Le cerveau, privilège immunitaire et immunothérapie : preuve de

Le cerveau, privilège immunitaire et immunothérapie :
preuve de concept
www.medscape.org/lecture/immune-therapy
Le cerveau, privilège immunitaire et
immunothérapie: preuve de concept
Le système immunitaire[1,2]
• Ces 5dernières années, il y a eu une augmentation
assez forte de l’intérêt porté à l’utilisation du
système immunitaire de l’hôte pour tuer les
cellules cancéreuses:
• Cela a conduit à une augmentation sans
précédent du nombre d’autorisations
délivrées par la FDA (Food and Drug
Administration) américaine pour des produits
d’immunothérapie dans diérentes indications
de cancer
• Cela a incité à essayer l’immunothérapie pour
traiter des patients atteints d’un cancer
du cerveau
• Comment pouvons-nous créer une réponse
immunitaire au cancer?
• Diérentes populations de cellules
immunitaires, désignées sous l’appellation
collective de «cellules présentatrices
d’antigènes» (CPA), jouent le rôle de
sentinelles immunitaires. Elles comprennent
essentiellement des cellules dendritiques et
des macrophages
• Les CPA peuvent à la fois résider dans des
tissus ou migrer en permanence dans
l’ensemble de l’organisme, surveillant dans
Modérateur
MichaelLim,docteurenmédecine
Professeuragrégéenneurochirurgie,oncologieetradio-oncologie
Ins6tutdenanobiotechnologie
Directeur,Programmed’immunothérapiedestumeurscérébrales
Directeur,Centredestumeurscérébralesmétasta6ques
Écoledemédecinedel’UniversitéJohnsHopkins
Bal6more,Maryland
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celui-ci les antigènes étrangers et/ou de l’hôte,
qu’elles engloutissent, traitent et présentent à
un deuxième groupe de cellules immunitaires
appelées lymphocytes
• Ce processus se déroule en temps normal
dans les tissus lymphoïdes secondaires,
tels que les ganglions lymphatiques de
drainage ou la rate, ce qui se traduit par le
développement de lymphocytesT eecteurs
matures qui sont capables de tuer les
cellules cancéreuses
• Il existe de nombreux types de lymphocytesT,
dont les lymphocytes TCD4+ «auxiliaires»
(helper), qui contribuent au développement
d’une réponse immunitaire et inuencent son
ampleur, ainsi que les lymphocytesTCD8+
«cytolytiques», qui développent la capacité
de détruire les cancers
Réponse immunitaire acquise
• L’activation et l’expansion des lymphocytesT
spéciques d’un antigène par les CPA est appelée
couramment réponse immunitaire acquise
• Elle permet à nos organismes de mettre en
place une réponse hautement spécique qui
tue les cellules cancéreuses cibles
• Une réponse «antitumorale» des
lymphocytesT est généralement associée à la
production de lymphocytesTCD4+ exprimant
l’IL-2 et l’interféron gamma, et à la production
simultanée de lymphocytesTcytolytiques
CD8+ qui expriment l’interféron gamma, ainsi
que des enzymes perforine et granzyme qui
percent des trous dans les cellules cancéreuses
et activent la cascade de mort
cellulaire, respectivement
• Un deuxième type de réponse immunitaire est
associé à l’induction des lymphocytesTCD4+
qui expriment IL-4 et IL-13, couramment
appelés, lymphocytesTh2, qui sont nécessaires
pour un soutien optimal destiné à produire
des anticorpsplasmatiques à base de cellules
qui reconnaissent des antigènes spéciques
• Les réponses immunitaires à médiation
humorale sont précieuses car elles peuvent
s’adapter à l’évolution de
pathogènes extracellulaires
• La mémoire immunologique est utilisée dans
les vaccins pour fournir une protection contre
une rencontre ultérieure avec des pathogènes
étrangers, ainsi que pour déclencher et/ou
amplier une protection immunologique
contre l’apparition/la récidive d’une tumeur
Réponseimmunitaireacquise
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Immunologie du SNC[1,3]
• Des espoirs récents de blocage de points de
contrôle immunitaires dans des tumeurs situées à
l’extérieur du système nerveux central (SNC) ont
suscité un enthousiasme considérable quant à la
possibilité d’observer des réponses similaires contre
des tumeurs cérébrales primaires
• Il semble que le SNC soit un
immunosuppresseur pour plusieurs raisons
• En raison de la présence de jonctions
étanches dans la barrière hémato-
encéphalique, beaucoup pensent que les
protéines telles que les anticorps auront
du mal à
pénétrer dans le cerveau
• Le cerveau semble dépourvu de
systèmelymphatique
• Le cerveau est un site présentant un
privilège immunitaire. Cela signie
que le cerveau est capable de tolérer
l’introduction d’antigènes sans provoquer
de réponse immunitaireinammatoire
• Cette idée est basée sur des
expériences menées par Medawar et
ses collègues dans les années 1940
• Aujourd’hui cependant, de nombreux neurologues
et oncologues pensent que le cerveau est en
réalité un organe capable de produire une réponse
immunitaire très puissante et que l’on devrait s’y
intéresser dans le cadre de l’immunothérapie
• Les maladies auto-immunes telles que la
sclérose en plaques provoquent une réponse
immunitaire très puissante dans le cerveau
• Les infections telles que l’encéphalite ou les
abcès cérébraux produisent également des
réponses immunitaires dans le cerveau
• L’étude de tumeurs telles que les
glioblastomes prouvent l’existence de
lymphocytes inltrants ou de lymphocytes
inltrant la tumeur qui
sont tumeur-spéciques
Vaccins contre le cancer pour le GBM[4]
• Actuellement, il existe plusieurs approches
destinées à mettre au point des vaccins qui agissent
sur le GBM
ImmunologieduSNC
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DCVax®-L pour le GBM récemment
diagnostiqué[5,6]
• Les vaccins élaborés à partir de cellules
dendritiques tirent partie des cellules présentatrices
d’antigènes, induisant des lymphocytesT eecteurs
tumeur-spéciques qui réduisent la masse tumorale
et induisent la mémoire immunologique pour
contrôler la récidive de la tumeur
• L’essai DCVax est une approche dans laquelle
des cellules dendritiques reçoivent plusieurs
fois (sous forme de «pulses») un lysat tumoral
autologue avant d’être administrées au patient par
voieintraveineuse
• Les cellules dendritiques nouvellement
éduquées (re)déclenchent la réponse
antitumorale des lymphocytesT, ce qui
entraîne la régression de la tumeur et
augmente la survie du patient
• Grâce aux stimulations répétées avec un lysat
tumoral autologue, les cellules dendritiques
sont capables d’engloutir des «antigènes
tumeur-spéciques» qui apparaissent à la
suite d’événements mutagènes au cours de
l’évolution des cellules cancéreuses
• Les résultats des essais de phases1 et 2
permettent d’expliquer l’essai clinique actuel
de phase3 randomisé, en ouvert, contrôlé par
placebo et mené en double aveugle sur des
patients adultes chez lesquels un glioblastome
a été récemment diagnostiqué (N=348)
ICT-107 associé à un traitement
d’entretien par le témozolomide[7]
• L’approche ICT-107 est similaire à l’essai DCVax, mais
au lieu de mettre régulièrement (pulses) les cellules
dendritiques en contact avec un lysat tumoral,
on soumet des cellules dendritiques à des pulses
de 6antigènes associés à des tumeurs, exprimés
sélectivement par le glioblastome
• Cette approche est potentiellement limitée par le
fait que ces «antigènes associés à des tumeurs»
peuvent être exprimés par des cellules normales,
en plus des cellules cancéreuses, ce qui augmente
le risque d’eets secondaires et/ou de tolérance
immunologique en raison de la participation
d’auto-antigènes
• Les résultats des essais de phases1 et 2 permettent
d’expliquer l’essai clinique actuel de phase3
randomisé, en ouvert, contrôlé par placebo et
mené en double aveugle sur des patients adultes
chez lesquels un glioblastome a été récemment
diagnostiqué, en combinaison avec une
radiochimiothérapie (N=414)
DCVax®-LpourGBMrécemment
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Vaccin anti-EGFRvIII[8,9]
• Les vaccins peptidiques ciblant des antigènes
tumeur-spéciques constituent encore une autre
approche qui stimule l’immunité acquise
• Le rindopepimut est un vaccin à base de
peptide qui induit une réponse immunitaire au
récepteurEGFRvIII
• L’EGFRvIII a une expression variable dans 20 à 40%
des glioblastomes des patients et résulte d’une
délétion sans décalage du cadre de lecture, de
801nucléotides (exons2 à 7) dans le gène de
typesauvage
Vaccins à base de protéines de choc
thermique[10-12]
• Le Prophage series G-100 (prophage série G-100)
est un vaccin clinique utilisant le complexe96
formé d’un peptide et d’une protéine de choc
thermique (HSPPC-96)
• La stratégie du traitement par HSPPC-96 repose
sur les interactions de gp96, un membre de la
famille des protéines de choc thermique (HSP)
avec des peptides intracellulaires dans la tumeur et
les cellules présentatrices d’antigènes associées à
latumeur
• Similaire à DCVax et basée sur la capacité à induire
une réponse immunitaire probablement multi-
épitopique contre une tumeur réséquée chez un
patient, la vaccination par HSPPC-96 est considérée
comme une forme de médecine personnalisée
• Les essais cliniques de phases1 et 2 ont montré
des preuves d’activité antitumorale et de survie
prolongée à la fois chez des patients nouvellement
diagnostiqués et chez des patients récidivants
traités par HSPPC-96
VaccinanH-EGFRvIII
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