,4] [4,8] [8,12] [12,16] Inconnu 14 46 40 9 6 44 78 70 21 17 58 124 110 30 23 Chiens hypothyroïdiens 8% Chiens témoins 5% 12% 7% 9% 19% [0,4] [4,8] [8,12] 35% 40% 31% [12,16] 34% Inconnu Figure 11 : Comparaison de l’âge (en années) des chiens hypothyroïdiens et des chiens témoins 107 d) Race des chiens Les races des chiens inclus dans l’étude sont citées dans les annexes 3 et 4. Les races prédominantes pour les deux groupes de chiens (chiens hypothyroïdiens et chiens témoins) sont répertoriées ci-dessous (tab. XXI). Tableau XXI : Races prédominantes des chiens inclus dans l’étude CHIENS HYPOTHYROIDIENS Race Nombre de chiens Chiens croisés 22 Labrador 8 Leonberg 6 Boxer 6 Beauceron 5 Caniche 5 Epagneul 5 Golden retriever 4 Setter anglais 3 Race inconnue e) 5 CHIENS TEMOINS Race Nombre de chiens Labrador 29 Chiens croisés 24 Yorkshire terrier 15 Shih Tzu 11 Golden retriever 10 Boxer 9 Bichon 8 Bulldog anglais 6 Cavalier King Charles 6 Cocker 6 Race inconnue 9 Dosages biochimiques des chiens Les dosages de T4 totale et de TSH effectués par le laboratoire de biochimie de Vetagro Sup sont répertoriés dans les annexes 3 et 4. 2. Accord des vétérinaires traitants Suite au recueil des données, les vétérinaires ayant prescrit les dosages biochimiques ont été contactés le plus souvent par téléphone et dans de rares cas par message électronique. Ces appels avaient pour objectifs, d’une part, de les informer de l’étude et d’avoir leur accord afin de contacter directement leurs clients, et, d’autre part, de recueillir des renseignements supplémentaires sur les animaux concernés (anamnèse du chien et signes cliniques ayant conduits à la demande d’analyse sanguine). De plus, cette étape a souvent permis de vérifier les coordonnées téléphoniques des propriétaires de chiens (qui ne figuraient pas sur les demandes d’analyse biochimique). 108 3. Questionnaire Une fois l’accord du vétérinaire traitant obtenu, les propriétaires des chiens ont été interrogés par téléphone. Le questionnaire avait pour but d’étudier si une modification du comportement habituel du chien avait été observée par les propriétaires au cours du mois ayant précédé la demande de dosage biochimique. Quelques questions concernaient également d’autres signes cliniques fréquemment rencontrés lors d’hypothyroïdie (troubles dermatologiques, prise de poids, fatigabilité…). Enfin, l’efficacité du traitement, lorsque celui-ci a été mis en place, a été évaluée. De nombreuses modifications comportementales ont été étudiées. Nous avons formulé nos questions de manière à dépister les manifestations comportementales en lien avec ce qui est rapporté dans la littérature. Nous nous sommes intéressés aux : - comportements d’agression, - comportements de type dépressif (modifications du sommeil, modifications des comportements appris et modifications de tempérament), - comportements de type anxieux (apparition de manifestations émotionnelles, survenue d’évènements paroxystiques de type stéréotypies). Nous avons également étudié l’apparition de crises convulsives, même si ces dernières ne sont pas décrites dans les ouvrages de comportement. 109 QUESTIONNAIRE 1. Avez-vous observé l’apparition ou l’aggravation de comportements agressifs ? Oui Non Si oui Apparition ou Aggravation ? a. Irritabilité (grogne quand on veut le toucher, grogne quand on l’approche) Oui Non b. Morsure (si oui, préciser les circonstances) Oui Non 2. Avez-vous observé l’apparition ou l’aggravation de modifications du sommeil? Oui Non Si oui Apparition ou Aggravation ? a. Chien qui dort plus, qui a des difficultés à se réveiller quand on l’appelle Oui Non b. Chien qui dort moins ou qui déambule la nuit Oui Non 3. Avez-vous observé l’apparition ou l’aggravation de modifications de comportements appris? Oui Non Si oui Apparition ou Aggravation ? a. Malpropreté (urine ou défèque dans la maison alors qu’il était propre) Oui Non b. Capacité à rester seul (destruction, aboiements) Oui Non c. Autres (Préciser..) 4. Avez-vous observé l’apparition ou l’aggravation de modifications de son tempérament et de ses interactions avec vous ou son environnement? Oui Non Si oui Apparition ou Aggravation ? a. Chien plus calme, qui vous sollicite moins, qui reste dans son coin et se désintéresse de ce qui l’entoure Oui Non b. Chien plus actif, qui vous sollicite plus, réagit à la moindre sollicitation Oui Non 5. Avez-vous observé l’apparition ou l’aggravation d’évènements paroxystiques? Oui Si oui Apparition ou Aggravation ? a. Comportements répétitifs, stéréotypies tels que tourner en rond, léchage Oui b. Crises convulsives Oui Non Non Non 6. Avez-vous observé l’apparition ou l’aggravation de manifestations émotionnelles ? Oui Non Si oui préciser…………………. a. Chien qui gémit ou vocalise dans certaines circonstances Oui Non b. Manifestations de peur ou de stress : tachycardie, tachypnée, ptyalisme Oui Non 7. Avez-vous observé l’apparition ou l’aggravation d’autres manifestations comportementales? Oui Non Si oui préciser…………………. 8. Avez-vous observé des modifications cutanées (perte de poils, pyodermite, otites)? 9. Avez-vous observé une prise de poids? Oui Oui Non Non 10. Avez-vous observé une fatigabilité et une faiblesse (rechigne à se déplacer, se couche en promenade) ? Oui Non 11. Votre vétérinaire a t’il mis en évidence des anomalies neurologiques : paralysie faciale, syndrome vestibulaire, paralysie laryngée ? Oui Non 12. Un traitement a –il été mis en place ? Oui si oui lequel ? Non 13. Avez-vous observé une amélioration ou une disparition des modifications rapportées suite à la mise en 110du traitement ? place a. Amélioration Oui Non b. Disparition Oui Non 4. Analyses statistiques Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel R studio®. L’objectif de l’étude était de comparer la fréquence d’apparition ou d’aggravation de certaines modifications comportementales entre des chiens hypothyroïdiens et des chiens témoins. Les effectifs théoriques calculés à partir des effectifs observés étant inférieurs à 5, nous n’avons pas pu réaliser des tests du χ2. Nous avons alors regroupé les apparitions avec les aggravations de modifications comportementales, afin d’obtenir une table de contingence 2x2. Nous avons ainsi pu effectuer des tests exacts de Fisher et calculer le degré de signification p, afin d’interpréter nos résultats. RAPPEL : Lorsque le degré de signification p est inférieur à 0.05, on conclura que les deux fréquences observées sont différentes, autrement dit que la différence observée est significative. III. RESULTATS A. Absence de données 1. Refus du vétérinaire traitant Certains vétérinaires ont refusé que l’on contacte leurs clients afin de les interroger sur le comportement de leur chien. De nombreuses raisons ont été évoquées : certains chiens sont décédés depuis l’analyse biochimique, certains propriétaires rencontrent des difficultés familiales, d’autres ont déménagé ou ont changé de vétérinaire traitant… Dans ces cas, les vétérinaires nous ont, le plus souvent, transmis toutes leurs données concernant l’animal (fiche du chien) afin de nous permettre de répondre, le mieux possible, à nos questions. 2. Absence de coordonnées téléphoniques Des données n’ont également pas pu être récoltées lorsque les propriétaires ont changé de coordonnées téléphoniques, sans en informer leur vétérinaire. 111 3. Refus des propriétaires Dans de très rares cas, les propriétaires n’ont pas souhaité être interrogés sur le comportement de leur chien. La plupart d’entre eux avait été contactée par leur vétérinaire traitant, qui souhaitait avoir préalablement leur accord, avant de me communiquer leurs coordonnées téléphoniques. 4. Conclusion Ces différentes raisons ont malheureusement entraîné l’absence de données pour 75 chiens : 20 chiens hypothyroïdiens et 55 chiens témoins. Les différentes analyses statistiques ont donc été effectuées sur 270 chiens : 95 chiens hypothyroïdiens et 175 chiens témoins. Cela représente 78% de l’ensemble des chiens inclus dans l’étude : 83% des chiens hypothyroïdiens et 76% des chiens témoins. B. Modifications comportementales observées Le questionnaire nous a permis de relever l’apparition, l’aggravation ou l’absence de nombreuses modifications comportementales aussi bien chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins. Les résultats, classés par « type » comportemental, sont présentés cidessous. 67 chiens hypothyroïdiens sur 95 (soit 71%) présentent au moins une modification comportementale. 1. Comportements agressifs Aucune différence significative n’a été mise en évidence en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation de comportements agressifs entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (p=1) (tab.XXII). 112 Tableau XXII : Résultats concernant les comportements agressifs Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total a) Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 2 2 82 9 6 2 159 8 8 4 241 17 Irritabilité Aucune différence significative n’a été mise en évidence en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation d’irritabilité entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (p=1) (tabXXIII). Tableau XXIII : Résultats concernant l’irritabilité Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total b) Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 2 2 82 9 6 2 159 8 8 4 241 17 Morsure Aucune différence significative n’a été mise en évidence en ce qui concerne l’apparition de morsures entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (p=0.55) (tab.XXIV). Des morsures ont été rapportées deux fois par des propriétaires de chiens témoins. Tableau XXIV : Résultats concernant les morsures Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total 2. Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 0 0 86 9 1 1 165 8 1 1 251 17 Modifications du sommeil Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation de modifications du sommeil (p<0.05). En effet, la fréquence des modifications du sommeil chez les chiens hypothyroïdiens est plus élevée que chez les chiens témoins (tab.XXV et fig.12). 113 Tableau XXV : Résultats concernant les modifications du sommeil Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 37 4 44 10 8 0 159 8 45 4 203 18 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 5% 4% 11% 39% 46% 91% 4% Figure 12 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation de modifications de sommeil entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 43% des chiens hypothyroïdiens présentent l’apparition ou l’aggravation de modifications du sommeil, contre seulement 4% pour les chiens témoins. a) Augmentation du temps de sommeil, difficultés pour le chien à se réveiller quand on l’appelle Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne l’augmentation du temps de sommeil (p<0.05). En effet, la fréquence de ces modifications du sommeil chez les chiens hypothyroïdiens est plus élevée que chez les chiens témoins (tab.XXVI et fig.13). Tableau XXVI : Résultats concernant l’augmentation du temps de sommeil Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total 114 Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 34 4 47 10 4 0 163 8 38 4 210 18 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 5% 2% 11% 36% 49% 4% 93% Figure 13 : Comparaison de la fréquence d’augmentation de la durée du sommeil entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 40% des chiens hypothyroïdiens présentent une augmentation de leur temps de sommeil, contre seulement 2% pour les chiens témoins. b) Diminution du temps de sommeil, chien qui déambule la nuit Aucune différence significative n’a été mise en évidence en ce qui concerne la diminution du temps de sommeil entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (p=0.45) (tab.XXVII). Tableau XXVII : Résultats concernant la diminution du temps de sommeil Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données Chiens hypothyroïdiens 4 0 81 10 Chiens témoins 4 0 163 8 Total 8 0 244 18 Un chien hypothyroïdien présente à la fois l’apparition d’un temps de sommeil allongé et l’apparition de déambulations la nuit. En effet, sa durée totale de sommeil a, d’après ses propriétaires, considérablement augmenté, mais il se réveille, par ailleurs, brutalement chaque nuit. 115 3. Modifications des comportements appris Aucune différence significative n’a été mise en évidence en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation de modifications des comportements appris entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (p=0.43) (tab.XXVIII). Tableau XXVIII : Résultats concernant les modifications des comportements appris Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total a) Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 1 0 83 11 6 0 160 9 7 0 243 20 Malpropreté Aucune différence significative n’a été mise en évidence en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation de malpropreté entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (p=0.67) (tab.XXIX). Tableau XXIX : Résultats concernant la malpropreté Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total b) Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 1 0 83 11 4 0 162 9 5 0 245 20 Capacité à rester seul (destruction, aboiements…) Aucune différence significative n’a été mise en évidence en ce qui concerne la capacité à rester seul entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (p=0.55) (tab.XXX). Tableau XXX : Résultats concernant la capacité à rester seul Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total 116 Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 0 0 85 10 2 0 165 8 2 0 250 18 4. Modifications du tempérament du chien et des interactions avec son environnement ou ses propriétaires Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation des modifications de tempérament (p<0.05). En effet, la fréquence des modifications de tempérament des chiens hypothyroïdiens est plus élevée que celle des chiens témoins (tab.XXXI et fig.14). Tableau XXXI : Résultats concernant les modifications du tempérament du chien Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données Chiens hypothyroïdiens 59 3 25 8 Chiens témoins 14 0 153 8 Total 73 3 178 16 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 5% 8% 8% 27% 62% 3% 87% Figure 14 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation des modifications du tempérament entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 65% des chiens hypothyroïdiens présentent l’apparition ou l’aggravation de modifications de tempérament, contre seulement 8% pour les chiens témoins. a) Chien plus calme, qui sollicite moins son propriétaire et qui se désintéresse de son environnement Certains chiens hypothyroïdiens sont significativement plus calmes que les chiens témoins (p<0.05) (tab.XXXII et fig.15), ils sollicitent moins leurs propriétaires et semblent désintéressés de leur environnement. 117 Tableau XXXII : Résultats concernant l’apparition d’un tempérament plus calme Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 55 3 29 8 14 0 153 8 69 3 182 16 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 5% 8% 8% 31% 58% 87% 3% Figure 15 : Comparaison de la fréquence d’apparition d’un tempérament plus calme entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 61% des chiens hypothyroïdiens présentent l’apparition d’un tempérament plus calme, contre seulement 8% pour les chiens témoins. b) Chien plus actif, qui sollicite plus son propriétaire et qui réagit à la moindre sollicitation Dans d’autres cas, certains chiens hypothyroïdiens sont plus actifs qu’ils ne l’étaient auparavant, ils sollicitent plus leurs propriétaires et réagissent de manière plus rapide aux sollicitations. Une différence significative par rapport au groupe des chiens témoins a pu être mise en évidence pour ces paramètres (p<0.05) (tab. XXXIII et fig.16). Tableau XXXIII : Résultats concernant l’apparition d’un tempérament plus actif Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total 118 Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 5 0 82 8 1 0 166 8 6 0 248 16 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 4,6% 0,6% 4% Apparition 26% Absence de modification Pas de données 94,8% 70% Figure 16 : Comparaison de la fréquence d’apparition d’un tempérament plus actif entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 4% des chiens hypothyroïdiens présentent l’apparition d’un tempérament plus actif, contre seulement 0.6% pour les chiens témoins. 5. Evènements paroxystiques de type stéréotypies ou crises convulsives Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne la survenue d’évènements paroxystiques de type stéréotypies ou crises convulsives (p<0.05). En effet, la fréquence d’apparition de ces évènements est plus élevée chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins (tab.XXXIV et fig.17). Tableau XXXIV : Résultats concernant l’apparition d’évènements paroxystiques Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 14 0 71 10 5 0 162 8 19 0 233 18 119 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 5% 3% 10% 15% 74% 92% Figure 17 : Comparaison de la fréquence de survenue d’évènements paroxystiques entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 15% des chiens hypothyroïdiens présentent la survenue d’évènements paroxystiques de type stéréotypies ou crises convulsives, contre seulement 3% pour les chiens témoins. a) Comportements répétitifs, stéréotypies (léchage, tourner en rond…) Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation de comportements répétitifs (p<0.05). En effet, la fréquence d’apparition de ces comportements est plus élevée chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins (tab.XXXV et fig.18). Tableau XXXV : Résultats concernant l’apparition de comportements répétitifs Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 5 0 80 10 2 0 165 8 7 0 245 18 Chiens hypothyroïdiens 5% Chiens témoins 5% 1% 11% 84% 94% Figure 18 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation de comportements répétitifs entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins 120 => 5% des chiens hypothyroïdiens présentent l’apparition de comportements répétitifs, contre seulement 1% pour les chiens témoins. b) Crises convulsives Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne la survenue de crises convulsives (p<0.05). En effet, la fréquence d’apparition de ces crises est plus élevée chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins (tab.XXXVI et fig.19). Tableau XXXVI : Résultats concernant la survenue de crises convulsives Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total Apparition Aggravation Absence de crises Pas de données 9 0 76 10 3 0 164 8 12 0 240 18 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 4% 2% 11% 9% Apparition Absence de crises Pas de données 80% 94% Figure 19 : Comparaison de la fréquence de survenue de crises convulsives entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins Sur les 9 chiens hypothyroïdiens, un seul d’entre eux ne présentait que des crises convulsives lors de la demande de dosage biochimique. C’est d’ailleurs la survenue de ces évènements qui avait motivé ces analyses. Sur les 8 autres chiens, tous présentaient également des signes cliniques généraux (modifications cutanées, prise de poids et/ou fatigabilité et faiblesse) et 7 d’entre eux présentaient d’autres modifications comportementales associées (modifications du sommeil, changement de tempérament, voire irritabilité pour l’un d’entre eux). => 9% des chiens hypothyroïdiens présentent la survenue de crises convulsives, contre seulement 2% pour les chiens témoins. 121 6. Manifestations émotionnelles Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation de manifestations émotionnelles (p<0.05). En effet, la fréquence d’apparition de ces comportements est plus élevée chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins (tab.XXXVII et fig.20). Tableau XXXVII : Résultats concernant l’apparition de manifestations émotionnelles Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données 11 0 74 10 7 0 160 8 18 0 234 18 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 5% 4% 10% 12% 78% 91% Figure 20 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation des manifestations émotionnelles entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 12% des chiens hypothyroïdiens présentent l’apparition de manifestations émotionnelles, contre seulement 4% pour les chiens témoins. a) Gémissements ou vocalises dans des circonstances particulières Aucune différence significative n’a été mise en évidence en ce qui concerne l’émission de gémissements ou de vocalises entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (p=1) (tab.XXXVIII). 122 Tableau XXXVIII : Résultats concernant l’émission de vocalises Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total b) Apparition 1 2 3 Aggravation 0 0 0 Absence de modification 84 165 249 Pas de données 10 8 18 Manifestations de peur ou de stress (tachycardie, tachypnée, ptyalisme) Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne l’apparition ou l’aggravation de manifestations de peur ou de stress (p<0.05). En effet, la fréquence d’apparition de ces comportements est plus élevée chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins (tab.XXXIX et fig.21). Tableau XXXIX : Résultats concernant l’apparition de manifestations de peur ou de stress Apparition Aggravation Absence de modification Pas de données Chiens hypothyroïdiens 10 0 75 10 Chiens témoins 5 1 161 8 Total 15 1 236 18 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 4.6% 2.9% 0.6% 11% 10% 91.9% 79% Figure 21 : Comparaison de la fréquence d’apparition ou d’aggravation de manifestations de peur ou de stress entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 10% des chiens hypothyroïdiens présentent l’apparition de manifestations de peur ou de stress, contre seulement 3.5% pour les chiens témoins. 123 7. Frilosité L’apparition de frilosité et la recherche de chaleur ont souvent été citées par les propriétaires de chiens comme étant une autre manifestation comportementale (question 7). Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne l’apparition de frilosité (p<0.05). En effet, les chiens hypothyroïdiens deviennent plus frileux que les chiens témoins (tab.XL et fig.22). Tableau XL : Résultats concernant l’apparition de frilosité Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total Apparition Absence de modification Pas de données 8 75 12 2 165 8 10 240 20 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 5% 1% 13% 8% 79% 94% Figure 22 : Comparaison de la fréquence d’apparition de frilosité entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 8% des chiens hypothyroïdiens présentent l’apparition de frilosité, contre seulement 1% pour les chiens témoins. 8. Conclusion Nous avons démontré que certaines modifications comportementales apparaissent plus fréquemment chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins. Afin de souligner les différences les plus importantes, nous avons calculé puis classé les odds ratio par ordre décroissant (tab.XLI). Ainsi, les différences les plus significatives entre les chiens hypothyroïdiens et euthyroïdiens sont celles ayant l’odds ratio le plus élevé. 124 Tableau XLI : Calcul des odds ratio et du degré de signification p concernant les modifications comportementales significativement différentes entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins Odds Ratio Intervalle de confiance de l’Odds ratio [valeur min - valeur max] Degré de signification p Modifications du tempérament 26.35001 13.18979 56.09897 3.444594e-25 Modifications du sommeil 17.99137 8.212528 44.38477 8.176683e-16 Frilosité 8.268483 1.961657 61.37907 0.002758137 Evènements paroxystiques de type stéréotypies ou crises convulsives 6.218706 2.257823 20.28745 0.0002592538 Manifestations émotionnelles 3.353729 1.253728 9.601186 0.01768269 Nous pouvons donc conclure que les modifications comportementales qui ressortent de cette étude rétrospective sont, par ordre d’importance : - les modifications du tempérament (65% des chiens hypothyroïdiens), - les modifications du sommeil (43%), - l’apparition de frilosité (8%), - la survenue d’évènements paroxystiques de type stéréotypies ou crises convulsives (15%), -et, enfin, l’apparition de manifestations émotionnelles avec des comportements de peur, de stress (12%). C. Signes cliniques rencontrés Sur les 67 chiens hypothyroïdiens présentant au moins une modification comportementale, un signe clinique général y était associé chez 66 d’entre eux, soit dans 98.5% des cas. 125 1. Modifications cutanées Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne l’apparition de modifications cutanées (p<0.05). En effet, la fréquence d’apparition de modifications cutanées est plus élevée chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins (tab.XLII et fig.23). NB : les modifications cutanées regroupent les dépilations, la présence d’érythème et de croûtes, les otites, les pyodermites, la présence de prurit… Tableau XLII : Résultats concernant les modifications cutanées Oui Non Absence de données Chiens hypothyroïdiens 70 17 8 Chiens témoins 98 67 10 Total 168 84 18 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 6% 8% 18% 38% 56% 74% Figure 23 : Comparaison de la fréquence des modifications cutanées entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 74% des chiens hypothyroïdiens présentent des modifications cutanées, contre 56% pour les chiens témoins. 2. Prise de poids Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne la prise de poids (p<0.05). En effet, une prise de poids est plus fréquemment rencontrée chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins (tab.XLIII et fig.24). 126 Tableau XLIII : Résultats concernant la prise de poids Oui Non Absence de données Chiens hypothyroïdiens 66 21 8 Chiens témoins 42 119 14 Total 108 140 22 Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins 8% 8% 24% 22% 70% 68% Figure 24 : Comparaison de la fréquence de prise de poids entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 70% des chiens hypothyroïdiens présentent une prise de poids, contre 24% pour les chiens témoins. 3. Fatigabilité et faiblesse Une différence significative a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne la fatigabilité (p<0.05). En effet, les chiens hypothyroïdiens sont plus fatigués et plus faibles que les chiens témoins (tab.XLIV et fig.25). Tableau XLIV : Résultats concernant la fatigabilité et la faiblesse Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total Oui Non Absence de données 70 18 7 25 138 12 95 156 19 127 Chiens témoins Chiens hypothyroïdiens 7% 14% 7% 19% 74% 79% Figure 25 : Comparaison de la fréquence de fatigabilité et faiblesse entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => 74% des chiens hypothyroïdiens présentent l’apparition de fatigabilité et de faiblesse, contre 14% pour les chiens témoins. 4. Anomalies neurologiques Aucune différence significative n’a pu être mise en évidence entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins en ce qui concerne les anomalies neurologiques (p=0.52) (tab.XLV). Tableau XLV : Résultats concernant les anomalies neurologiques Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total 5. Oui Non Absence de données 7 77 11 19 147 9 26 224 20 Polydipsie Aucune différence significative n’a été mise en évidence en ce qui concerne l’apparition de polydipsie entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (p=0.23) (tab.XLVI). L’augmentation de la prise de boisson ne faisait pas partie de notre questionnaire ; elle nous a été rapportée par les propriétaires comme une autre modification comportementale apparue chez leurs chiens. 128 Tableau XLVI : Résultats concernant l’apparition de polydipsie Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total D. Apparition Absence de modification Pas de données 6 78 11 6 161 8 12 239 19 Mise en place et efficacité du traitement 1. Mise en place d’un traitement Un traitement à base d’hormones thyroïdiennes (lévothyroxine) a été instauré pour 75 chiens hypothyroïdiens et pour 3 chiens témoins (tab.XLVII et fig.26). Cette différence entre les deux groupes est significative (p<0.05). Tableau XLVII : Résultats concernant l’instauration d’une supplémentation hormonale en lévothyroxine Chiens hypothyroïdiens Chiens témoins Total Chiens hypothyroïdiens Oui Non Absence de données 75 9 11 3 162 10 78 171 21 Chiens témoins 1% 6% 12% 9% 79% 93% Figure 26 : Comparaison de la fréquence de mise en place d’un traitement à base de lévothyroxine entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins => Une supplémentation en lévothyroxine a été instaurée pour 79% des chiens hypothyroïdiens, et pour 1% des chiens témoins. 129 2. Efficacité du traitement Sur les 75 chiens hypothyroïdiens supplémentés en lévothyroxine, une amélioration des signes cliniques généraux et des modifications comportementales a été rapportée dans 89% des cas (67 chiens). Une disparition totale de ces manifestations cliniques a été observée par les propriétaires de 54 d’entre eux, soit 72% des cas (tab. XLVIII). En ce qui concerne l’efficacité de la supplémentation hormonale pour les 3 chiens témoins, les modifications comportementales et les signes généraux associés se sont améliorés dans tous les cas. Cependant, une disparition complète de ces symptômes n’a été observée que pour un chien. Tableau XLVIII : Résultats concernant l’efficacité de la supplémentation hormonale en lévothyroxine Pas d’amélioration Amélioration Disparition Absence de données partielle Chiens hypothyroïdiens 6 13 54 2 Chiens témoins 0 2 1 0 Total 6 15 55 2 IV. DISCUSSION A. Comparaison des résultats obtenus aux données bibliographiques 1. a) Sexe, âge et hypothyroïdie Sexe et hypothyroïdie Notre étude a concerné 55% de femelles et 40% de mâles hypothyroïdiens. Les données bibliographiques révèlent que le sexe des chiens ne prédispose pas au développement d’une hypothyroïdie. Nos valeurs coïncident donc avec la littérature (test de χ2 d’ajustement, p=0.10). 130 b) Age et hypothyroïdie La moyenne d’âge des chiens hypothyroïdiens de notre étude rétrospective est de 8.3 ans. Or, l’hypothyroïdie est une affection du chien adulte. En fonction des études, la moyenne d’âge des chiens hypothyroïdiens varie entre 1 et 3 ans (NESBITT, et al., 1980), 4 et 6 ans (CHASTAIN, 1982) et est de 7.2 ans pour (PANCIERA, 1994). La moyenne d’âge des chiens de race prédisposée à l’hypothyroïdie est de 5-6 ans, alors que celle des chiens des autres races serait de 7-9 ans (MILNE, et al., 1981). Nos résultats sont significativement différents de ceux publiés par NESBITT, CHASTAIN et PANCIERA (test T de conformité, p<0.05). Par contre, notre moyenne d’âge de 8.3 ans n’est pas significativement différente de celle de MILNE pour les races non prédisposées (entre 7 et 9 ans) (test T de conformité, p>0.05). c) Race et hypothyroïdie Les races prédominantes des chiens hypothyroïdiens et des chiens témoins inclus dans notre étude sont comparées aux races prédisposées à l’hypothyroïdie (tab. XLIX). Tableau XLIX : Comparaison des races prédominantes des chiens hypothyroïdiens et témoins de notre étude aux races prédisposées à l’hypothyroïdie RACES DES CHIENS TEMOINS DE L’ETUDE RACES DES CHIENS HYPOTHYROIDIENS DE L’ETUDE RACES PREDISPOSEES (cf. page 40) Labrador Boxer Chiens croisés Caniche Bulldog Dogue allemand Airedale terriers Chiens croisés Bichon Labrador Epagneul Boxer Caniche Golden retriever Yorkshire terrier Bulldog anglais Leonberg Golden retriever Doberman Beagle Teckel Shih Tzu Cavalier King Charles Boxer Setter anglais Schnauzer Hovawart Setter irlandais Golden retriever Cocker Beauceron Cocker Berger des Shetland Loulous de Poméranie 131 Dans un premier temps, nos résultats confirment le fait que les chiens hypothyroïdiens sont les chiens de moyenne et grande race. Dans un second temps, nous avons comparé les 9 races les plus représentées par les chiens hypothyroïdiens de notre étude rétrospective à celles étant décrites comme prédisposées à l’hypothyroïdie dans la littérature (NESBITT, et al., 1980), (MILNE, et al., 1981), (BENJAMIN, et al., 1996), (DIXON, et al., 1999), (FERM, et al., 2009). Trois races sont communes aux deux listes : les chiens de race Golden retriever, Caniche et Boxer. Il est aussi indispensable de comparer les 10 races les plus représentées parmi les chiens hypothyroïdiens de notre étude à celles des chiens témoins. Nous n’avons malheureusement pas pu comparer les races des chiens hypothyroïdiens de notre étude à une population de référence. En effet, les demandes de bilan thyroïdien envoyées au laboratoire de biochimie de Vetagrosup proviennent majoritairement de cliniques vétérinaires extérieures à l’école. Ainsi, nous n’avons pas pu sélectionner nos chiens témoins parmi une population de chiens présentés en consultation à l’école. Il est également difficile de comparer les races des chiens hypothyroïdiens de notre étude rétrospective à celles des chiens témoins car nous avons, dans la mesure du possible, choisi des chiens témoins de même sexe, de même âge et de même race que les chiens hypothyroïdiens. Ainsi, nous avons sélectionné des races du même type (Labrador, Golden retriever, Boxer et les chiens de race croisée). Néanmoins, nous retrouvons les races Boxer et Golden Retriever, qui sont des races prédisposées à l’hypothyroïdie. 2. Hypothyroïdie et symptômes généraux Cette étude a aussi démontré que des signes cliniques généraux (troubles dermatologiques, prise de poids et fatigabilité et faiblesse) étaient plus fréquemment rapportés chez les chiens hypothyroïdiens que chez les chiens témoins. Les fréquences d’apparition de ces symptômes sont comparées aux données bibliographiques dans le tableau ci-dessous (tab. L). 132 Tableau L : Comparaison des fréquences d’apparition des signes cliniques généraux entre les chiens hypothyroïdiens de notre étude et les données bibliographiques Notre étude rétrospective (NESBITT, et al., 1980) 95 Nombre de chiens Modifications cutanées Prise de poids Fatigabilité et faiblesse (PANCIERA, 1994) 108 (KAELIN, et al., 1986) 16 (DIXON, et al., 1999) 50 (FELDMAN, et al., 2004) 66 (GRECO, et al., 1998) 30 74% 92% 75% 39% 33% 80% 25% 70% 74% 9% 12% 69% 69% 41% 20% 53% 50% 44% 76% 48% 35% 100 Les valeurs issues de notre étude ne sont pas significativement différentes des fréquences d’apparition de modifications cutanées et de fatigabilité et faiblesse observées par KAELIN et DIXON et de la fréquence d’apparition de prise de poids observée par KAELIN (test de χ2 d’ajustement, p>0.05). Ainsi, cela nous permet, d’une part, de valider notre étude et, d’autre part, de confirmer les résultats concernant les modifications comportementales. 3. Hypothyroïdie et modifications comportementales Cette étude rétrospective a tout d’abord permis de confirmer que des modifications comportementales pouvaient être observées lors de dysfonctionnement thyroïdien (hypothyroïdie) chez le chien. Les fréquences d’apparition ou d’aggravation de ces manifestations comportementales ont été comparées entre les chiens hypothyroïdiens (tab. LI) et chez les chiens témoins. Il ressort de cette étude que, par rapport aux témoins, les chiens hypothyroïdiens présentent une fréquence plus élevée de : - modifications de leur tempérament (la plupart des chiens hypothyroïdiens sont plus calmes et se désintéressent de leur environnement ; une petite partie d’entre eux, au contraire, est plus active et réagit à la moindre sollicitation de leurs propriétaires) - troubles du sommeil (augmentation de la durée de sommeil) - frilosité - survenue d’évènements paroxystiques de type stéréotypies (comportements répétitifs) ou crises convulsives - manifestations émotionnelles (comportements de peur ou de stress : tachycardie, tachypnée, essoufflement…). 133 Tableau LI : Fréquence des modifications comportementales observées chez les chiens hypothyroïdiens de notre étude Modifications comportementales observées Modifications de tempérament - Chien plus calme - Chien plus actif Modifications du sommeil - Augmentation du temps de sommeil Evènements paroxystiques - Comportements répétitifs, stéréotypies - Crises convulsives Manifestations émotionnelles - Manifestations de peur ou de stress Frilosité Nombre de chiens hypothyroïdiens concernés 62 Fréquence de chiens hypothyroïdiens concernés 58 61% 5 5.3% 41 38 14 5 9 11 10 8 43% 40% 15% 5.3% 9.5% 12% 10.5% 8.4% 65% Comme nous l’avions signalé dans la première partie de notre travail, 53% des chiens hypothyroïdiens présenteraient des lésions d’athérosclérose. Ces dernières pourraient expliquer la survenue de crises convulsives chez ces chiens. Dans notre étude, des crises convulsives sont apparues chez 9 chiens hypothyroïdiens (1 Leonberg, 1 Setter Gordon, 1 Husky, 1 Boxer, 1 Labrador, 1 croisé Labrador, 1 Airedale terrier, 1 Beauceron et 1 Cane Corso). Cependant, l’origine des crises convulsives n’a pas été recherchée pour tous les chiens (examen d’imagerie médicale du système nerveux central) et des causes lésionnelles ne peuvent donc pas être exclues. Par ailleurs, notre travail ne nous permet pas de démontrer l’existence d’une relation entre hypothyroïdie et agressivité. En effet, nous ne trouvons pas de différence significative en ce qui concerne l’apparition de comportements agressifs (que ce soit de l’irritabilité avec des grognements, ou des passages à l’acte avec des morsures) entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins. Ces résultats ne vont pas dans le sens des cas cliniques rapportés. Cela pourrait s’expliquer de deux manières : - soit par le fait que l’agressivité est une manifestation comportementale extrêmement rare et que notre effectif de chiens hypothyroïdiens est donc trop faible, - soit parce que l’agressivité n’est aucunement liée à l’hypothyroïdie. 134 Nous ne sommes pas, non plus, parvenus à associer hypothyroïdie et perte des apprentissages, qu’il s’agisse d’apparition de malpropreté, de comportements destructeurs ou d’aboiements. De même, notre étude ne nous permet pas de relier hypothyroïdie et diminution de la durée de sommeil. Ces résultats sont comparés aux données existantes dans la littérature dans le tableau ci-dessous (tab.LII). 135 Tableau LII : Comparaison des résultats de notre étude avec les données bibliographiques, en ce qui concerne les modifications comportementales associées à l’hypothyroïdie En rouge : association statistiquement significative d’un changement de comportement entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins, En bleu : association non significative d’un changement de comportement entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins Modifications comportementales observées lors de notre étude rétrospective Modifications comportementales rapportées chez l’homme Modifications comportementales rapportées chez les rongeurs de laboratoire (cf pages 7076) (cf pages 7882) Dépression Faiblesse Excitation Anxiété Dyssomnie Dépression Diminution du temps de sommeil Crises convulsives Insomnie Non rapporté Non rapporté Non rapporté Non rapporté Non rapporté Comportements répétitifs de type stéréotypies Comportements agressifs Non rapporté Non rapporté Anxiété Non rapporté Changements d’humeur Irritabilité voire agressivité Pertes de mémoire Non rapporté Agressivité Agressivité Agressivité (10 cas) Diminution capacités apprentissage (évitement) Non rapporté Troubles cognitifs Non rapporté Malpropreté urinaire (2 cas) Frilosité Non rapporté Recherche de chaleur Chien plus calme Chien plus actif Manifestations de peur ou de stress Augmentation du temps de sommeil Modifications comportementales rapportées chez le chien Dépression Ouvrages de comportement (cf pages 8486) Dépression (DODDS, et al., 1999), (ARONSON, et al., 2005) Non rapporté Non rapporté Anxiété Non rapporté Anxiété Hyperactivité Peur et phobies Non rapporté Dyssomnie Comportements appris (malpropreté, destruction) Frilosité Frilosité Non rapporté Occasionnellement au travers de cas cliniques (cf pages 92-97 et annexe 2) Chiens plus calme (3 cas) Non rapporté Peur ou phobies (5 cas) Augmentation du temps de sommeil (2 cas) Réveils brutaux (2 cas) Crises tonicocloniques (1 cas) origine non recherchée, pas imputable hypothyroïdie Non rapporté Comme nous l’avions présenté dans la partie bibliographique, aucune étude publiée ne démontre, à l’aide d’outils statistiques, l’association entre hypothyroïdie et manifestations comportementales chez le chien. Notre étude rétrospective a permis de confirmer certaines observations décrites occasionnellement au travers de cas cliniques. Il est également 136 important de souligner que des manifestations comportementales semblables (dépression, anxiété) sont observées en cas d’hypothyroïdie chez l’Homme ou encore chez les rongeurs de laboratoire. Si nous reprenons les résultats de l’étude de Dodds et Aronson, plus de 60% des chiens présentés en consultation pour pathologie comportementale seraient hypothyroïdiens (hypothyroïdie vraie ou subclinique). Cette proportion de chiens nous paraît très élevée d’autant plus que les travaux de thèse réalisés par Bonnafous et Donas-Courtin n’ont pas permis de diagnostiquer de chiens hypothyroïdiens sur respectivement 40 et 16 chiens présentés en consultation pour manifestations comportementales. Rappelons que l’étude de Dodds et Aronson est toujours en cours, qu’elle n’a pas encore été publiée mais seulement présentée à différents congrès et que les outils diagnostiques utilisés pour la recherche d’une hypothyroïdie ne sont nullement présentés. Essayons, néanmoins, de comparer les résultats de notre étude rétrospective à la leur, prospective. Nous avons calculé, dans notre étude, le nombre de chiens qui avaient présenté l’apparition de manifestations comportementales, qu’ils soient hypothyroïdiens ou non hypothyroïdiens. Nous en avons dénombré 105. Sur ces 105 chiens, 67 étaient hypothyroïdiens (soit 64%) et 38 étaient euthyroïdiens (36%). Nos résultats sont donc similaires aux leurs (pas de différence significative lors du test de χ2 d’ajustement, p>0.05). Cependant, notre échantillonnage est loin d’être représentatif de la population des chiens présentés pour trouble comportemental, puisque les chiens avaient été inclus dans notre étude rétrospective sur des critères bien différents. Nous pouvons donc nous demander comment ont été sélectionnés les chiens de l’étude de Dodds et Aronson. Quelles sont les biais et les limites de leur étude ? Ces paramètres remettent-il en question leurs résultats ? B. Réponse comportementale à la mise en place du traitement Sur les 75 chiens hypothyroïdiens supplémentés en lévothyroxine, 67 chiens ont présenté une amélioration de leurs modifications comportementales et de leurs signes cliniques généraux : disparition totale des signes pour 54 chiens et amélioration partielle pour 13 chiens (cf. tab.XLVIII). 137 8 chiens n’ont pas du tout présenté d’amélioration suite à l’instauration d’un traitement à base de lévothyroxine (dont 2 qui ne présentaient pas de modifications comportementales, mais seulement des signes cliniques généraux). Les manifestations comportementales que présentaient 4 d’entre eux sont présentées ci-dessous (tab.LIII). Pour les deux chiens manquants, nous n’avons malheureusement pas pu recueillir ces informations. Tableau LIII : Modifications comportementales et signes cliniques généraux qui n’ont pas répondu au traitement à base de lévothyroxine Chiens Modifications comportementales 1 Diminution du temps de sommeil - se réveillait souvent à cause du prurit 2 Chien plus actif, très impatient Augmentation de vivacité 3 Augmentation du temps de sommeil Chien plus calme Comportements de peur ou de stress Crises convulsives 4 Chien plus calme Crises convulsives Signes cliniques généraux Modifications cutanées - Prurit, hyperpigmentation, lichénification Prise de poids Modifications cutanées Prise de poids Fatigabilité et faiblesse Modifications cutanées La diminution du temps de sommeil ne s’est pas révélée être, d’un point de vue statistique, une modification comportementale associée à l’hypothyroïdie. Nous ne tiendrons donc pas compte du premier chien du tableau ci-dessus, d’autant plus que les réveils étaient essentiellement causés par du prurit. Nous pouvons, de plus, tirer de ce tableau que l’administration de lévothyroxine seule n’a pas suffi à 2 (des 9) chiens hypothyroïdiens à stopper leurs crises convulsives. Cette observation pourrait être liée à la présence d’athérosclérose au niveau du système nerveux central qui entraînerait secondairement une épilepsie lésionnelle. La lévothyroxine n’agirait donc pas sur ce foyer lésionnel et l’utilisation d’anticonvulsivants serait alors indispensable pour diminuer les crises. Cependant, il nous est impossible de conclure car nous n’avons pas recueilli d’informations sur la durée et la dose de la supplémentation hormonale en lévothyroxine pour ces 2 chiens. 138 Sur les 75 chiens hypothyroïdiens supplémentés en lévothyroxine, 54 chiens ont présenté une disparition totale de leurs modifications comportementales et de leurs signes cliniques généraux et 13 n’ont connu qu’une amélioration partielle (tab. LIV). Tableau LIV : Modifications comportementales qui se sont partiellement améliorées ou qui ont totalement disparu avec le traitement à base de lévothyroxine (N= nombre de chiens) Modifications comportementales Chiens hypothyroïdiens concernés Unités N Nombre de chiens traités en lévothyroxine N Modifications de tempérament - chien plus calme - chien plus actif 62 Modifications du sommeil - augmentation du temps de sommeil - diminution du temps de sommeil Evènements paroxystiques - comportements répétitifs - crises convulsives Manifestations émotionnelles - vocalises - comportements de peur ou de stress Frilosité Irritabilité Malpropreté Disparition complète Amélioration partielle Aucune amélioration N % N % N % 53 39 74 9 17 3 6 58 50 38 76 9 18 2 4 5 4 1 25 1 25 1 25 41 35 27 77 6 17 2 6 38 33 27 82 5 15 1 3 4 3 0 0 2 67 1 33 14 14 9 64 3 21 2 14 5 5 4 80 1 20 0 0 9 9 5 56 2 22 2 22 11 10 7 70 2 20 1 10 1 1 1 100 0 0 0 0 10 9 6 67 2 22 1 11 8 4 1 8 3 1 6 1 1 75 33 100 2 2 0 25 67 0 0 0 0 0 0 0 Notons par exemple que 74% des chiens hypothyroïdiens voient leurs modifications de tempérament disparaître totalement après la mise en place d’un traitement à base de lévothyroxine, alors que ces manifestations ne sont améliorées que partiellement dans 17% des cas. 139 Suite à l’instauration d’une supplémentation en hormones thyroïdiennes, l’augmentation du temps de sommeil se résout totalement pour 82% des chiens hypothyroïdiens concernés et partiellement dans 15% des cas. Le traitement à base de lévothyroxine a également permis de faire disparaître les comportements répétitifs ou stéréotypies, tels que tourner en rond ou léchage, pour 4 des 5 chiens chez qui ces manifestations étaient apparues. En ce qui concerne les crises convulsives, 5 chiens sur 9 ont vu leurs crises disparaître totalement suite à la mise en place d’une supplémentation en lévothyroxine. Pour 2 d’entre eux, l’amélioration n’a été que partielle, et pour les 2 chiens restants le traitement à base de lévothyroxine seule n’a pas suffi à diminuer la fréquence et/ou l’intensité des crises. Les manifestations émotionnelles avec des comportements de peur ou de stress se sont également nettement améliorées suite à l’instauration d’un traitement à base d’hormones thyroïdiennes. Ces modifications ont disparu totalement pour 70% des chiens hypothyroïdiens concernés et elles se sont partiellement améliorées dans 20% des cas. La frilosité et la recherche de chaleur ont, elles-aussi, rétrocédé après la mise en place du traitement spécifique de l’hypothyroïdie : disparition totale pour 6 chiens sur 8 et amélioration partielle pour les 2 autres chiens. Cependant, nous n’avons pas pu recueillir de données concernant la durée et la dose du traitement. Ainsi, l’absence d’amélioration d’un comportement pourrait s’expliquer par une dose inadéquate de lévothyroxine ou par une durée de traitement inadaptée, plutôt que le comportement ne soit pas lié à l’hypothyroïdie et/ou sensible à une supplémentation en lévothyroxine. Il est également important de souligner que même les manifestations comportementales, dont la fréquence d’apparition ne s’était pas révélée significative entre les chiens hypothyroïdiens et les chiens témoins (comme par exemple, l’irritabilité ou la malpropreté), se sont améliorées après instauration d’un traitement à base de lévothyroxine. 140 Il en est de même pour la diminution du temps de sommeil, qui avait été rapportée pour 4 chiens hypothyroïdiens. Deux d’entre eux ont vu cette modification s’améliorer partiellement après la mise en place d’un traitement à base de lévothyroxine. =>La lévothyroxine agit donc sur tous les types de comportements rapportés dans notre étude. Comparons maintenant les résultats de notre étude rétrospective à ceux obtenus par ARONSON et DODDS (tab.LV). Tableau LV : Comparaison de la réponse comportementale au traitement à base de lévothyroxine entre les chiens hypothyroïdiens de notre étude et celle d’Aronson et Dodds Références Notre étude rétrospective ARONSON et DODDS Nombre de chiens traités 75 95 Amélioration des manifestations comportementales Absence d’amélioration des manifestations comportementales 67 89% 8 11% 81 85% 12 13% Aucune différence significative ne peut être mise en évidence entre ces deux études (test de χ2 d’ajustement, p>0.05). La lévothyroxine entraîne une amélioration des manifestations comportementales associées à une hypothyroïdie dans plus de 85% des cas. Notons tout de même que les critères utilisés pour parvenir au diagnostic d’hypothyroïdie dans l’étude de Dodds et Aronson ne sont pas détaillés et donc que les manifestations comportementales ne sont pas forcément liées à une hypothyroïdie. On retrouve que la lévothyroxine influe sur les comportements, conformément aux données bibliographiques. Il est difficile de dire si ces effets sont liés à un effet pharmacologique de la lévothyroxine (effet direct) ou à un effet lié à la résolution de l’hypothyroïdie (effet indirect). 141 C. Limites de l’étude 1. Choix des chiens témoins Les chiens témoins ont été sélectionnés, tout comme les chiens hypothyroïdiens dans la base de données du laboratoire de biochimie de l’école vétérinaire. Des analyses biochimiques (dosage de tT4 et TSH) avaient, en effet, été demandées pour ces chiens « témoins » par leur vétérinaire traitant. Ces derniers présentaient donc des signes cliniques évocateurs d’une hypothyroïdie. Le groupe des chiens témoins n’est de ce fait pas constitué de chiens « sains », car aucun dosage sanguin n’aurait alors été demandé. Cependant, les chiens témoins ont été sélectionnés de manière à être appariés à un chien hypothyroïdien. Pour se faire, nous avons choisi, lorsque cela était possible, des chiens témoins de même sexe, âge et race que le chien hypothyroïdien associé. Ainsi, nous avons limité au maximum d’autres facteurs pouvant influencer le comportement des chiens. Par ailleurs, le fait d’obtenir des différences significatives en ce qui concerne les modifications comportementales entre les deux groupes de chiens alors que les chiens témoins pouvaient présenter des signes cliniques généraux évocateurs d’hypothyroïdie, renforce davantage nos résultats. Cela nous laisse, en effet, penser que des différences de comportement encore plus importantes pourraient exister entre des chiens hypothyroïdiens et des chiens sains, ne présentant aucune clinique évocatrice. 2. Choix de la période d’étude Les dosages biochimiques des chiens avaient été effectués entre janvier 2010 et juillet 2011. Or, en raison du recueil de toutes les informations (données biochimiques, accord du vétérinaire, coordonnées téléphoniques…), les propriétaires des chiens n’ont pas pu être contactés avant septembre 2011. Le délai qui existe entre ces deux périodes aurait pu être préjudiciable pour un certain nombre de propriétaires, qui ne se souvenait parfois pas si des modifications comportementales avaient été observées au moment du dosage. Cependant, au vu des communications téléphoniques, la très grande majorité des propriétaires se souvenait très précisément des manifestations comportementales et des modifications cliniques les ayant conduits à faire examiner leur chien par un docteur vétérinaire. 142 3. Utilisation des tests statistiques Les effectifs de chiens présentant l’apparition ou l’aggravation de modifications comportementales ne nous ont pas permis d’effectuer des tests de χ2 d’indépendance pour comparer nos cas à nos témoins. Cela nous a conduit à calculer le degré de signification p à l’aide de tests exacts de Fisher, en regroupant l’apparition d’un comportement avec l’aggravation de ce même comportement. Ainsi, nous n’avons pas pu obtenir de résultats distincts entre apparition et aggravation d’un comportement. Cependant, l’aggravation de modifications comportementales n’a été que très rarement rapportée par les propriétaires de chiens. Ces derniers notaient presque exclusivement l’apparition d’une modification comportementale. Néanmoins, il serait intéressant d’effectuer le même type d’étude sur des effectifs plus élevés, en sélectionnant, par exemple, des chiens hypothyroïdiens présentés en consultation de médecine vétérinaire pour pathologie comportementale. 143 144 145 146 BIBLIOGRAPHIE 1. ANDRADE JUNIOR, N., PIRES, M., & THULER, L. (2010). "Depression and anxiety symptoms in hypothyroid women". Rev Bras Ginecol Obstet, 32(7), pp. 321326. 2. ARGYROPOULOS, S., BELL, C., & NUT, D. (2001). "Brain function in social anxiety disorder". Psychiatr Clin North Am, 24(4), pp. 707-722. 3. ARONSON, L., & DODDS, W. (2005). "The effect of hypothyroid function on canine behavior". Proc Int Vet Beh Med 4. ATTERWILL, C., CATTO, L., HEAL, D., HOLLAND, C., DICKENS, T., & JONES, C. (1989). "The effects of desipramine and electroconvulsive shock on the function of the hypothalamo-pituitary-thyroid axis in the rat". Psychoneuroendocrino, 14(5), pp. 339-346. 5. BARYKINA, N., CHUGUY, V., ALEKHINA, T., KOLPAKOV, V., MAKSIUTOVA, A., & KULIKOV, A. (2002). "Effects of thyroid hormone deficiency on behavior in rat strains with different predisposition to catalepsy". Physiol Behav, 75(5), pp. 733-737. 6. BAUER, M. (1997). "Long-trem treatment of rapid cycling bipolar affective disorder". Biol Psychiatry, 42(1), pp. 201S-202S. 7. BAUER, M., & WHYBROW, P. (1988). "Thyroid hormones and the central nervous system in affective illness: Interactions that may have clinical significiance". Integr Psychiatry, 6, pp. 75-100. 8. BAUER, M., & WHYBROW, P. (2002). "Thyroid Hormone, Brain and Behavior". Hormones, Brain and Behavior, 2, pp. 239-264. 9. BAUER, M., PRIEBE, S., BAUMGARTNER, A., GRAF, K.-J., & KURTEN, I. (1994). "Psychological and endocrine abnormalities in refugees from east Germany:prolonged stress, psychopathology, ang hypothalamic-pituitary-thyroid axis activity". Psychiatry Res, 51(1), pp. 61-73. 10. BAUMGARTNER, A. (1993). "Thyroid hormones and depressive disorders: critical overview and perspectives. Part 1: Clinical aspects". Nervenarzt, 64(1), pp. 1-10. 11. BAUMGARTNER, A. (2000). "Thyroxine and the treatment of affective disorders:An overviewof the results of basic and clinical research". In. J Neuropsychopharmacol, 3, pp. 149-165. 147 12. BAUMGARTNER, A., GRAF, K., KURTEN, I., & MEINHOLD, H. (1988). "The hypothalamic-pituitary-thyroid axis in psychiatry patients and healthy subjects: Parts 1-4". Psychiatry Res, 24(3), pp. 271-332. 13. BEAVER, B. (1999). "Canine social behavior". (W. Saunders, Éd.) Canine Behavior: a guide for veterinarians, pp. 137-199. 14. BEAVER, B., & HAUG, L. (2003). "Canine Behaviors Associated With Hypothyroidism". J Am Anim Hosp Assoc, 39, pp. 431-434. 15. BENJAMIN, S., STEPHENS, L., HAMILTON, B., SAUNDERS, W., LEE, A., ANGLETON, J., & MALLINCKRODT, C. (1996). "Associations between lymphocytis thyroiditis, hypothyroidism and thyroid neoplasia in Beagles". Vet Pathol, 33, pp. 485-494. 16. BENSIGNOR, E., & GROUX, D. (1998). "Hypothyroïdie canine, étiopathogénie et signes cliniques". Act Vet, 1448, pp. 19-24. 17. BEREND, O., & MOS, J. (1992). "Rodent models of agressive behavior and serotoninergic drugs". Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 16(6), pp. 847870. 18. BICHSEL, P., JACOBS, G., & OLIVER, J. (1988). "Neurologic manifestations associated with hypothyroidism in four dogs". J Am Vet Med Assoc, 192(12), pp. 1745-1747. 19. BONNAFOUS, L. (2000). "Hypothyroïdie et troubles du comportement chez le chien". Thèse de médecine vétérinaire - Alfort, pp.68. 20. BRAUND, K., DILLON, A., AUGUST, J., & GANJAM, V. (1981). "Hypothyroid myopathy in two dogs". Vet Pathol, 18(5), pp. 589-598. 21. CARTER, G., SCOTT-MONCRIEFF, J., LUESCHER, A., & MOORE, G. (2009). "Serum total thyroxine and thyroid stimulating hormone concentrations in dogs with behavior problems". J Vet Behav, 4, pp. 230-236. 22. CHAPELIN, F. (2003). "Contribution à l'étude des relations entre hypothyroïdie canine et troubles du comportement". Thèse de médecine vétérinaire - Toulouse, pp.104. 23. CHASTAIN, C. (1982). "Canine hypothyroidism". J Am Vet Med Assoc, 181(4), pp. 349-353. 24. CONAWAY, D., PADGETT, G., BUNTON, T., NACHREINER, R., & HAUPTMAN, J. (1985). "Clinical and histological features of primary progressive familial thyroiditis in a colony of Barzoï dogs". Vet Pathol, 22, pp. 439-466. 25. DANTZER, R. (1974). "De la psychopharmacologie à la psychopharmaco-génétique ". L'année psychologique, 74(2), pp. 507-531. 148 26. DARBRA, S., BALADA, F., GARAU, A., GATELL, P., SALA, J., & MARTICARBONELL, M. (1995). "Perinatal alterations of thyroid hormones and behaviour in adult rats". Behav Brain Res, 68, pp. 159-164. 27. DE FORNEL-THIBAUD, P. (2008). "Hypothyroïdie: surdiagnostiquée?". Conférence Afvac, Strasbourg, pp. 73-74. 28. DE KEUSTER, T. (2001). "Anorexie, dépression et miansérine". Mémoire pour l'Obtention du Diplôme des Vétérinaires Comportementalistes, Ecoles Nationales Vétérinaires Françaises, pp.103. 29. DIXON, R., & MOONEY, C. (1999). "Evaluation of serum free thyroxine and thyrotropin concentrations in the diagnosis of canine hypothyroidism". J Small Anim Pract, 40, pp. 72-78. 30. DIXON, R., DELVERDIER, M., MORE, J., LONGEART, L., & REGNIER, A. M. (1999). "Epidemiological, clinical, haematological and biochemical characteristics of canine hypothyroidism". Vet Rec, 145, pp. 481-487. 31. DIXON, R., REID, S., & MOONEY, C. (2002). "Treatment and therapeutic monitoring of canine hypothyroidism". J Small Anim Pract, 43, pp. 334-340. 32. DODDS, W., & ARONSON, L. (1999). "Behavioral changes associated with thyroid dysfunction in dogs". Proceedings American Holistic Veterinary Medical Association Annual Conference, pp. 80-82. 33. DODMAN, N., MERTENS, P., & ARONSON, L. (1995). "Animal behavior case of the month. Dogs were evaluated because of agression". J Am Vet Med Assoc, 207(9), pp. 1168-1171. 34. DONAS-COURTIN, S. (2008). "Troubles du comportement améliorés par la lévothyroxine chez le chien:étude expérimentale". Thèse de médecine vétérinaire Lyon, pp.88. 35. DRAMARD, V. (2010). "Troubles du comportement chez le chien. Et si c'était la thyroïde?". Les Editions du Point vétérinaire, pp.138. 36. DUVAL, F., MOKRANI, M., GONZALEZ LOPERA, F., SON DIEP, T., RABIA, H., & FATTAH, S. (2010). "Thyroid axis activity and suicidal behavior in depressed patients". Psychoneuroendocrino, 35, pp. 1045-1054. 37. ENGLER, D., CHAD, D., & JACKSON, I. (1982). "TRH in the pancreas and brain of the rat is regulated by central noradrenergic and dopaminergic pathways". J Clin Invest, 69(6), pp. 1310-1320. 38. FATJO, J., STUB, C., & MANTECA, X. (2002). "Four cases of agression and hypothyroidism in dogs". Vet Rec, 151, pp. 547-548. 149 39. FELDMAN, E., & R.W., N. (2004). "The thyroid gland". Canine and feline endocrinology and reproduction, pp. 86-142. 40. FERGUSON, D. (1988). " The effect of no thyroidal factors on thyroid function tests in dogs". Compendium on continuing Education of the Praticing Veterinarian, 10, pp. 1365-1377. 41. FERM, K., BJORNERFELDT, S., KARLSSON, A., ANDERSSON, G., NACHREINER, R., & A., H. (2009). "Prevalence of diagnostic characteristics indicating canine autoimmune lymphocytic thyroiditis in giant schnauzer and hovawart dogs". J Small Anim Pract, 50, pp. 176-179. 42. FUERTES, P., BENCHEKROUN, G., DESMYTER, A., DE FORNEL, P., & ROSENBERG, D. (2008). "Exclusion d'une hypothyroïdie par scintigraphie chez un chien". Congrès Afvac Strasbourg, p. 77. 43. GANONG, W. (1985). 'The thyroid gland". (L. M. Publications, Éd.) Review of medical physiology, pp. 258-271. 44. GERRITSEN, R., VAN DEN BROM, W., & STOKHOF, A. (1996). "Relationship between atrial fibrillation and primary hypothyroidism in the dog". Vet Q, 18(2), pp. 49-51. 45. GOLD, M., POTTASH, A., & EXTEIN, E. (1982). "Symptomless autoimmune thyroiditis in depression". Psychiatry Res, 6(3), pp. 261-269. 46. GOLD, M., POTTASH, A., & EXTEIN, I. (1981). "Hypothyroidism and depression". J Am Med Assoc, 245(19), pp. 1919-1922. 47. GOODMAN, M., & NEW, A. (2000). "Impulsive agression in borderline personality disorder". Curr Psychiatry Rep, 2(1), pp. 56-61. 48. GORMAN, J., HIRSCHFIELD, R., & NINAN, P. (2002). "New developments in the neurobiological basis of anxiety disorders". Psychopharmacol Bull, 36(2), pp. 49-67. 49. GOSSELIN, S., CAPEN, C., & MARTIN, S. (1981). "Histology and ultrastructural Evaluation of Thyroid Lesions Associated with Hypothyroidism in dogs". Vet Pathol, 18(3), pp. 299-309. 50. GRAHAM, P., REFSAL, K., & R.F., N. (2007). "Etiopathologic Findings of Canine Hypothyroidism". Veterinary Clinics of North America:Small Animal Practice, 37, pp. 617-631. 51. GRASSI, G., BALSAMO, A., ANSALDI, C., BALBO, A., MASSOBRIO, M., & BENEDETTO, C. (2001). "Thyroid autoimmunity anf infertility". Gynecol Endocrinol, 15(5), pp. 389-396. 150 52. GRECO, D., ROSYCHUK, R., OGILVIE, G., HARPOLD, L., & VAN LIEW, C. (1998). "The effect of levothyroxine treatment on resting energy expenditure of hypothyroid dogs". J Vet Intern Med, 12, pp. 7-10. 53. GUYOT, A. (2010). "L'agressivité chez le chien: étiologies et traitements". Thèse de doctorat en pharmacie, pp.140. 54. HABRAN, T. (2000). "La dépression chez le chien et le chat, réflexion à partir de modèles animaux". Mémoire pour l'obtention du diplôme des vétérinaires comportementalistes, écoles nationales vétérinaires françaises, pp.117. 55. HALL, C. (1934). "Emotional behavior in the rat. 1. Defaecation and urination as measures of individual differences in emotionality". J Comp Psychol, 18, pp. 385-403. 56. HALL, C. (1938). "Emotional behavior in the rat. 3. The relationship between emotionality and ambulatory activity". J Comp Psychol, 22, pp. 345-352. 57. HAMILTON ANDREWS, S., MC-BRIDE, E., & BROWN, I. (1998). "Canine hypothyroidism and aberrant behavior". MSc dissertation Hamilton andrews S, U. Southampton New College, UK. 58. HANNIER, I. (1996). "Utilisation des antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine en pathologie comportementale canine". Thèse de médecine vétérinaire Alfort, pp.58. 59. HARRIS, B., OTHMAN, S., DAVIES, J., WEPPNER, G., RICHARDS, C., NEWCOMBE, R., . . . PHILLIPS, D. (1992). "Assocition between postpartum thyroid dysfunction and thyroid antibodies and depression". Br Med J, 305, pp. 152-156. 60. HENIK, R., & DIXON, R. (2000). "Intravenous administration of levothyroxine for treatment of suspected myxedema coma complicated by severe hypothermia in a dog". J Am Vet Med Assoc, 123(5), pp. 713-717. 61. HERIPRET, D. (1993). "Hypothyroïdie: traitement et surveillance". In: Comptesrendus du congrès de la C.N.V.S.P.A., Paris", pp. 157-158. 62. HERIPRET, D. (1997). "Diagnostic biologique de l'hypothyroïdie canine". Prat Med Chir Anim Cie, 32, pp. 31-42. 63. HESS, R., KASS, P., & VAN WINKLE, T. (2003). "Association between diabetes mellitus, hypothyroidism or hyperadrenocorticism, and atherosclerosis in Dogs". J Vet Intern Med, 17, pp. 489-494. 64. HIGGINS, M., ROSSMEISL, J., & PANCIERA, D. (2006). "Hypothyroid-Associated Central Vestibular Disease in 10 Dogs: 1999-2005". J Vet Intern Med, 20(6), pp. 1363-1369. 151 65. HILL, R., FOX, L., LEWIS, D., BEALE, K., NACHREINER, R., SCOTT, K., . . . BUTTERWICK, R. (2001). "Effects of racing and training on serum thyroid hormone concentrations in racing Greyhounds". Am J Vet Res, 62, pp. 1969-1972. 66. HOH, W., & OH, T. (2006). "Circadian variations of serum thyroxine, free, thyroxine and 3,5,3' triiodothyronine concentration in healthy dogs". J Vet Sci, 7, pp. 25-29. 67. JAGGY, A., OLIVER, J., FERGUSON, D., MAHAFFEY, E., & GLAUS JUN, T. (1994). "Neurological manifestations of hypothyroidism: a retrospective study of 29 dogs". J Vet Int Med, 8(5), pp. 328-336. 68. JAIN, V. (1972). "A psychiatric study of hypothyroidism". Psychiatr Clin., 5, pp. 121130. 69. JIANG, J., IMAI, Y., UMEZU, M., & SATO, E. (2001). "Characteristics of infertility in female hypothyroid mice". Reproduction, 122(5), pp. 695-700. 70. JOCHLE, W. (1998). "Abnormal behavior and adaptation problems in dogs and cats and their pharmacologic control". Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere, 26(6), pp. 410-421. 71. JOFFE, R., & SOKOLOV, S. (1994). "Thyroid hormones, the brain, and affective disorders". Crit Rev Neurobiol, 8, pp. 45-63. 72. JOHNSON, C., OLIVIER, N., NACHREINER, R., & MULLANEY, T. (1997). "Reproductive manifestations of hypothyroidism". Canine Pract, 22, pp. 29-30. 73. JOHNSON, C., OLIVIER, N., NACHREINER, R., & MULLANEY, T. (1999). "Effect of 131-I-induced hypothyroidism on indices of reproductive function in adult male dogs". J Vet Int Med, 13, pp. 104-110. 74. JOLIVET-CHAPAS, F. (1987). "Manifestations psychiatriques de l'hypothyroïdie; rôle du système béta-adrénergique". Thèse Médecine, Besançon, pp. 91. 75. KAELIN, S., WATSON, A., & CHURCH, D. (1986). "Hypothyroidism in the dog: a retrospective study of sixteen cases". J Small Anim Pract, 27, pp. 533-539. 76. KANTROWITZ, L., PETERSON, M., MELIAN, C., & NICHOLS, R. (2001). "Serum total thyroxine, total triiodothyronine, free thyroxine, and thyrotropin concentrations in dogs with nonthyroidal disease". J Am Vet Med Assoc, 219(6), pp. 765-769. 77. KAPTEIN, E., SPENCER, C., KAMIEL, M., & NICOLOFF, J. (1980). "Prolonged dopamine administration and thyroid hormone economy in normal and critically ill subjects". J Clin Endocrinol Metab, 51(2), pp. 387-393. 78. KULIKOV, A., TORRESANI, J., & JEANNINGROS, R. (1997). "Experimental hypothyroidism increases immobility in rats in the forced swim paradigm". Neurosci Lett, 234, pp. 111-114. 152 79. KYES, R., BOTCHIN, M., KAPLAN, J., MANUCK, S., & MANN, J. (1995). "Aggression and brain serotoninergic responsivity: response to slides in males macaques". Physiol Behav, 57(2), pp. 205-208. 80. LABORIT, H. (1971). "Corrélations entre la synthèse de protéines et la sérotonine dans des activités variées du système nerveux central". Agressologie, 12(1), pp. 9-23. 81. LEVINE, J., STRAUSS, L., MUNEZ, L., DRATMAN, M., STEWART, K., & ADLER, N. (1990). "Thyroparathyroidectomy produces a progressive escape deficit in rats". Physiol Behav, 48, pp. 165-167. 82. LISTER, R. (1987). "The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse". Psychopharmacology, 92(2), pp. 180-185. 83. LIU, S., TILLEY, L., TAPPE, J., & FOX, P. (1986). "Clinical and pathological findings in dogs with atherosclerosis: 21 cases (1970-1983)". J Am Vet Med Assoc, 189(2), pp. 227-232. 84. LIU, S., TSAI, S., LU, C., LEE, K., LIU, T., PU, H., & WANG, P. (1997). "Interaction between triiodothyronine and ovarian steroid hormones on the regulation of the release of thyrotropin and thyrotropin-releasing hormone in vitro". Chin J Physiol, 40(4), pp. 221-226. 85. LOOSEN, P. (1992). "Effects of thyroid hormones on central nervous system in aging". Psychoneuroendocrino, 17(4), pp. 355-374. 86. LOZANO, F. (1994). "Fonction thyroïdienne et dépression". Thèse de médecine, Besançon, pp. 206. 87. LYDIARD, R. (2003). "The role of GABA in anxiety disorder". J Clin Psychiatry, 64(3), pp. 21-27. 88. MAC-NABB, C., O'HARE, E., CLEARY, J., & GEORGOPOULOS, A. (1999). "Congenital hypothyroidism impairs response alternation discrimination behavior". Brain Res, 847, pp. 231-239. 89. MANTECA, X. (2002). "Difficulties in the diagnosis of dominance agression in dogs". 27ème congrès de la World Small Animal Veterinary Association, Grenade, Espagne. 90. MARTIN, P., MASSOL, J., BELON, J., GAUDEL, G., & SOUBRIE, P. (1987). "Thyroid function and reversal by antidepressant drugs of depressive-like behavior (escape deficits) in rats". Neuropsychobiology, 18(1), pp. 21-26. 91. MELANDER, A., WESTGREN, U., ERICSON, L., & SUNDLER, F. (1977). "Influence of the sympathetic nervous system on the secretion and metabolism of thyroid hormone". Endocrinology, 101(4), pp. 1228-1237. 153 92. MILLER, P., & PANCIERA, D. (1994). "Effects of experimentally induced hypothyroidism on the eye and ocular adnexa of dogs". Am J Vet Res, 55(5), pp. 692697. 93. MILNE, K., & HAYES, H. (1981). "Epidemiologic features hypothyroidism". Cornell Veterinarian, 71, pp. 3-14. of canine 94. MONTERO-PEDRAZUELA, A., VENERO, C., LAVADO-AUTRIC, R., FERNANDEZ-LAMO, I., GARCIA-VERDUGO, J., BERNAL, J., & GUADANOFERRAZ, A. (2006). "Modulation of adult hippocampal neurogenesis by thyroid hormones: implications in depressive-like behavior". Mol Psychiatry, 11(4), pp. 361371. 95. MORLEY, J., BRAMMER, G., SHARP, B., YAMADA, T., YUWILER, A., & HERSHMAN, J. (1981). "Neurotransmitter control of hypothalamic-pituitary-thyroid funtion in rats". Eur J pharmacol, 70(3), pp. 263-271. 96. MOYER, K. (1968). "Kinds of aggression and their physiological basis". Communications in behavioral biology, 2(2), pp. 65-87. 97. MUSSELMAN, D., & NEMEROFF, C. (1996). "Depression and endocrine disorders: focus on the thyroid and adrenal system". Br J Psychiatry Suppl, 30, pp. 123-128. 98. NACHREINER, R., & REFSAL, K. (1992). "Radioimmunoassay monitoring of thyroid hormone concentrations in dogs on thyroid replacement therapy: 2674 cases (1985-1987)". J Am Vet Med Assoc, 201(4), pp. 623-629. 99. NATAF, S. Site internet d'Histologie, consulté http://histoblog.viabloga.com/texts/la-glande-thyroide le 10 juillet 2012 sur 100. NELSON, R. (1992). " Endocrine disorders: disorders of thyroid gland". In: NELSON, R.W.; GUILLERMO-COUTO, C. and all "Small animal internal medicine", pp. 703-733. 101. NESBITT, G., IZZO, J., PETERSON, L., & WILKINS, J. (1980). "Canine hypothyroidism: a retrospective study of 108 cases". J Am Vet Med Assoc, 177, pp. 1117-1122. 102. OLLAT, H. (2003). "Les modèles animaux des troubles de l'humeur". Neuropsychiatrie : Tendances et Débats, 19, pp. 17-20. 103. OOHASHI, E., YAGI, K., UZUKA, Y., TANABE, S., SARASHINA, T., & ISHIDA, T. (2001). "Seasonal changes in serum total thyroxine, free thyroxine and canine Thyroid-Stimulating-Hormone in clinically healthy Beagles in Hokkaido". J Vet Med Sci, 63, pp. 1241-1243. 104. PAGEAT, P. (1998). "Pathologie du comportement du chien". 2ème édition, Maisons-Alfort: Editions du point vétérinaire, pp. 382. 154 105. PALINKAS, L., REED, H., REEDY, K., VANDO, N., CASE, H., & FINNEY, N. (2001). "Circannual pattern of hypothalamic-pituitary-thyroid function and mood during extended antartic residence". Psychoneuroendocrino, 26, pp. 421-431. 106. PANCIERA, D. (1994). "Hypothyroidism in dogs: 66 cases (1987-1992)". J Am Vet Med Assoc, 204, pp. 761-767. 107. PATTERSON, J., RUSLEY, M., & ZACHARY, J. (1985). "Neurologic manifestations of cerebrovascular atherosclerosis associated with primary hypothyroidism in a dog". J Am Vet Med Assoc, 186(5), pp. 499-503. 108. PHILLIPS, D., & HARKIN, K. (2003). " Hypothyroidism and myocardial failure in two Great Danes". J Am Anim Hosp Assoc, 39(2), pp. 133-137. 109. PIES, R. (1997). "The diagnosis and treatment of subclinical hypothyroid states in depressed patients". Gen Hosp Psychiatry, 19, pp. 344-354. 110. PILHATSCH, M., WINTER, C., NORDSTROM, K. V., BAUER, M., & JUCKEL, G. (2010). "Increased depressive behavior in mice harboring the mutant thyroid hormone receptor alpha 1". Behav Brain Res, 214(2), pp. 187-192. 111. PRANGE, A. (1996). "Novel uses of thyroid hormones in patients with affective disorders". Thyroid, 6(5), pp. 537-543. 112. PUYMIRAT, J. (1985). "Effects of dysthyroïdism on central catecholaminergic neurons". Neurochem Int, 7(6), pp. 969-977. 113. RADOSTA, L., SHOFER, F., & REISNER, I. (2012). "Comparison of thyroid analytes in dogs aggressive to familiar people and in non-aggressivedogs". Vet J, 192(3), pp. 472-475. 114. REDEI, E., SOLBERG, L., KLUCZYNSKI, J., & PARE, W. (2001). "Paradoxical hormonal and behavioral responses to hypothyroid and hyperthyroid states in the Wistar-Kyoto rat"'. Neuropsychopharmacol, 24(6), pp. 632-639. 115. REFSAL, K., & NACHREINER, R. (1996). "Thyroid hormone autoantibodies in the dog: their association with serum concentrations of iodothyronines and thyrotropin and distribution by age, sex, and breed of dog". Proccedings of the International Symposium on Canine Hypothyroidism, University of California, Davis, 13. 116. REIMERS, T., LAWLER, D., SUTURIA, P., CORREA, M., & ERB, H. (1990). "Effects of age, sex, and body size on serum concentrations of thyroid and adrenocortical hormones in dogs". Am J Vet Res, 51, pp. 454-457. 117. REIMERS, T., MUMMERY, L., McCANN, J., COWAN, R., & CONCANNON, P. (1984). "Effects of reproductive state on concentrations of 155 thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine and cortisol in serum of dogs". Biol Reprod, 31, pp. 148-154. 118. REINHARD, D. (1978). "Aggressive hypothyroidism". Canine Pract, 5, pp. 69-70. behavior associated with 119. REISNER, I. (1991). "The pathophysiologic basis of behavior problems". Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 21, pp. 207-224. 120. RODOLICO, C., TOSCANO, A., BENVENGA, S., MAZZEO, A., BARTOLONE, S., BARTOLONE, L., . . . VITA, G. (1998). "Myopathy as the Persistently Isolated Symptomatology of Primary Autoimmune Hypothyroidism". Thyroid, 8(11), pp. 1033-1038. 121. ROSS, M., ROMRELL, L., & KAYE, G. (1995). "Histology, a text and atlas" 3e Edition: London: Ed. Williams and Wilkins. 122. ROSSMANITH, W., STABLER, C., BENZ, R., BORNSTEIN, S., & SCHERBAUM, W. (1992). "Role of ovarian sex steroids in the regulation of thyrotropin (TSH) secretion of hypogonadal women". Acta Endocrinol, 127(2), pp.131-137. 123. SALA-ROCA, J., DABRA, S., BALADA, F., GARAU, A., & MARTICARBONELL, M. (2002). "Effects of dysthyroidism in plus maze and social interaction tests". Pharmacol Biochem Behav, 72(3), pp. 643-650. 124. SANBERG, P., BUNSEY, M., GIORDANO, M., & NORMAN, A. (1988). "The catalepsy test: its ups and downs". Behav Neurosci, 102(5), pp. 748-759. 125. SAUVAGE, M., MARQUET, P., ROUSSEAU, A., RABY, C., BUXERAUD, J., & LACHATRE, G. (1998). "Relationship between psychotropic drugs and thyroid function: a review". Toxicol Appl Pharmacol, 149, pp. 127-135. 126. SCANLON, M., WEETMAN, A., LEWIS, M., POURMAND, M., RODRIGUEZ-ARNAO, M., & WEIGHTMAN, D. H. (1980). "Dopaminergic modulation of circadian thyrotropin rhythms and thyroid hormone levels in euthyroid subjects". J Clin Endocrinol Metab, 51(6), pp. 1251-1256. 127. SCARLETT, J. (1994). "Epidemiology of thyroid diseases of dogs and cats". Vet Clin North Am Small Anim Pract, 24(3), pp. 477-486. 128. SCHALOCK, R., BROWN, W., & SMITH, R. (1979). "Long term effects of propylthiouracil-induced neonatal hypothyroidism". Dev Psychobiol, 12(3), pp. 187199. 129. SCOTT-MONCRIEFF, J., & GUPTILL-YORAN, L. (2005). "Hypothyroidism". Textbook of Veterinary Internal Medicine, pp. 1535-1544. 156 130. SHER, L. (2000). "The role of brain thyroid hormones in the mechanisms of seasonal changes in mood and behavior". Med Hypotheses, 55(1), pp. 56-59. 131. SINTZEL, F., MALLARET, M., & BOUGEROL, T. (2004). "Potentializing of tricyclics and serotoninergics by thyroid hormones in resistant depressive disorders". Encephale, 30(3), pp. 267-275. 132. SMITH, J., EVANS, A., COSTALL, B., & SMYTHE, J. (2002). "Thyroid hormones, brain function and cognition: a brief review". Neurosci Biobehav Rev, 26, pp. 45-60. 133. SOKOLOV, S., KUTCHER, S., & JOFFE, R. (1994). "Basal Thyroid Indices in Adolescent Depression and Bipolar Disorder". J Am Acad Child Adolesc Psychiatry , 33(4), pp. 469-475. 134. SOKOLOV, S., KUTCHER, S., & JOFFE, R. (1996). "Changes in thyroid hormone levels associated with desipramine response in adolescent depression". Prog Neuro-Psychoph, 20(6), pp. 1053-1063. 135. SOLBERG, L., OLSON, S., TUREK, F., & REDEI, E. (2001). "Altered hormone levels and circadian rhythm of activity in the WKY rat, a putative animal model of depression". Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol, 281, pp. R786-R794. 136. SOURDIN, E. (1995). "Contribution à l'étude de l'hypothyroïdie d'origine autoimmune chez le chien". Thèse de médecine vétérinaire - Nantes, pp.100. 137. STAHL, S. (2002). "Independent actions on fear circuits may lead to therapeutic synergy for anxiety when combining serotoninergic and GABAergic agents". J Clin Psychiatry, 63(10), pp. 854-855. 138. TAMASY, V., MEISAMI, E., DU, J., & TIMIRAS, P. (1986). "Exploratory behaviour, learning ability, and thyroid hormonal responses to stress in female rats rehabilitating from postnatal hypothyroidism". Dev Psychobiol, 19(6), pp. 537-553. 139. TIETGENS, S., & LEINUNG, M. (1995). "Thyroid storm". Med Clin North Am, 79(1), pp. 169-184. 140. TIKHONOVA, M., KULIKOV, A., LEBEDEVA, E., BARYKINA, N., AMSTISLAVSKAYA, T., & POPOVA, N. (2005). "On association between cortical 5-HT2a receptors and behavior in rats with experimental thyroid disturbances". Pharmacol Biochem Be, 82, pp. 506-514. 141. TUCKOVA, M., FIALKOVICOVA, M., BARANOVA, D., BEKEOVA, E., KOZAK, M., & PALENIK, L. (1995). "Seasonal effect on serum levels of thyroid hormones in German shepherds and dachshunds and their health status". Veterinari Medicina (Praha), 40, pp. 249-252. 157 142. TUOMISTO, J., RANTA, T., MANNISTO, P., SAARINEN, A., & LEPPALIOTO, J. (1975). "Neurotransmitter control of thyrotropin secretion in the rat". Eur J pharmacol, 30(2), pp. 221-229. 143. VITALE, C., & OLBY, N. (2007). "Neurologic dysfunction in hypothyroid, hyperlipidemic Labrador Retrievers". J Vet Intern Med, 12, pp. 1316-1322. 144. WHYBROW, P., PRANGE, A., & TREADWAY, C. (1969). "Mental changes accompanying thyroid gland dysfunction". Arch Gen Psychiatry, 20, pp. 48-63. 145. YOUNG, S., & LEYTON, M. (2002). "The role of serotonin in human mood and social interaction. Insight from altered tryptophan levels". Pharmacol Biochem Behav, 71(4), pp. 857-865. 158 ANNEXE 1 : TESTS UTILISES CHEZ LES RONGEURS DE LABORATOIRE POUR EVALUER LEURS COMPORTEMENTS REPONSE CONDITIONNEE AVOIDANCE RESPONSE TEST D’EVITEMENT OU «CONDITIONED » (DANTZER, 1974) La réponse conditionnée d'évitement est le plus souvent pratiquée dans un dispositif type boîte à deux compartiments, ou « shuttle-box ». Un son (stimulus conditionnel) signale à l'animal (rat ou souris) l'arrivée d'un choc électrique (stimulus inconditionnel). Il peut s’y soustraire en passant dans l’autre compartiment (réponse de fuite ou d’évitement). Ce test a pour objectif de conditionner l’animal à passer d'un compartiment à l'autre. Pour cela, un renforcement négatif (choc électrique) est utilisé. En effet, ce dernier augmente la probabilité d'émission de la réponse souhaitée et est destiné à empêcher l’apparition du stimulus négatif. Ce test permet donc d’évaluer les comportements échappatoires ou d’évitement des rats, en évaluant leur capacité à échapper aux chocs électriques imposés (capacités d’apprentissage). TEST DE DÉTRESSE ACQUISE OU « LEARNED HELPLESSNESS TEST » (MARTIN, et al., 1987), (BONNAFOUS, 2000), (PILHATSCH, et al., 2010) La détresse acquise est l’incapacité (acquise) d’apprendre une réponse d’échappement ou d’évitement à un stimulus aversif, suite à des présentations répétées de ce stimulus dans des conditions telles que l’animal ne peut s’y soustraire. Ce test consiste à exposer des rats à des chocs électriques de quelques secondes, environ une fois par minute pendant une heure, sans qu’ils puissent les éviter. Ces chocs sont dits conditionnants. Quarante-huit heures plus tard, on expose ces animaux à des chocs électriques, précédés cette fois-ci par un signal lumineux de trois secondes (stimulus discriminatif). Les rats ont, de plus, la possibilité d’éviter les chocs en se réfugiant dans un 159 second compartiment de la cage. Les rats précédemment soumis aux chocs conditionnants ne présentent pas de comportement échappatoire et restent dans le premier compartiment. Au contraire, les animaux témoins apprennent à se soustraire aux chocs par une réponse d’évitement. Le comportement pathologiquement inhibé des animaux préconditionnés représente alors un modèle de dépression. Le recouvrement du comportement échappatoire peut être évalué en dénombrant les absences de réponse d’évitement de chaque animal. Ce test est sensible à de nombreuses molécules antidépressives et permet d’évaluer la « guérison » des sujets. TEST DU CHAMP OUVERT OU “OPEN-FIELD TEST» (HALL, 1934), (HALL, 1938) Le test de l’open field a été développé dans le but de mesurer des différences de réactivité émotionnelle chez le rat. Brièvement, le test consiste à placer l’animal dans une enceinte inconnue puis à observer son comportement et l’évolution de ce comportement au cours de plusieurs sessions d’expositions. Parmi les premières mesures reflétant la réactivité émotionnelle, Hall propose tout d’abord (en 1934) la fréquence des défécations et des mictions au cours des différentes sessions, puis l’activité ambulatoire, en distance parcourue par unité de temps (en 1938). Le nombre de relevés sur les membres postérieurs peut également être comptabilisé. Il est également possible de proposer une version de l’open field en accès libre qui consiste à placer une cage à laquelle l’animal a été habitué un certain temps afin que celle-ci lui devienne familière. La latence d’émergence de ce nouveau compartiment est alors relevée ainsi que le nombre de retours réalisés par l’animal vers celui-ci durant tout le test. Ce test évalue donc le comportement exploratoire et l’activité locomotrice des rongeurs. TEST DE BOISSIER (DARBRA, et al., 1995) Le test de Boissier évalue lui-aussi l’activité et le comportement exploratoire des rats. Les animaux sont placés au centre d’une cage quadrillée. Leurs déplacements (nombre de 160 cases traversées), les enfouissements de tête, le nombre de relevers sur les membres postérieurs et leurs défécations sont comptabilisées pendant cinq minutes. LABYRINTHE EN CROIX SURELEVE OU « ELEVATED PLUS-MAZE TEST » (LISTER, 1987) Le labyrinthe en croix surélevé est le test le plus fréquemment utilisé afin d’évaluer les comportements de type anxieux chez les rongeurs. Il s’agit d’un labyrinthe en forme de croix, constitué de deux bras ouverts et de deux bras fermés opposés, connectés par une plate-forme centrale. L’ensemble du dispositif est surélevé par rapport au sol. L’expérience exploite le conflit, chez les rongeurs, entre la peur des espaces ouverts et le désir d’explorer un nouvel environnement. Les bras fermés représentent la sécurité, alors que les bras ouverts offrent une valeur exploratoire. Un animal qui explore les bras ouverts sera décrit comme étant « peu anxieux ». A l’inverse, un animal qui reste confiné dans les bras fermés du dispositif sera considéré comme « anxieux » et aura donc tendance à préférer les espaces clos et sombres aux espaces ouverts et éclairés. Partant de ce principe, l’anxiété comportementale est, en général, mesurée par le degré d’évitement des espaces ouverts du labyrinthe. C’est pourquoi les paramètres classiquement relevés lors de ce test sont le temps passé dans les différentes régions du labyrinthe ainsi que le nombre d’entrées dans ces zones. Le nombre global d’entrées dans les différentes régions du labyrinthe constitue, quant à lui, un indice de locomotion des animaux. TEST DE LA NAGE FORCEE OU « FORCED SWIM TEST » (OLLAT, 2003) Le test de la nage forcée (ou test de Povsolt) consiste à placer un rongeur, rat ou souris, dans un bocal contenant de l'eau (10cm de diamètre et 30cm de profondeur) dont il ne peut sortir. L'animal commence par nager vigoureusement et tente d’escalader les parois du bocal. Puis, il renonce et s'immobilise (mouvements uniquement pour maintenir la tête hors de l’eau). On évalue le temps de latence jusqu’à l’immobilisation. Cette immobilité est interprétée comme étant le reflet d'un « désespoir comportemental », qui survient lorsque l'animal réalise qu'il ne pourra pas s'échapper. Dans le cadre de cette interprétation, l'immobilité est vue comme un comportement dépressif. Cependant, il est tout à fait possible 161 que l'immobilité soit une réponse adaptative qui permette à l'animal de conserver son énergie. Il n'est donc pas sûr que le « Porsolt Forced Swim Test » soit un indicateur de dépression. La vraie valeur de ce test est qu'il permet de dépister l'activité antidépressive. En effet, la plupart des traitements antidépresseurs disponibles retardent la période d'immobilisation et/ou réduisent le temps total d'immobilité. TEST DE CATALEPSIE OU « CATALEPSY TEST » (SANBERG, et al., 1988), (BARYKINA, et al., 2002), (TIKHONOVA, et al., 2005) Le test de catalepsie consiste à placer un animal dans une posture inhabituelle puis à enregistrer le temps nécessaire pour qu’il corrige cette position. Le plus souvent, le rongeur est placé en position verticale (debout sur ses pattes postérieures) dans un coin de sa cage et est maintenu grâce à une barre. La barre est ensuite retirée et on chronomètre la durée (en secondes) pendant laquelle l’animal maintient cette position verticale imposée. La durée ainsi enregistrée permet d’évaluer l'intensité de la catalepsie. Celle-ci s’évalue également par le nombre d’animaux ayant maintenu la position forcée pendant une durée supérieure ou égale à dix secondes. La prédisposition à la catalepsie fait partie des comportements de type dépressif. TEST DE RECONNAISSANCE RECOGNITION D’UN NOUVEL OBJET OU « OBJET » (MONTERO-PEDRAZUELA, et al., 2006) Ce test permet de vérifier rapidement la mémoire de travail non spatiale. Le rongeur est d'abord placé dans une enceinte avec deux objets identiques. Après un intervalle de temps pré-établi, il est remis dans sa cage. Un des objets est alors remplacé par un autre et l'animal est à nouveau placé dans l'enceinte. Les rongeurs ont une tendance naturelle à explorer la nouveauté. Le temps d'exploration du nouvel objet mesure donc leur mémoire de travail : moins le rongeur explore le nouvel objet, moins bonne est sa mémoire de travail. 162 ANNEXE 2 : CAS CLINIQUES ASSOCIANT HYPOTHYROIDIE ET MODIFICATIONS COMPORTEMENTALES CAS N°1 : (DODMAN, et al., 1995) Commémoratifs Le sujet est une chienne Walker Coonhound femelle stérilisée, de 5 ans et de 33 kg. Elle a été adoptée à l’âge de 3 mois dans une animalerie, puis stérilisée vers l’âge de 6 mois. La première agression a été observée à l’âge de 5 ans. Les agressions se sont ensuite réitérées à de nombreuses reprises lorsque la chienne était couchée sur le lit et que les propriétaires voulaient la faire descendre, ou lorsque la fille des propriétaires, âgée d’une quinzaine d’années, essayait de prendre l’initiative du jeu avec elle. Ces agressions se manifestent sous la forme de grognements, avec des babines retroussées, le corps et les membres raides et les pupilles dilatées. La chienne n’a cependant jamais mordu. Avant cette première agression, la chienne avait grogné à trois reprises sur son propriétaire ou sur des enfants qu’elle connaissait bien, alors qu’ils essayaient de lui enlever un jouet, une chaussure et un bac de glace qu’elle était en train de lécher. Depuis, des grognements simples sont devenus fréquents envers les propriétaires dès qu’ils tentent de la faire descendre du canapé, de lui donner des ordres, ou de s’approcher d’elle pendant qu’elle mange. Des agressions envers d’autres chiens sont également signalées. D’un point de vue organique, cette chienne présente également de nombreux troubles. Elle est de plus en plus léthargique et a pris 4 kg en 2 mois. Une atopie a été diagnostiquée, elle se manifeste par des plaies aux coussinets, aggravées par un léchage continuel. Elle souffre de plus d’une incontinence urinaire et reçoit du diéthylstilbestrol au moment de la consultation. Dans son passé médical, la chienne a présenté deux épisodes de vaginite, qui ont rétrocédé à un traitement antibiotique à base d’enrofloxacine. Examen clinique L’animal est très abattu lors de l’examen clinique. Mis à part un état d’embonpoint et des pustules dans les espaces interdigités, l’examen clinique n’a pas révélé d’anomalie 163 particulière. La diminution d’activité soudaine de cette chienne a permis de suspecter un trouble métabolique. Examens complémentaires Aucune anomalie n’a été révélée par l’hémogramme. En revanche, les analyses biochimiques ont révélé une hypercholestérolémie à 601 mg/dL (VU comprises entre 110 et 314 mg/dL). Une exploration thyroïdienne a été réalisée dans un laboratoire du Michigan aux EtatsUnis et a donné les résultats suivants : T4 totale = 14 nmol/L (VU = 15-50) T3 totale = 0 nmol/L (VU = 10-2.5) T4 libre = 15 pmol/L (VU= 12-33) T3 libre = 5.1 pmol/L (VU= 2.8-6.5) Auto-anticorps anti-T4 = 10 (VU < 20) Auto-anticorps anti-T3 = 84 (VU < 10) Diagnostic Un diagnostic de thyroïdite auto-immune est établi sur cette chienne, d’après les données cliniques, biochimiques et hormonales. Les valeurs de T4 libre et T3 libre (apparemment dans les valeurs usuelles) peuvent avoir été biaisées par la présence des autoanticorps. Traitement Cette chienne a été traitée avec de la lévothyroxine sodique à raison de 20 µg/kg (soit 0.7mg) toutes les 12 heures. Le traitement au diéthylstilbestrol a été maintenu à la même posologie. Suivi-Evolution Lors de la première semaine de traitement, les comportements agressifs de la chienne ont diminué de 60 à 70%. Après 6 semaines, la léthargie a disparu et la chienne a perdu l’excès de poids acquis lors des derniers mois. Les signes cutanés et les épisodes de vaginite ont nettement diminué depuis la mise en place du traitement. 164 A deux reprises, le traitement a été interrompu 1 ou 2 jours. Des grognements et des comportements menaçants sont alors réapparus. Dès la reprise du traitement, ils se sont estompés en 2 à 5 jours. CAS N°2 : (DODMAN, et al., 1995) Commémoratifs Le sujet est un chien croisé Husky et Berger allemand, mâle, castré, de 6 ans et de 47 kg. Il a été adopté à l’âge de 6-8 semaines dans un centre de recueil des animaux abandonnés et a été castré vers 6-8 mois. Il s’agit d’un chien très sédentaire, ne sortant que pour faire ses besoins, et suivant son maître continuellement dans la maison. Durant les deux dernières années, il a eu six crises tonico-cloniques, mais n’a reçu aucun traitement pour cela. Ce chien montre de l’agressivité envers les personnes essayant de lui prendre sa nourriture, ses jouets, etc.. Il a mordu le père du propriétaire, alors qu’ils dormaient ensemble. Il a mordu le fils du propriétaire plusieurs fois alors qu’il jouait avec lui. Il a également mordu la femme du propriétaire trois fois, ainsi que le propriétaire lui-même lors d’une crise. Les propriétaires rapportent de plus une agressivité envers les autres chiens et les étrangers lors des promenades. Ces comportements agressifs sont devenus de plus en plus fréquents, quasi-quotidiens. Examen clinique Le chien se montre très agressif lors de la consultation, nécessitant une contention physique très ferme. Il aboie violemment au moindre bruit et au moindre mouvement, si bien qu’un examen clinique complet s’avère impossible. Le poil est sec, terne et tombe facilement. Une ptose abdominale est visible. Examens complémentaires Une exploration thyroïdienne a été réalisée dans un laboratoire des Etats-Unis. Les résultats du test de stimulation à la TSH sont les suivants : T4 basale = 0.1 µg/dL (VU = 1.0-4.0), soit 1.3 nmol/L (VU = 13-51) 165 T4 +6h après stimulation à la TSH = 0.1 mg/dL (VU = 3.5-8.0), soit 1.3 nmol/L (VU = 45-100). Diagnostic L’hypothèse d’hypothyroïdie a été confirmée par le test de stimulation à la TSH. Les agressions que présente le chien sont, à l’origine, liées à un problème de dominance. Cependant, en raison de leur extrême violence, ces comportements ont probablement été aggravés par l’hypothyroïdie. Les crises convulsives n’ont pas été retenues comme pouvant être la cause des ces comportements agressifs du fait de l’absence de caractère épisodique de ces agressions. Traitement Les résultats de l’exploration thyroïdienne n’ont été disponibles qu’une semaine après la consultation, si bien que le traitement spécifique de l’hypothyroïdie à base de lévothyroxine n’a été mis en place qu’après ce délai. Durant la semaine qui a suivi la consultation, le traitement du chien a consisté en : - Un programme de traitement de la dominance par renforcement positif - Une augmentation de l’activité avec 20 à 30 minutes d’exercice par jour - Une alimentation pauvre en protéines, censée diminuer les conduites agressives en favorisant la synthèse de sérotonine à partir du tryptophane - Du phénobarbital à raison de 90 mg, 2 fois par jour, par voie orale, pour contrôler les crises convulsives - Du propanolol à raison de 40 mg, 3 fois par jour, par voie orale, car les agressions pourraient être liées à la peur Puis, dès la réception des résultats d’analyse, un traitement à base de lévothyroxine sodique a été ajouté, à raison de 6µg/kg, (soit 0.3mg), 2 fois par jour. Suivi-Evolution Durant la première semaine de traitement, sans complémentation en lévothyroxine, aucune amélioration n’a été rapportée par les propriétaires. En revanche, durant la première semaine de traitement à base de lévothyroxine, la fréquence des grognements a diminué d’environ 50 à 75%. En 5 semaines de traitement, le chien n’a mordu sa propriétaire qu’une fois, alors qu’elle essayait de lui serrer une patte. Les propriétaires peuvent le promener sans qu’il 166 agresse les étrangers et les autres chiens. L’aspect du pelage s’est par ailleurs nettement amélioré. Après 5 semaines, le chien a de nouveau mordu son propriétaire alors qu’il essayait de le faire sortir de derrière un bureau. Les propriétaires prennent alors la décision de l’euthanasier. L’amélioration du comportement peut très certainement être attribuée à la supplémentation en lévothyroxine, bien que le chien ait reçu deux autres traitements susceptibles de modifier son comportement (phénobarbital et propanolol). Cependant, l’amélioration n’a été notée qu’à partir de la deuxième semaine de traitement (début de l’administration de lévothyroxine), et qu’une amélioration aussi rapide ne peut être observée avec le phénobarbital et le propanolol seuls. Ceci conforte l’idée que les agressions étaient dues à une maladie sous-jacente, à savoir une hypothyroïdie. CAS N°3 : (REINHARD, 1978) Commémoratifs Le sujet est un chien Doberman pinscher, mâle, de 45 kg. Il est présenté en consultation pour une visite de chien mordeur, puisqu’il a attaqué son propriétaire la veille. Lors de cette attaque, le chien est entré dans la pièce où se trouvait son propriétaire, a tourné sur lui-même comme s’il allait se coucher puis s’est jeté sur son maître, le mordant au bras. Durant la semaine précédente, le chien avait menacé son maître en lui montrant les dents, à deux reprises, sans raison. Après ces épisodes de menace, le chien paraissait très désorienté. Depuis 3 mois, le chien est devenu très sédentaire. Examen clinique Aucune anomalie n’a été décelée lors de l’examen clinique. Examens complémentaires La brutalité d’apparition des signes d’agressivité ainsi que la léthargie rapportée par le propriétaire ont fait suspecter une anomalie médicale sous-jacente. Des analyses sanguines ont été réalisées dans un laboratoire de Californie aux Etats-Unis. 167 Un hémogramme a révélé un nombre d’hématies dans les valeurs usuelles, mais proches de la limite inférieure (5.8 106/µL, VU = 5.5-8.5). Un examen biochimique a mis en évidence une hypercholestérolémie à 1015 mg/dL (VU = 125-250) et une concentration en protéines totales élevée (7.5 g/dL, VU = 5.4-7.1). Enfin, les hormones thyroïdiennes ont été dosées par la méthode RIA : - T3 = 62 ng/dL (VU = 75-200), soit 0.95 nmol/L (VU = 1.15-3.07) - T4 = 0.3 ng/dL (VU = 1.0-4.0), soit 3.8 pmol/L (VU = 13-51) Diagnostic L’hypothèse d’hypothyroïdie a été confirmée par les dosages hormonaux. Traitement Les propriétaires n’ont pas souhaité la mise en place d’un traitement ; ils ont pris la décision d’euthanasier le chien. Suivi-Evolution Le chien a été euthanasié puis autopsié. La taille de la glande thyroïde était anormalement faible. Son analyse histopathologique a révélé une fibrose marquée, une atrophie des follicules ainsi qu’une infiltration importante du tissu thyroïdien par des cellules lymphocytaires, suggérant la présence d’une thyroïdite auto-immune. Aucune lésion n’a été découverte à l’étude des sections de cerveau. CAS N°4 : (DE KEUSTER, 2001) Commémoratifs Le sujet est un chien Cocker mâle, de 6 ans et de 20kg. Il a été acheté à l’âge de 10 semaines, chez un éleveur. Ce chien a récemment mordu sa propriétaire qui voulait le brosser. Il a également mordu son propriétaire à plusieurs reprises. Depuis 1 an, il grogne contre sa propriétaire quand elle veut le brosser ou contre toute autre personne qui l’approche. Les morsures, qui ont lieu lorsqu’on le caresse trop 168 longuement ou qu’on insiste pour le brosser, sont suivies d’une phase de léchage de la personne mordue. Ce chien ne présente pas de dysorexie mais ne mange qu’en présence de ses propriétaires en s’asseyant sur leurs pieds. Le comportement éliminatoire est caractérisé par une absence de marquage. Selon ses propriétaires, ce chien a toujours été très calme. Il dort toute la journée, ce qui traduit un trouble quantitatif du sommeil. En revanche, il ne présente pas de troubles qualitatifs du sommeil. En effet, il ne se réveille pas la nuit, et ne présente pas d’anxiété hypnagogique. Il s’agit d’un chien qui ne joue jamais, et ce depuis toujours. Examen clinique Le chien est léthargique, il ne réagit pas aux stimuli auditifs ou visuels des autres animaux présents, et grogne lorsque ses propriétaires essaient de le toucher. Il souffre d’une otite externe bilatérale. Il présente de plus de l’embonpoint. Examens complémentaires Une culture bactérienne a permis d’identifier Pseudomonas comme agent responsable de l’otite externe. Un bilan thyroïdien a été réalisé : - T4 = 0.1 ng/dL (VU = 0.3-1.3), soit 1.3 pmol/L (VU = 3.8-16.7) - TSH = 1.8 ng/mL (VU = 0- 0.65) Ces valeurs sont compatibles avec une hypothyroïdie. Diagnostic D’un point de vue organique, ce chien souffre d’une hypothyroïdie et d’une otite bilatérale externe. D’un point de vue comportemental, les troubles sont plus complexes. Bien que ce chien ait une hiérarchie confuse, les agressions qu’il présente ne sont pas des agressions hiérarchiques mais des agressions par peur ou par irritation, pouvant peut-être même entrer dans le cadre d’un syndrome d’agressivité réactionnelle des états algiques (du fait de la douleur provoquée par l’otite). Ces agressions peuvent également être dues à une anxiété intermittente liée elle aussi au processus douloureux et/ou à la dysendocrinie. 169 Enfin, bien qu’il ne présente ni dysorexie ni dyssomnie, les troubles quantitatifs du sommeil peuvent être liés à l’installation d’une dépression. Traitement L’otite externe a été traitée par une détersion et un antibiotique local. Ce chien a également reçu une supplémentation en lévothyroxine (Forthyron ND) à raison de 20 µg/kg/j, en deux prises quotidiennes. Les règles de la communication canine ont, de plus, été expliquées aux propriétaires. Suivi-Evolution Après un mois de traitement, les agressions ont disparu et l’otite bilatérale est guérie. Le comportement du chien s’est également amélioré : il dort moins, se promène plus et se laisse caresser. Un contrôle hormonal a révélé une normalisation de la TSH et de la T4. En revanche, les concentrations en cholestérol et en triglycérides sont toujours élevées. Deux mois après le début du traitement, le chien recommence à jouer et les concentrations hormonales sont toujours normales. La posologie de lévothyroxine est maintenue. Six mois plus tard, le chien a perdu 3 kg et n’a plus jamais manifesté de comportements agressifs. CAS N°5 : (BEAVER, et al., 2003) Commémoratifs Le sujet est un chien lévrier russe (ou barzoï), mâle non castré de 5 ans ½ référé chez un vétérinaire spécialisé en pathologie du comportement en vue d’une évaluation comportementale suite à une agression envers son propriétaire. Le chien a été acquis à l’âge d’un an dans un refuge. Il avait été abandonné par ses précédents propriétaires parce qu’il se battait fréquemment avec les chiens des voisins (il escaladait les murs des voisins lorsque leurs chiens avaient de la nourriture). Le chien n’avait jamais présenté de problèmes comportementaux jusqu’à un mois avant la date de la consultation. 170 Il a commencé par grogner occasionnellement sur les membres de la famille et d’autres personnes connues de son entourage. Le nombre de grognements, de claquements de dents et de morsures a augmenté progressivement, mais de manière intermittente. Parfois ces comportements survenaient trois fois par jour et à d’autres moments seulement une fois par semaine. Environ 1/3 de ces épisodes agressifs sont survenus lorsque des personnes essayaient de caresser le chien. Deux jours avant le début des grognements, les propriétaires avaient observé des colorations liées à la salive sur le pourtour de la gueule et sur les membres antérieurs du chien. La seule autre modification comportementale rapportée est une perte d’intérêt du chien pour sa promenade quotidienne, et ce depuis 2 jours avant la consultation. Examen clinique L’examen clinique révèle des colorations liées à la salive, la présence légère de tartre et une petite cicatrice entre les deux yeux. Le pelage est brillant et aucune plage d’alopécie n’est notée. Examens complémentaires Numération formule sanguine : VGM = 56.2% [31-55] Absence d’anomalie de tous les autres paramètres Bilan biochimique de base : absence d’anomalie Dosage de tT4 : 0.4 µg/dL [0.8-…] Dosage de fT4 : 6.8 pmol/L [9-40] Dosage de TSH : 0.61ng/mL [0.1-0.4] Diagnostic En se basant sur les signes cliniques présentés par le chien et sur les résultats des dosages de T4 et TSH, on parvient au diagnostic d’hypothyroïdie et on peut alors émettre l’hypothèse que l’agressivité de ce chien serait liée à cette dysendocrinie. Traitement Le chien a été supplémenté en lévothyroxine à la dose de 40µg/kg/j en deux prises. Suivi-Evolution 4 jours après l’instauration du traitement, tous les grognements ont disparu. Après quelques semaines de traitement, les colorations liées à la salive ont disparu à leur tour. 171 Cependant, 10 semaines plus tard, les propriétaires ont observé la réapparition de ces colorations. Un dosage de contrôle a alors effectué et a révélé une tT4 égale à 1.3µg/dL [1.53.7]. La dose de lévothyroxine a alors été réadaptée afin de rééquilibrer le traitement. Les colorations liées à la salive (sur le pourtour des lèvres et sur les membres antérieurs) ne seraient pas liées à un changement des caractéristiques physico-chimiques de la salive mais à une augmentation de la fréquence des grognements. Cependant, cette hypothèse n’a pas été démontrée. Un an après, le chien se porte très bien et aucune rechute comportementale n’a été signalée. CAS N°6 : (FATJO, et al., 2002) Commémoratifs Le sujet est une chienne femelle stérilisée, de race fox-terrier de 3 ans. L’agression a eu lieu envers un membre de la famille, dans une situation conflictuelle vis-à-vis des ressources. Il s’agit donc d’une agression de type hiérarchique. Les comportements agressifs étaient présents depuis une longue période et étaient jusqu’alors tolérés par les propriétaires. Le propriétaire a également rapporté un épisode durant lequel le chien émettait des grognements, alors qu’il était seul dans une pièce, en l’absence de stimulus environnemental identifié. Une augmentation de la fréquence et de l’intensité des agressions a été observée depuis 2 mois. Examen clinique L’examen clinique n’a révélé qu’une légère prise de poids. Examens complémentaires Numération formule sanguine : absence d’anomalie Bilan biochimique de base : absence d’anomalie Dosage de fT4 : indétectable [6-28 µg/mL] Dosage de TSH : 1.36 ng/mL [0.02-0.6] 172 Diagnostic En se basant sur les signes cliniques présentés par le chien et sur les résultats des dosages de fT4 et TSH, on parvient au diagnostic d’hypothyroïdie et on peut alors fortement relier l’agression à cette dysendocrinie. Traitement Le chien a été supplémenté en lévothyroxine à la dose de 20µg/kg, deux fois par jour. Des dosages de T4 et de TSH ont été effectués sous traitement (non détaillés dans l’étude), afin d’ajuster les doses de lévothyroxine. Suivi-Evolution Après 8 mois de supplémentation en lévothyroxine, les agressions ont diminué mais n’ont pas totalement disparu. CAS N°7 : (FATJO, et al., 2002) Commémoratifs Le sujet est un chien Cocker Spaniel mâle non castré de 10 ans. L’agression a eu lieu envers un membre de la famille et a été classée dans les agressions de type hiérarchique (chien dérangé durant son repas ou son sommeil, lors de contraintes ou de punitions). Les comportements agressifs étaient présents depuis une longue période et étaient jusqu’alors tolérés par les propriétaires. Une augmentation de la fréquence et de l’intensité des agressions a été observée depuis 18 mois. Examen clinique L’examen clinique n’a révélé qu’une légère prise de poids. Examens complémentaires Numération formule sanguine : absence d’anomalie Bilan biochimique de base : absence d’anomalie Dosage de fT4 : indétectable [6-28 µg/mL] Dosage de TSH : 1.1 ng/mL [0.02-0.6] 173 Diagnostic En se basant sur les signes cliniques présentés par le chien et sur les résultats des dosages de fT4 et TSH, on parvient au diagnostic d’hypothyroïdie et on peut alors fortement relier l’agression à cette dysendocrinie. Traitement Le chien a été supplémenté en lévothyroxine à la dose de 20µg/kg, deux fois par jour. Des dosages de T4 et de TSH ont été effectués sous traitement (non détaillés dans l’étude), afin d’ajuster les doses de lévothyroxine. Suivi-Evolution Après 8 mois de supplémentation en lévothyroxine, les agressions ont diminué mais n’ont pas totalement disparu. Ce chien n’a répondu que faiblement au traitement. L’amélioration des troubles comportementaux était moins perceptible par les propriétaires que dans les trois autres cas décrits par (FATJO, et al., 2002). CAS N°8 : (FATJO, et al., 2002) Commémoratifs Le sujet est un chien Golden Retriever mâle non castré de 6 ans. L’agression a eu lieu envers un membre de la famille et a été classée dans les agressions de type hiérarchique (chien dérangé durant son repas ou son sommeil, lors de contraintes ou de punitions). L’agression, de forte intensité, a été soudaine. Elle s’est produite alors que l’enfant de la famille caressait le chien. Les comportements agressifs étaient présents depuis une longue période et étaient jusqu’alors tolérés par les propriétaires. Examen clinique L’examen clinique n’a révélé aucune anomalie. Examens complémentaires Numération formule sanguine : absence d’anomalie Bilan biochimique de base : absence d’anomalie Dosage de T4 basale : 6.96 nmol/L [11.8-27.5] 174 Dosage de TSH : 1.22 ng/mL [0.02-0.6] Diagnostic En se basant sur les signes cliniques présentés par le chien et sur les résultats des dosages de fT4 et TSH, on parvient au diagnostic d’hypothyroïdie et on peut alors fortement relier l’agression à cette dysendocrinie. Traitement Le chien a été supplémenté en lévothyroxine à la dose de 20µg/kg, deux fois par jour. Des dosages de T4 et de TSH ont été effectués sous traitement (non détaillés dans l’étude), afin d’ajuster les doses de lévothyroxine. Suivi-Evolution Après 8 mois de supplémentation en lévothyroxine, les agressions ont diminué mais n’ont pas totalement disparu. CAS N°9 : (FATJO, et al., 2002) Commémoratifs Le sujet est un chien croisé mâle non castré de 6 ans. L’agression a eu lieu envers une personne inconnue du chien et a été classée dans les agressions par peur. Le chien a mordu cette personne alors qu’elle s’approchait de lui pendant qu’il dormait. Les comportements agressifs étaient présents depuis une longue période et étaient jusqu’alors tolérés par les propriétaires. Ce chien avait toujours été peureux envers les « étrangers » et se montrait parfois agressif à leur encontre. Examen clinique L’examen clinique n’a révélé aucune anomalie. Examens complémentaires Numération formule sanguine : absence d’anomalie Bilan biochimique de base : absence d’anomalie Dosage de T4 basale : 9.1 nmol/L [11.8-27.5] 175 Dosage de TSH : 1.16 ng/mL [0.02-0.6] Diagnostic En se basant sur les signes cliniques présentés par le chien et sur les résultats des dosages de fT4 et TSH, on parvient au diagnostic d’hypothyroïdie et on peut alors fortement relier l’agression à cette dysendocrinie. Traitement Le chien a été supplémenté en lévothyroxine à la dose de 20µg/kg, deux fois par jour. Des dosages de T4 et de TSH ont été effectués sous traitement (non détaillés dans l’étude), afin d’ajuster les doses de lévothyroxine. Suivi-Evolution Après 8 mois de supplémentation en lévothyroxine, les agressions ont diminué mais n’ont pas totalement disparu. CAS N°10 : (BONNAFOUS, 2000) Commémoratifs Le sujet est une chienne Airedale femelle, stérilisée, de 10 ans, de 23kg. Elle a été adoptée à l’âge de deux mois et demi dans un petit élevage et présente une bonne socialisation. L’appétit est régulier, la prise de boisson est fréquente, environ 1 fois par heure mais sans polyuro-polydypsie depuis 2 mois. La chienne est parfaitement propre. Depuis 6 mois, la chienne présente une hypersomnie et une indolence marquée. Depuis un mois, elle manifeste également une agitation hypnagogique, des réveils brutaux à partir de 2 heures du matin, avec halètement, recherche du maître et des difficultés à se rendormir. Les propriétaires rapportent environ 3 phases d’agitation nocturne, d’une durée d’une heure. Le sommeil diurne est en revanche normal. Le comportement exploratoire est globalement diminué du fait d’une fatigabilité accrue depuis 6 mois. La chienne refuse la sortie en laisse. Elle est souvent léthargique. Elle souffre depuis toujours d’une légère phobie aux bruits. 176 Elle joue beaucoup moins qu’auparavant Les interactions sociales ne sont pas modifiées. Examen clinique Aucune anomalie n’est notée à l’examen clinique, si ce n’est une fatigabilité importante. Examens complémentaires Un bilan biochimique a permis de mettre en évidence une hypercholestérolémie à 3.25g/L (VU = 1.25-2.6). Un bilan hormonal a été effectué. Le dosage du cortisol est normal. Un bilan thyroïdien comprenant une exploration statique (dosage de la TSH) et une exploration dynamique (test de stimulation à la TRH) a été effectué au laboratoire de l’ENVN. Le dosage de la TSH a révélé une valeur élevée : TSH = 0.6 ng/mL (VU < 0.5 ng/mL). Le test de stimulation à la TRH, réalisé deux fois à trois mois d’intervalle, a montré les résultats suivants : Février 97 : FT4 avant stimulation = 14 pmol/L FT4 après stimulation = 19 pmol/L Avril 97 : FT4 avant stimulation = 16 pmol/L FT4 après stimulation = 20 pmol/L Ces valeurs sont compatibles avec une hypothyroïdie. Diagnostic Cette chienne souffre d’une hypothyroïdie associée à une dépression chronique. Le tableau clinique est en effet largement dominé par les troubles du sommeil et une fatigabilité générale, bien que les troubles de l’appétit et de l’élimination soient absents. Traitement Cette chienne a été traitée par une supplémentation en lévothyroxine (Lévothyrox 150), à raison de 13ug/kg/j, associée à un traitement antidépresseur à base de clomipramine (Anafranil 25), à raison de 2mg/kg/j. 177 Suivi-Evolution Après cinq jours de traitement, les troubles du sommeil ont disparu, l’activité diurne a augmenté progressivement (environ 4 heures de plus en deux semaines) et elle rejoue volontiers. Après un mois, l’état de la chienne s’est stabilisé. Son activité et son sommeil sont redevenus normaux. Le sevrage de la clomipramine est alors entrepris sur 15 jours. L’hormonothérapie est maintenue seule. Un contrôle ultérieur de la thyroxinémie s’est avéré satisfaisant. La posologie a donc été maintenue. Aucune rechute n’a eu lieu depuis. La clomipramine, choisie ici pour ses propriétés sédatives, n’a été utilisée qu’un mois, période qui aurait été insuffisante si l’origine n’avait pas été thyroïdienne. CAS N°11 : (BONNAFOUS, 2000) Commémoratifs Le sujet est une chienne Beauceron femelle, de 10 ans. Plusieurs troubles sont apparus récemment chez cette chienne. Une légère polyuropolydypsie, d’apparition récente est rapportée. La chienne fait ses mictions dans la maison au cours de la nuit (2 fois au cours des 2 dernières nuits). Le sommeil nocturne est ponctué de trois ou quatre réveils brutaux accompagnés de gémissements. La chienne demande à sortir et éprouve des difficultés à se rendormir. Depuis peu, la chienne refuse parfois de se déplacer à certains endroits, manifeste de la peur en haut d’un escalier. Ses réactions de peur sont plus vives et plus manifestes qu’auparavant surtout vis-à-vis des étrangers. Examen clinique Aucune anomalie n’est mise en évidence à l’examen clinique. Examens complémentaires Un bilan hormonal a été effectué. Le dosage du cortisol (exploration de la fonction cortico-surrénalienne) s’est avéré normal. Une exploration dynamique de la fonction thyroïdienne avec un test de stimulation à la TRH a été effectuée au laboratoire de l’ENVN : 178 T4 libre avant stimulation = 20 pmol/L T4 libre après stimulation = 23 pmol/L Ces valeurs sont compatibles avec une hypothyroïdie. Diagnostic Une dyssomnie, associée à une légère perte du contrôle des réponses émotionnelles (« pseudo-phobies ») et à une malpropreté récente conduisent au diagnostic de dépression chronique. Cette chienne souffre donc d’une hypothyroïdie associée à une dépression chronique. Traitement Cette chienne a été traitée par une supplémentation en hormones thyroïdiennes : association de triiodothyronine (T3) et de thyroxine (T4) dans un rapport de 5 pour 1 (Euthyral ND). La posologie est de 5µg/kg/j de T3 et 25µg/kg/j de T4, soit un comprimé par jour pour 4 kg. Suivi-Evolution Les symptômes ont disparus en une semaine environ. Des contrôles hormonaux ont été effectués par la suite pour vérifier la posologie, qui a été maintenue à vie. Aucune rechute n’a été observée. Bien que la dysorexie manquait au tableau clinique de la dépression, la rapidité de la guérison avec la seule hormonothérapie confirme l’origine thyroïdiennes de ces troubles. CAS N°12 : (BONNAFOUS, 2000) Commémoratifs Le sujet est un chien Sloughi mâle, de 15 mois. Il provient d’un élevage en pleine campagne, où il a été acquis à l’âge de deux mois. Ses comportements alimentaire et dipsique sont normaux. Il est propre. Le sommeil est qualitativement et quantitativement normal. 179 Le chien a peur des bruits inhabituels, des étrangers. Il refuse de sortir dans la rue par peur. Les activités ludiques ne sont présentes qu’à la maison. Ses interactions sociales sont normales. Examen clinique Le chien présente une atrophie cutanée et une atrophie testiculaire. Aucune autre anomalie n’est mise en évidence à l’examen clinique. Examens complémentaires Un bilan thyroïdien a été effectué par le laboratoire de l’ENVL : T4 totale = 4 nmol/L Ces valeurs sont compatibles avec une hypothyroïdie. Diagnostic Ce chien présente un syndrome de privation stade 1 (phobies ontogéniques), associé à une hypothyroïdie. Traitement Ce chien a été traité par une supplémentation en lévothyroxine (Lévothyrox ND) à raison de 20 µg/kg/j, en deux prises quotidiennes, à vie. Cette chimiothérapie est complétée d’une thérapie comportementale classique associant désensibilisation, contre conditionnement et thérapie par le jeu. Suivi-Evolution Après trois mois de traitement, le chien peut sortir dans la rue et ne présente presque plus de manifestation de peur. Aucune rechute n’a été observée par la suite. Les conditions de développement hypostimulantes suffisent ici à expliquer l’existence de ce syndrome de privation. L’exploration thyroïdienne n’a été demandée qu’en raison de l’existence de symptômes somatiques et de la race du chien. L’hypothyroïdie n’explique pas ici la génèse du trouble, mais y concourt probablement, en tant que facteur aggravant. En effet, on peut remarquer que la guérison clinique a été obtenue dans un laps de temps très court et sans autre chimiothérapie que l’hormonothérapie substitutive. La plupart du temps, un cas semblable chez un euthyroïdien demande environ six mois de thérapie comportementale et nécessite l’utilisation de psychotropes. 180 CAS N°13 : (Chien suivi en consultation de comportement à Vetagrosup-Campus vétérinaire de Lyon, en 2012) Commémoratifs Cachou est un chien labrador mâle non castré de 5 ans 1/2, pesant 35kg, présenté le 20/01/2012 en consultation de comportement à Vetagrosup-Campus vétérinaire de Lyon, pour agressivité envers les autres chiens et état phobique à la maison. Cachou est correctement vacciné et traité contre les parasites internes et externes. Il vit sans autre congénère dans une maison avec accès au jardin. Il est nourri avec des croquettes achetées en grande surface. Cachou a présenté un épisode de diarrhée virale à l’âge de deux ans. Une dysplasie des hanches a été diagnostiquée par son vétérinaire traitant à l’âge de 3 mois. Concernant l'agressivité envers ses congénères : Cachou a suivi des cours d'obéissance en club canin de 4 mois à 2 ans. En 2008, il est agressé, a priori sans raison, par un autre chien du groupe (chien de grande taille), ce qui motive en partie la sortie définitive du club. Depuis cette agression, Cachou montre des signes d'agressivité envers les autres chiens, et en particulier les mâles et les chiens de grande taille. Lors de rencontres avec ses congénères, Cachou grogne, avance en rampant, le poil hérissé, puis attaque le chien au cou, sans jamais le lâcher. Les propriétaires interviennent systématiquement. Ils ne le détachent d'ailleurs plus et anticipent les situations de conflit. En effet, ils font demi-tour systématiquement à l’approche d’un autre chien, tiennent la laisse plus courte ou crient aux propriétaires des autres chiens de rappeler leurs chiens. Concernant l'état phobique : Depuis 2010 et de façon progressive, Cachou a développé des comportements de peurs vis-à-vis des escaliers et des seuils de portes. Ces comportements se manifestent par un arrêt brutal et des mouvements de recul. Il n'entre désormais plus dans certains espaces de la maison où il allait auparavant (couloir, terrasse). Les propriétaires rapportent également que le chien glisse parfois sur le carrelage de la maison. 181 Examen clinique Le score corporel de Cachou est évalué à 4/5, il pèse 35kg. Sa température rectale est de 39,2°C. L'examen des appareils cardiovasculaire et respiratoire ne révèle pas d'anomalie. On note une asymétrie testiculaire ; un des testicules est de taille et de consistance diminuées. Aucune autre anomalie n’est mise en évidence à l’examen clinique général. Examen comportemental : Cachou est placé devant des escaliers. Il montre une appréhension à les monter et à les descendre. Il monte plus volontiers lorsqu’il est stimulé par des friandises. Cependant, il semble inconfortable et a des difficultés à placer ses pattes convenablement sur les marches. Cachou est ensuite mis en contact avec un chien mâle castré. Cachou est détaché et il est demandé aux propriétaires de ne pas intervenir. Cachou semble légèrement anxieux au début de la rencontre (hésitation, poil hérissé), mais ne présente pas de comportement d’agression. Il joue ensuite avec l’autre chien. Hypothèses diagnostiques : - Etat phobique d’apparition brutale - Tumeur de l’encéphale ou du cervelet - Dysendocrinie (hypothyroïdie…) - Pertes de l'équilibre en relation avec une atteinte de l'encéphale ou du cervelet - Tumeur testiculaire Examens complémentaires Un examen biochimique est réalisé : Glucose = 6,1 mmol/L [3,5 - 6,5] Urée = 5,7 mmol/L [2 – 7] Créatinine = 91 μmol/L [60 – 135] PAL <10 U/L [1 – 200] ALAT = 45 UI/L [4 – 80] Protéines plasmatiques = 57 g/L [50 – 72] Albumines = 30 gLl [27 – 38] Globulines = 27 g/L [24 – 39] Albumine/Globuline = 1,11 [0,59 - 1,11] Thyroxine = 7,19 nmol/L [15 – 55] 182 TSH = 0,18 ng/mL [0 - 0,7] Cholestérol total = 4,4 mmol/L [3,1 - 7,1] Triglycérides = 0,49 mmol/L [ 0,11 - 1,61] Acides biliaires a jeun = 3 μmol/L [0 – 20] => Le bilan biochimique révèle donc une diminution de la thyroxine (7.19nmol/L) sans élévation de la TSH. Aucune autre anomalie n’est mise en évidence. Traitement - Modification de comportements des propriétaires à l’approche d’autres chiens, pour éviter le renforcement positif. Il est conseillé de laisser plus de liberté au chien au cours des promenades. - En ce qui concerne les phobies, il est conseillé d’encourager Cachou à entrer dans les pièces qu’il évite, en le stimulant à l'aide de friandises. - IRM de l'encéphale afin d’exclure toute atteinte lésionnelle de l’encéphale ou du cervelet. - Envisager la castration en vue de la suspicion de tumeur testiculaire - Consultation de suivi 2 semaines plus tard Consultation de suivi le 03/02/2012 Malgré les stimulations des propriétaires, l'état phobique de Cachou persiste. Cachou accepte d'entrer dans les pièces, en suivant sa propriétaire, mange les friandises et en ressort aussitôt. Il en est de même pour les escaliers. Comme lors de la consultation précédente, il entre dans ces pièces plusieurs fois par jour mais la fréquence des arrêts aux seuils de porte reste inchangée. Malgré un port de laisse plus détendu lors des promenades, Cachou continue à grogner en présence de certains congénères. => Absence d'amélioration des états phobiques et des épisodes d'agressivité intra-spécifique. Examens complémentaires du 03/02/2012 Un examen d’imagerie par résonance magnétique de l’encéphale est réalisé et met en évidence des signes d'atrophie cérébrale débutante trop importants compte tenu de l'âge du chien. Ces images sont compatibles avec un trouble métabolique (dysendocrinie) ou une maladie de surcharge. Un bilan thyroïdien est réalisé: Thyroxine = 7,4 nmol/L [15 – 55] 183 TSH = 0,08 ng/mL [0 - 0,7] Dosage d'Auto-anticorps antithyroglobuline <15 U/mL [<15U/mL] Dosage effectué par méthode d’immuno-absorption à enzyme conjuguée (ELISA) => Le bilan biochimique révèle donc une diminution de la thyroxine (7.4nmol/L) sans élévation de la TSH. Traitement Un essai thérapeutique sur un mois a été instauré. Cachou reçoit de la lévothyroxine, à la dose de 20µg/kg matin et soir. Consultation de suivi le 23/03/2012 En 1 mois ½, le comportement de Cachou s’est nettement amélioré. Il monte et descend désormais les escaliers sans crainte et franchit les seuils de porte sans difficultés. Il parvient à faire le tour de la table pour atteindre son panier, alors qu’il passait systématiquement sous la table auparavant. Il manifeste encore quelques fois de la crainte à entrer dans certaines pièces, mais y parvient lorsque les propriétaires le rassurent. Depuis que les promenades se font avec une laisse détendue, les réactions agressives envers les autres chiens ont nettement diminué et Cachou est beaucoup plus calme lorsqu’il rencontre d’autres mâles. Les propriétaires rapportent que le comportement de leur chien s’améliore de jour en jour depuis la dernière consultation. De plus, la propriétaire le trouve beaucoup plus joyeux. Elle indique également que son faciès a changé, il semble moins triste. On note une perte de poids de 1.6kg depuis la première consultation en janvier. Le chien n'a pas encore été castré. Examens complémentaires du 23/03/2012 Suite à la mise en place d’un traitement à base de lévothyroxine, un bilan thyroïdien est réalisé: Thyroxine = 60.4 nmol/L [15 – 55] TSH < 0,03 ng/mL [0 - 0,7] 184 Traitement Une nette amélioration des états phobiques et de l’agressivité de Cachou a été observée sous lévothyroxine. Le traitement est poursuivi à la dose de 20µg/kg deux fois par jour. Il est conseillé aux propriétaires de contacter un éleveur canin, afin de le sociabiliser aux autres chiens, afin de pouvoir le lâcher sans crainte lors des promenades. Une visite de contrôle est prévue dans 6 mois. 185 ANNEXE 3 : PRESENTATION DES 115 CHIENS HYPOTHYROIDIENS INCLUS DANS L’ETUDE N° SEXE CASTRATION ? RACE 1 2 3 4 Femelle Male Male Femelle Stérilisée Inconnu Non castré Non stérilisée 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Inconnu Male Femelle Femelle Male Male Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Male Male Femelle Male Femelle Male Femelle Femelle Femelle Inconnu Male Male Male Femelle Inconnu Male Male Femelle Femelle Femelle Femelle Inconnu Non castré Stérilisée Stérilisée Non castré Castré Stérilisée Stérilisée Non stérilisée Non stérilisée Non stérilisée Non castré Non castré Stérilisée Inconnu Non stérilisée Non castré Stérilisée Stérilisée Stérilisée Inconnu Castré Non castré Inconnu Stérilisée Inconnu Non castré Castré Inconnu Non stérilisée Stérilisée Stérilisée croisé cocker golden husky cane corso petit basset griffon vendéen amstaff croisé courant setter anglais croisé yorkshire beauceron croisé épagneul labrador croisé border collie beauceron épagneul français golden retriever épagneul breton croisé labrador croisé berger pointer labrador fox terrier boxer leonberg landseer beauceron croisé setter croisé pointer labrador berger allemand race commune berger belge westie eurasier boxer croisé beagle cocker américain 186 AGE (en années) 7 3 6 7,5 tT4 (en nmol/L) <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 TSH (en ng/mL) 0,71 0,71 0,72 0,77 Inconnu 9 5 10,5 8 12 9 7 7 2,5 7 8 9 10 Inconnu 8 8 8 4,5 6 Inconnu 13,5 1 7 8 12 6 11,5 9 8 9 7 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 0,78 0,79 0,83 0,84 0,84 0,85 0,86 0,88 0,89 0,94 0,94 0,98 1,04 1,06 1,13 1,18 1,21 1,22 1,22 1,25 1,27 1,29 1,31 1,32 1,34 1,34 1,34 1,38 1,39 1,4 1,45 1,47 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 Male Femelle Femelle Femelle Male Femelle Male Femelle Male Femelle Femelle Femelle Male Femelle Male Femelle Femelle Femelle Male Femelle Femelle Femelle Male Femelle Male Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Inconnu Male Femelle Male Femelle Femelle Male Femelle Male Male Male Femelle Male Male Non castré Stérilisée Stérilisée Non stérilisée Non castré Non stérilisée Castré Stérilisée Non castré Non stérilisée Non stérilisée Stérilisée Inconnu Non stérilisée Non castré Stérilisée Stérilisée Stérilisée Non castré Stérilisée Non stérilisée Non stérilisée Non castré Non stérilisée Castré Inconnu Stérilisée Non stérilisée Stérilisée Non stérilisée Stérilisée Inconnu Non castré Stérilisée Non castré Stérilisée Non stérilisée Non castré Non stérilisée Non castré Inconnu Castré Stérilisée Non castré Castré berger polonais beauceron labrador eurasier croisé berger doberman dogue argentin leonberg croisé boxer saint bernard épagneul breton épagneul leonberg golden retriever lhassa apso croisé labrador beagle épagneul breton setter anglais drathaar setter leonberg labrador scottish terrier boxer leonberg boxer amstaff setter gordon bull terrier croisé griffon labrador cavalier king charles croisé fox terrier labrador cocker caniche korthals leonberg fauve de bretagne griffon Inconnue berger des pyrénées Inconnue caniche 6 6 7 7 7 3 5,5 4 10 3 4 12 7 4 4,5 6 6,5 10 8 5 7 5 11 4 8,5 8 9 3 11 3,5 7 10 10 7 7 10 5 10 3,5 12 7 12 12 8 15 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 <2,6 2,6 2,61 2,7 3,29 3,53 3,53 3,85 4,02 4,22 4,58 4,62 1,52 1,53 1,58 1,65 1,66 1,7 1,7 1,8 1,9 1,94 2,06 2,12 2,14 2,16 2,27 2,32 2,48 2,53 2,53 2,69 2,76 3,25 3,25 3,3 3,38 3,48 3,51 3,62 3,87 3,87 4,1 4,37 4,5 7,05 2,22 4,97 0,83 0,76 1,65 1,96 1,97 1,02 4,63 1,09 1,84 187 82 83 Inconnu Femelle Inconnu Non stérilisée 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 Male Male Femelle Femelle Inconnu Male Femelle Male Male Femelle Femelle Femelle Femelle Male Male Male Femelle Femelle Male Femelle Femelle Male Male Male Femelle Male Male Femelle Femelle Femelle Male Femelle Non castré Inconnu Non stérilisée Stérilisée Inconnu Castré Stérilisée Non castré Castré Stérilisée Non stérilisée Stérilisée Stérilisée Non castré Inconnu Non castré Stérilisée Non stérilisée Inconnu Stérilisée Stérilisée Inconnu Inconnu Non castré Inconnu Castré Non castré Non stérilisée Stérilisée Stérilisée Non castré Inconnu 188 croisé border berger montagne des pyrénées caniche caniche labrador croisé cocker Inconnue Inconnue setter anglais airedale terrier croisé labrador croisé labrit briard braque de weimar rottweiller pointer schnauzer teckel bouvier des flandres bichon malinois beauceron boxer Inconnue teckel golden retriever dogue allemand caniche croisé beauceron bearded collie croisé berger croisé teckel golden retriever shiba inu Inconnu 6 4,77 4,79 0,74 12 12 14 6,5 8 Inconnu 15 10,5 7,5 16 14 11 7 7,5 10 12 9 12 13 11 9 12 12 10,5 12 2,5 13 9 11 16 10 Inconnu 3 5,38 5,4 5,79 5,8 6 6,45 6,49 6,58 6,72 6,94 8,44 8,91 9,4 9,61 10,3 10,6 11,6 11,7 12 12,1 12,2 12,3 12,7 13,5 13,8 14,4 14,7 15,2 15,2 18,4 19,6 22,9 1,41 2,1 2,13 4,98 0,96 1,04 1,99 3,73 0,74 1,45 1,92 1,81 0,73 0,86 1,31 1,03 1,16 0,78 1,34 1,31 6,87 0,78 1,4 0,82 0,97 1,43 0,97 0,89 0,92 1,62 1,73 1,47 ANNEXE 4 : PRESENTATION DES 230 CHIENS TEMOINS INCLUS DANS L’ETUDE N° SEXE CASTRATION ? RACE AGE (en années) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 Femelle Mâle Mâle Femelle Femelle Femelle Mâle Femelle Femelle Inconnu Femelle Femelle Mâle Femelle Mâle Femelle Femelle Femelle Mâle Mâle Femelle Femelle Mâle Mâle Femelle Mâle Femelle Femelle Femelle Mâle Mâle Femelle Mâle Femelle Mâle Mâle Femelle Stérilisée Non castré Castré Stérilisée Stérilisée Stérilisée Non castré Non stérilisée Stérilisée Inconnu Non stérilisée Non stérilisée Non castré Non stérilisée Castré Inconnu Non stérilisée Non stérilisée Castré Castré Non stérilisée Stérilisée Non castré Non castré Inconnu Inconnu Stérilisée Inconnu Stérilisée Non castré Non castré Inconnu Castré Non stérilisée Non castré Non castré Inconnu shih tzu yorkshire bull terrier bruno du jura bichon boxer berger blanc suisse beauceron golden retriever croisé labrador courant golden retriever chow chow cocker américain cocker lhassa apso yorkshire jack russel cavalier king charles boxer croisé colley croisé griffon setter anglais labrador staffordshire terrier golden retriever bichon labrador croisé berger labrador briard yorkshire croisé shih tzu dogue allemand beauceron shih tzu dogue allemand 9 7 10 10 13 7 0,8 8 10 9 9 5 2 10 11 7 14 3,5 5 8 11 10 8 13 11 10 7 7 13 9 1,5 Inconnu 13 1,5 8,5 13 4 tT4 (en nmol/L) 20,1 20,1 20,1 20,1 20,1 20,2 20,2 20,3 20,5 20,6 20,6 20,7 20,7 20,7 20,7 20,8 20,8 21 21 21,2 21,2 21,2 21,4 21,4 21,5 21,5 21,5 21,6 21,6 21,8 21,8 21,8 22 22,1 22,1 22,4 22,5 TSH (en ng/mL) 0,25 0,09 0,16 0,2 0,3 0,45 0,08 0,24 0,23 0,1 0,14 0,15 0,06 0,08 0,52 0,37 0,27 0,09 0,14 0,26 0,26 0,4 0,091 0,15 0,28 0,24 0,09 0,08 0,21 0,14 0,15 0,03 0,19 0,52 0,46 0,19 0,51 189 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 190 Femelle Femelle Femelle Mâle Mâle Femelle Femelle Femelle Mâle Mâle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Mâle Femelle Mâle Femelle Femelle Femelle Mâle Mâle Mâle Mâle Femelle Femelle Mâle Femelle Femelle Inconnu Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Mâle Mâle Mâle Femelle Femelle Mâle Inconnu Femelle Femelle Inconnu Inconnu Non stérilisée Non castré Non castré Stérilisée Stérilisée Stérilisée Castré Non castré Stérilisée Stérilisée Stérilisée Non stérilisée Stérilisée Non castré Inconnu Inconnu Non stérilisée Non stérilisée Stérilisée Inconnu Non castré Castré Non castré Non stérilisée Non stérilisée Non castré Inconnu Stérilisée Inconnu Stérilisée Non stérilisée Non stérilisée Inconnu Inconnu Castré Castré Non castré Stérilisée Inconnu Non castré Inconnu Stérilisée Non stérilisée colley westie boxer golden retriever labrador Inconnue labrador Inconnue basset hound labrador sharpei labrador bichon berger belge croisé springer croisé teckel croisé labrador colley shih tzu cocker Inconnue shapendoes amstaff épagneul breton croisé setter bulldog anglais beauceron labrador croisé shih tzu doberman labrador teckel labrador cavalier king charles akita inu boxer bulldog anglais amstaff labrador caniche labrador yorkshire berger australien labrador 10 Inconnu 5 10 10 Inconnu Inconnu Inconnu 12 9 5 11 1 10 12,5 7 13 6 8 12 12,5 6 7 15 10 10 7 9 9 3 Inconnu 4,5 5 9 10 10 8 7 4 7 11 10 Inconnu 7,5 10 22,5 22,7 23,2 23,2 23,2 23,2 23,3 23,3 23,3 23,6 23,6 23,7 23,7 23,7 23,8 23,8 23,8 23,9 23,9 24,1 24,1 24,1 24,1 24,2 24,3 24,5 24,5 24,7 24,8 24,8 24,8 24,8 25 25 25,1 25,1 25,2 25,2 25,4 25,4 25,5 25,5 25,5 25,5 25,6 0,13 0,29 0,12 0,08 0,25 0,36 0,15 0,195 0,41 0,17 0,1 0,27 0,04 0,22 0,33 0,11 0,51 0,2 0,3 0,35 0,32 0,04 0,07 0,27 0,35 0,25 0,26 0,14 0,25 0,04 0,08 0,21 0,54 0,19 0,13 0,34 0,21 0,05 0,13 0,21 0,19 0,11 0,03 0,19 0,21 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 Femelle Femelle Femelle Mâle Femelle Femelle Femelle Femelle Mâle Mâle Femelle Femelle Mâle Femelle femelle Mâle Femelle Mâle Femelle Femelle Mâle Femelle Femelle Femelle Femelle Inconnu Femelle Mâle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle femelle Mâle Inconnu Femelle Femelle Femelle Mâle Femelle Mâle Stérilisée Stérilisée Inconnu Castré Stérilisée Inconnu Non stérilisée Stérilisée Castré Castré Stérilisée Non stérilisée Non castré Stérilisée Stérilisée Castré Stérilisée Non castré Non stérilisée Stérilisée Non castré Non stérilisée Stérilisée Stérilisée Non stérilisée Inconnu Non stérilisée Non castré Inconnu Non stérilisée Stérilisée Stérilisée Stérilisée Stérilisée Stérilisée Stérilisée Non stérilisée Non castré Non castré Inconnu Non stérilisée Non stérilisée Inconnu Stérilisée Non castré setter anglais scottish terrier beauceron croisé labrador terre neuve spitz loup teckel labrador labrador yorkshire croisé yorkshire bichon maltais épagneul breton amstaff bouledogue français croisé jack russel akita inu labrador boxer labrador Inconnue setter anglais boxer labrador labrador cavalier king charles labrador shih tzu schnauzer leonberg Inconnue springer spaniel croisé rottweiller bulldog anglais akita inu leonberg cavalier king charles bouvier bernois akita inu américain croisé caniche labrador shih tzu dalmatien drahtaar 10 6 12 4 8 11 9 13 5 12 Inconnu 7 6 10 11 1 7 8 3 10 12 6 Inconnu 4 9 9 4 3 Inconnu 7 9 6,5 13 6,5 6 2,5 9 8 3 6 9,5 4 10 5 8 25,7 25,7 26 26 26,1 26,1 26,1 26,3 26,3 26,4 26,5 26,5 26,5 26,5 26,6 26,6 26,6 26,8 26,8 26,8 26,9 27,4 27,7 27,7 27,8 27,8 27,8 27,9 27,9 27,9 27,9 28,1 28,2 28,2 28,3 28,4 28,4 28,4 28,6 28,6 28,6 28,7 28,7 28,7 29 0,59 0,14 0,37 0,07 0,18 0,25 0,42 0,16 0,25 0,2 0,08 0,08 0,21 0,15 0,21 0,16 0,09 0,12 0,12 0,44 0,35 0,12 0,46 0,08 0,13 0,19 0,16 0,44 0,23 0,1 0,25 0,14 0,21 0,28 0,08 0,12 0,16 0,09 0,4 0,2 0,1 0,07 0,24 0,09 0,08 191 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 Mâle Femelle Mâle Femelle Mâle Mâle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Mâle Mâle Femelle Femelle Femelle Femelle Femelle Mâle Femelle Femelle Mâle Mâle Mâle Mâle Femelle Femelle Femelle Mâle Femelle Mâle Femelle Femelle Femelle Femelle Castré Inconnu Castré Inconnu Inconnu Non castré Inconnu Stérilisée Non stérilisée Non stérilisée Inconnu Non stérilisée Non stérilisée Stérilisée Stérilisée Non stérilisée Stérilisée Stérilisée Non castré Inconnu Stérilisée Stérilisée Non stérilisée Non stérilisée Non stérilisée Non castré Non stérilisée Non stérilisée Non castré Inconnu Non castré Non castré Stérilisée Non stérilisée Non stérilisée Castré Non stérilisée Inconnu Non stérilisée Stérilisée Stérilisée Non stérilisée 170 171 Femelle Inconnu Stérilisée Inconnu 192 Cavalier king charles berger blanc shih tzu bulldog anglais bull mastiff yorkshire bouledogue français boxer border collie cavalier king charles shih tzu braque Inconnue yorkshire golden retriever dogue argentin labrador cocker pinscher shih tzu croisé caniche border collie croisé fox drahtaar yorkshire scottish labrador croisé griffon beagle leonberg yorkshire doberman griffon westie bouvier bernois berger labrador springer spaniel épagneul japonais hovawart labrador yorkshire croisé yorkshire schnauzer croisé fox colley 9 2,5 11,5 2 3,5 2,5 Inconnu 6 9,5 6,5 5 15 13 15 5 8 10 8 11 7 11 2 5,5 9 6 13 5 3 0,5 13 8 9 9 1,5 1 8 5 7 8 7 9 9 29,1 29,1 29,1 29,1 29,2 29,2 29,3 29,6 29,6 30 30,1 30,1 30,2 30,2 30,2 30,4 30,4 30,4 30,4 30,5 30,6 30,6 30,8 30,8 31 31,1 31,3 31,4 31,4 31,4 31,5 31,7 31,7 31,8 31,9 31,9 32,2 32,3 32,7 32,7 32,7 32,8 0,08 0,16 0,08 0,18 0,16 0,07 0,06 0,38 0,09 0,053 0,04 0,06 0,24 0,21 0,12 0,16 0,35 0,28 0,14 0,15 0,1 0,26 0,12 0,29 0,14 0,48 0,05 0,17 0,05 0,18 0,29 0,17 0,54 0,2 0,15 0,17 0,15 0,06 0,11 0,36 0,13 0,11 16 7 32,9 33,1 0,27 0,43 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 Mâle Femelle Mâle Femelle Femelle Inconnu Femelle Femelle Femelle Mâle Femelle Mâle Mâle Femelle Mâle Inconnu Mâle Mâle Femelle Mâle Femelle Castré Non stérilisée Non castré Inconnu Non stérilisée Inconnu Stérilisée Stérilisée Stérilisée Inconnu Stérilisée Inconnu Inconnu Non stérilisée Castré Inconnu Inconnu Non castré Stérilisée Non castré Stérilisée 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 Femelle Femelle Mâle Mâle Femelle Mâle Mâle Femelle Mâle Mâle Femelle Mâle Mâle Femelle Mâle Femelle femelle Mâle Mâle Mâle Femelle Femelle Femelle Stérilisée Stérilisée Non castré Castré Stérilisée Castré Non castré Stérilisée Castré Non castré Stérilisée Non castré Non castré Stérilisée Non castré Stérilisée Stérilisée Non castré Castré Inconnu Stérilisée Stérilisée Inconnu bichon shih tzu chihuahua golden retriever golden retriever yorkshire chow chow labrador yorkshire dogo canario bichon maltais berger allemand bouvier bernois croisé beauceron épagneul Inconnue golden retriever bulldog anglais shipperke montagne des pyrénées croisé bichon coton tulear cocker américain labrador croisé berger allemand jack russel épagneul tibetain bulldog anglais westie Husky yorkshire boxer berger belge tervueren jagd terrier labrador teckel yorkshire bichon berger de podal labrador dogue argentin shih tzu ratier boxer Inconnu 11 5 10,5 8 Inconnu 13 9 13 1,5 1 1 6 2 13 Inconnu 8,5 6 Inconnu 4 11 33,2 33,2 33,3 33,5 33,7 33,8 34,1 34,1 34,1 34,2 34,2 34,4 34,7 34,7 35 35 35,6 35,6 35,9 35,9 36,9 0,03 0,12 0,16 0,41 0,18 0,09 0,29 0,45 0,31 0,2 0,09 0,08 0,37 0,08 0,31 0,11 0,13 0,05 0,22 0,17 0,49 9,5 8 10,5 1 5 7 2,5 6 6,5 8 3 8 6 Inconnu 2 10 5 1,5 9 1 7,5 7 5 36,9 36,9 36,9 37,1 37,2 37,3 37,5 37,6 37,6 37,7 37,7 37,8 38 38 38,1 38,7 39,5 39,6 39,8 40,9 41,4 42,1 42,2 0,36 0,31 0,08 0,1 0,17 0,07 0,15 0,22 0,03 0,25 0,22 0,15 0,23 0,12 0,13 0,09 0,14 0,08 0,13 0,07 0,18 0,14 0,2 193 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 194 Mâle Mâle Femelle Mâle Femelle Mâle Femelle Mâle Femelle Mâle Mâle Femelle Femelle Mâle Femelle Non castré Castré Stérilisée Non castré Stérilisée Non castré Stérilisée Castré Non stérilisée Inconnu Non castré Stérilisée Inconnu Non castré Non stérilisée carlin setter gordon cocker golden retriever westie cairn terrier Inconnue croisé shih tzu schnauzer nain spitz loup golden retriever bichon Inconnue caniche yorkshire 2 4 11 1 11,5 1 Inconnu 7 8 1 5 6 7 10,5 1,5 43 43,9 43,9 43,9 44,7 46,7 47,5 49,4 50,8 51,4 54 54,8 55 59,8 60 0,11 0,18 0,26 0,22 0,41 0,09 0,091 0,34 0,42 0,044 0,38 0,19 0,04 0,21 0,05 ANNEXE 5 : REPONSES AU QUESTIONNAIRE POUR LES 115 CHIENS HYPOTHYROIDIENS (Avec App = Apparition et Agg = Aggravation) 195 28 Non 27 Non 26 Non 25 NA 24 Non 23 Non 22 NA 21 App 20 Non 19 Non 18 Non 17 NA 16 Non 15 Non 14 Non 13 Non 12 Non 11 NA 10 NA 9 Non 8 Non 7 NA 6 NA 5 Non 4 Non 3 Non 2 App 1 NA Non Non Non Non NA Non Non NA App Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Non Non Non App NA Irrita bilite Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Mors ure App App Non Non Non NA App App NA App App App App NA Non Non App App App NA NA App App NA NA Non Non Non App NA Som meil App App Non Non Non NA App App NA App App App Non NA Non Non App App App NA NA App App NA NA Non Non Non App NA Dorm eur Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non App NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Inso mnie Non Non Non Non Non NA Non App NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Appr entiss age Non Non Non Non Non NA Non App NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Malp ropre te Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Destr uctio n App App App App App NA App App NA App App App App NA App App App App App App NA App App NA NA App Non App App NA Temp eram ent App App App Non App NA App App NA App App App App NA App App App App App App NA App App NA NA App Non App App NA Calm e Non Non Non App Non NA Non Non NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Actif Non Non App Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA App Non NA NA Non Non App App NA Even emen ts Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Stere otypi es Non Non App Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA App Non NA NA Non Non App App NA Non App Non App Non NA Non Non NA App Non Non Non NA Non Non Non App App NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Conv ulsion Emot s ion Non Non Non App Non NA Non Non NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Vocal ise Non App Non Non Non NA Non Non NA App Non Non Non NA Non Non Non App App NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Peur Non Non Non Non Non NA Non NA NA Non Non Oui Non NA Non Oui Non Non Non NA NA Oui Non NA NA Non Non Non Non NA Oui Non Oui Non NA NA Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui Oui NA NA Oui Oui NA NA Oui Oui Oui Oui NA Frilos Derm ite ato Oui Oui Non Oui NA NA Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui Oui NA NA Oui Oui NA NA Oui Oui Oui Oui NA Poids Oui Oui Non Non Oui NA Non Oui NA Oui Oui Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui Oui Oui NA Oui Oui NA NA Oui Oui Oui Oui NA Fatig ue Non Non Non Non NA NA Non Non NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Oui Non Non Non NA Neur o Non Non Non Non Non NA Non NA NA Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non NA NA Non Non NA NA Non Non Non Non NA Polyd ipsie Oui Oui Oui Oui NA NA Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui Oui NA NA Oui Oui NA NA Oui Oui Oui Oui NA Trait emen t Oui Oui Non Oui NA NA Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui Oui NA NA Oui Oui NA NA Oui Oui Oui Oui NA Oui Oui Non Oui NA NA Oui Oui NA Oui Oui Non Non NA Oui Oui Oui Oui Oui NA NA Oui Oui NA NA Non Oui Oui Non NA Ameli oratio Dispa n rition Agres sivite 29 Non Non N° 30 Non 196 57 Non 56 NA 55 NA 54 NA 53 Non 52 Non 51 Non 50 NA 49 Non 48 Non 47 Non 46 Non 45 Non 44 Non 43 Non 42 Non 41 Non 40 Non 39 Non 38 Non 37 Non 36 Non 35 NA 34 NA 33 Non 32 Non 31 Non Non Non NA NA NA Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non NA NA Non Non Non Irrita bilite Non Non Non NA NA NA Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non NA NA Non Non Non Mors ure App App App NA NA NA App Non App NA Non Non Non Non Non App Non App Non App App Non Agg Non NA NA Non App Non Som meil App App App NA NA NA App Non App NA Non Non Non Non Non App Non App Non App App Non Agg Non NA NA Non App Non Dorm eur App Non Non NA NA NA Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non NA NA Non Non Non Inso mnie Non Non Non NA NA NA Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non Non 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NA Oui Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non Non Non Non Oui Non Non Non Oui NA NA Non Non Non Polyd ipsie Oui Oui Oui NA NA NA Oui Oui Oui NA Oui Oui Non Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui NA NA Oui Oui Oui Trait emen t Oui Oui Oui NA NA NA Non Oui Oui NA Oui Oui NA Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui NA NA Oui Oui Non Non Oui Oui NA NA NA Non Non Oui NA Oui Oui NA Oui Non Non Non Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui NA NA Oui Oui Non Ameli oratio Dispa n rition Agres sivite 58 Non Non N° 59 Non 197 87 Non 86 Non 85 Non 84 NA 83 Non 82 Non 81 Non 80 NA 79 Non 78 NA 77 NA 76 Non 75 Non 74 Non 73 NA 72 Non 71 Non 70 Non 69 NA 68 Non 67 Non 66 Non 65 Non 64 Non 63 Non 62 NA 61 NA 60 Non NA Non Non Non NA Non Non Non NA Non NA NA Non Non Non NA Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non NA NA Non Irrita bilite Non NA Non Non Non NA Non Non Non NA Non NA NA Non Non Non NA Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non NA NA Non Mors ure Agg NA Non App Non NA Non Non NA NA Non NA NA Non Non 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et Agg = Aggravation) 200 25 Non 24 Non 23 NA 22 Non 21 Non 20 NA 19 Non 18 Non 17 Non 16 Non 15 Non 14 Non 13 NA 12 Non 11 Non 10 Non 9 Non 8 Non 7 Non 6 Non 5 Non 4 NA 3 NA 2 Non 1 NA Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non Non Non NA NA Non NA Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non Non Non Non NA NA Non NA Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non Non App NA Non Non Non Non Non App Non Non NA NA Non NA Som meil Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non Non App NA Non Non Non Non Non Non Non Non NA NA Non NA Dor meur Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non Non Non NA Non Non Non Non Non App Non Non NA NA Non NA Inso mnie Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non App Non Non App NA Non Non Non Non Non Non Non Non NA NA Non NA Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non App Non Non App NA Non Non Non Non Non Non Non Non NA NA Non NA Non Non Non Non Non NA Non Non NA Non Non Non Non Non 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Dans l’espèce canine, cette association n’avait jamais été clairement démontrée, en particulier par l’utilisation d’outils statistiques. Notre étude rétrospective a eu pour objectif de recenser les modifications comportementales rencontrées lors d’hypothyroïdie dans l’espèce canine et de tenter de démontrer statistiquement cette relation. Elle révèle que les chiens hypothyroïdiens présentent: - un état dépressif : modifications de leur tempérament (65%) et augmentation de leur temps de sommeil (40%), - des signes cliniques d’anxiété : manifestations émotionnelles dans 12% des cas (peur, stress ou états phobiques) et survenue d’évènements paroxystiques (15% des cas) de type stéréotypies (comportements répétitifs tels que léchage ou tournis) ou crises convulsives. Enfin, notre travail conclut à une très nette amélioration des symptômes comportementaux (89% des cas) après instauration d’un traitement à base de lévothyroxine. MOTS CLES : - Chien - Hormones thyroïdiennes - Hypothyroïdie - Modification du comportement JURY : Président : Monsieur le Professeur Jean DALERY 1er Assesseur : 2ème Assesseur : Membre invité : Madame le Docteur vétérinaire Catherine ESCRIOU Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORE Monsieur le Docteur vétérinaire Benoît RANNOU DATE DE SOUTENANCE : mardi 13 novembre 2012 ADRESSE DE L’AUTEUR : 6 RUE NIELS BOHR, 13013 MARSEILLE
