Le cerveau, privilège immunitaire et immunothérapie : preuve de
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Le cerveau, privilège immunitaire et immunothérapie : preuve de concept www.medscape.org/lecture/immune-therapy Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing Le cerveau, privilège immunitaire et immunothérapie : preuve de concept Lecerveau,privilègeimmunitaire etimmunothérapie: Preuvedeconcept Modérateur MichaelLim,docteurenmédecine Professeuragrégéenneurochirurgie,oncologieetradio-oncologie Ins6tutdenanobiotechnologie Directeur,Programmed’immunothérapiedestumeurscérébrales Directeur,Centredestumeurscérébralesmétasta6ques Écoledemédecinedel’UniversitéJohnsHopkins Bal6more,Maryland Le système immunitaire[1,2] • • Ces 5 dernières années, il y a eu une augmentation assez forte de l’intérêt porté à l’utilisation du système immunitaire de l’hôte pour tuer les cellules cancéreuses : • Cela a conduit à une augmentation sans précédent du nombre d’autorisations délivrées par la FDA (Food and Drug Administration) américaine pour des produits d’immunothérapie dans différentes indications de cancer • Cela a incité à essayer l’immunothérapie pour traiter des patients atteints d’un cancer du cerveau Comment pouvons-nous créer une réponse immunitaire au cancer ? • • Différentes populations de cellules immunitaires, désignées sous l’appellation collective de « cellules présentatrices d’antigènes » (CPA), jouent le rôle de sentinelles immunitaires. Elles comprennent essentiellement des cellules dendritiques et des macrophages Les CPA peuvent à la fois résider dans des tissus ou migrer en permanence dans l’ensemble de l’organisme, surveillant dans Lesystèmeimmunitaire Cellulesmyéloïdesexposéesàlatumeur • Conçupourreconnaîtreet (cellulesdendri6ques,macrophages,microglie) éliminerlesan6gènes étrangersducorps,ycompris lecancer • Lespersonnesdontle systèmeimmunitaireest dépriméontdavantagede risquesdecancer • Déclencheruneréponse immunitairenécessite – Descellulesmyéloïdes – Descellulesdendri6ques – Desmacrophages LymphocytesTnaïfs LymphocytesTentraînés Dunn-PirioAM,VlahovicG.Cancer.2016.[Diffusionenligneavantl’impression];GrossmanSA,etal.ClinCancRes. 2011;17:5473-5480. celui-ci les antigènes étrangers et/ou de l’hôte, qu’elles engloutissent, traitent et présentent à un deuxième groupe de cellules immunitaires appelées lymphocytes • Ce processus se déroule en temps normal dans les tissus lymphoïdes secondaires, tels que les ganglions lymphatiques de drainage ou la rate, ce qui se traduit par le développement de lymphocytes T effecteurs matures qui sont capables de tuer les cellules cancéreuses • Il existe de nombreux types de lymphocytes T, dont les lymphocytes T CD4+ « auxiliaires » (helper), qui contribuent au développement d’une réponse immunitaire et influencent son ampleur, ainsi que les lymphocytes T CD8+ « cytolytiques », qui développent la capacité de détruire les cancers Réponse immunitaire acquise • L’activation et l’expansion des lymphocytes T spécifiques d’un antigène par les CPA est appelée couramment réponse immunitaire acquise • • Réponseimmunitaireacquise • Réponsehautementspécifique Elle permet à nos organismes de mettre en place une réponse hautement spécifique qui tue les cellules cancéreuses cibles – Cellulaire–Th1 Une réponse « antitumorale » des lymphocytes T est généralement associée à la production de lymphocytes T CD4+ exprimant l’IL-2 et l’interféron gamma, et à la production simultanée de lymphocytes T cytolytiques CD8+ qui expriment l’interféron gamma, ainsi que des enzymes perforine et granzyme qui percent des trous dans les cellules cancéreuses et activent la cascade de mort cellulaire, respectivement – Humorale–Th2 • Un deuxième type de réponse immunitaire est associé à l’induction des lymphocytes T CD4+ qui expriment IL-4 et IL-13, couramment appelés, lymphocytes Th2, qui sont nécessaires pour un soutien optimal destiné à produire des anticorps plasmatiques à base de cellules qui reconnaissent des antigènes spécifiques • Les réponses immunitaires à médiation humorale sont précieuses car elles peuvent s’adapter à l’évolution de pathogènes extracellulaires • La mémoire immunologique est utilisée dans les vaccins pour fournir une protection contre une rencontre ultérieure avec des pathogènes étrangers, ainsi que pour déclencher et/ou amplifier une protection immunologique contre l’apparition/la récidive d’une tumeur § RéponsedeslymphocytesT:CTL § LymphocytesTCD8+ § RéponsedeslymphocytesBsousformed’an6corps • Lescellulessontdeslymphocytes • Lescellulesdéveloppentunemémoiregrâceà – Lareconnaissanceetl’ac6va6on – Laproliféra6on – Deseffecteurs Immunologie du SNC[1,3] • Des espoirs récents de blocage de points de contrôle immunitaires dans des tumeurs situées à l’extérieur du système nerveux central (SNC) ont suscité un enthousiasme considérable quant à la possibilité d’observer des réponses similaires contre des tumeurs cérébrales primaires • Il semble que le SNC soit un immunosuppresseur pour plusieurs raisons • En raison de la présence de jonctions étanches dans la barrière hématoencéphalique, beaucoup pensent que les protéines telles que les anticorps auront du mal à pénétrer dans le cerveau • Le cerveau semble dépourvu de système lymphatique • Le cerveau est un site présentant un privilège immunitaire. Cela signifie que le cerveau est capable de tolérer l’introduction d’antigènes sans provoquer de réponse immunitaire inflammatoire • • • Considérétradi6onellementcommeimmunoprivilégié – Barrièrehémato-encéphalique – Systèmelympha6quelimité – Micro-environnementpoten6ellementimmunosuppresseurintrinsèqueauSNC • Desréponsesimmunitairessedéroulentdanslecerveau – Existencedemaladiesauto-immunesdansleSNC – Présencedelymphocytesan6gène-spécifiquesinfiltrantdestumeurs – Lamicroglieestcons6tuéedemacrophagesrésidantdansleSNCquipartagent ungrandnombredesmarqueursexprimésparlesmacrophagespériphériques – Desétudesantérieuresontmontréqu’uneréponseimmunitaireétaitdéclenchée chezdesanimauxexposésàdesan6gènes6ssulairesauniveaud’unsitecutané distant – Présenced’unsystèmelympha6quelimité – Labarrièrehémato-encéphaliquepeutêtreperturbéeencasdemaladiesneuroinflammatoires/danslesquelleslesystèmeimmunitaireintervient,tellesqueles AVCetlascléroseenplaques Dunn-PirioAM,VlahovicG.Cancer.2016.[Publica6onenligneavantimpression]. Gaooni-CelliS,etal.IntlJMolSci.2016;17:1465. Cette idée est basée sur des expériences menées par Medawar et ses collègues dans les années 1940 Aujourd’hui cependant, de nombreux neurologues et oncologues pensent que le cerveau est en réalité un organe capable de produire une réponse immunitaire très puissante et que l’on devrait s’y intéresser dans le cadre de l’immunothérapie • Les maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques provoquent une réponse immunitaire très puissante dans le cerveau • Les infections telles que l’encéphalite ou les abcès cérébraux produisent également des réponses immunitaires dans le cerveau • L’étude de tumeurs telles que les glioblastomes prouvent l’existence de lymphocytes infiltrants ou de lymphocytes infiltrant la tumeur qui sont tumeur-spécifiques Vaccins contre le cancer pour le GBM[4] • ImmunologieduSNC Actuellement, il existe plusieurs approches destinées à mettre au point des vaccins qui agissent sur le GBM VaccinscontrelecancerpourleGBM • Lesvaccinsontpourobjec6fdes6mulerlesréponses immunitairesacquisescontredesan6gènesspécifiques detumeursouassociésàdestumeurs – Vaccinàbasedecellulesdendri6ques(DC,dendri6ccell) (DCVax) – VaccinhybrideDC-pep6de(ICT-107) – Vaccinpep6dique(rindopepimut) – Lysattumoral(HSPPC-96/gp-100) – Adjuvantimmunos6mulant(imiquimod) KamranN,etal.ExpertOpinBiolTher.2016;16:1245-1264. DCVax®-L pour le GBM récemment diagnostiqué[5,6] • • Les vaccins élaborés à partir de cellules dendritiques tirent partie des cellules présentatrices d’antigènes, induisant des lymphocytes T effecteurs tumeur-spécifiques qui réduisent la masse tumorale et induisent la mémoire immunologique pour contrôler la récidive de la tumeur L’essai DCVax est une approche dans laquelle des cellules dendritiques reçoivent plusieurs fois (sous forme de « pulses ») un lysat tumoral autologue avant d’être administrées au patient par voie intraveineuse • Les cellules dendritiques nouvellement éduquées (re)déclenchent la réponse antitumorale des lymphocytes T, ce qui entraîne la régression de la tumeur et augmente la survie du patient • Grâce aux stimulations répétées avec un lysat tumoral autologue, les cellules dendritiques sont capables d’engloutir des « antigènes tumeur-spécifiques » qui apparaissent à la suite d’événements mutagènes au cours de l’évolution des cellules cancéreuses • Les résultats des essais de phases 1 et 2 permettent d’expliquer l’essai clinique actuel de phase 3 randomisé, en ouvert, contrôlé par placebo et mené en double aveugle sur des patients adultes chez lesquels un glioblastome a été récemment diagnostiqué (N = 348) ICT-107 associé à un traitement d’entretien par le témozolomide[7] • • • L’approche ICT-107 est similaire à l’essai DCVax, mais au lieu de mettre régulièrement (pulses) les cellules dendritiques en contact avec un lysat tumoral, on soumet des cellules dendritiques à des pulses de 6 antigènes associés à des tumeurs, exprimés sélectivement par le glioblastome Cette approche est potentiellement limitée par le fait que ces « antigènes associés à des tumeurs » peuvent être exprimés par des cellules normales, en plus des cellules cancéreuses, ce qui augmente le risque d’effets secondaires et/ou de tolérance immunologique en raison de la participation d’auto-antigènes Les résultats des essais de phases 1 et 2 permettent d’expliquer l’essai clinique actuel de phase 3 randomisé, en ouvert, contrôlé par placebo et mené en double aveugle sur des patients adultes chez lesquels un glioblastome a été récemment diagnostiqué, en combinaison avec une radiochimiothérapie (N = 414) DCVax®-LpourGBMrécemment diagnosHqué • Essaidephase3encours.[a]Lespa6entssontaffectésauhasardaugroupe1ou2: – – – Legroupe1reçoitdesinjec6onsdecellulesmononuclééesautologuesdusang périphérique(PBMC,peripheralbloodmononuclearcells;brastémoin) Legroupe2reçoitduDCVax-L:lescellulesdendri6quesdupa6entreçoiventdes pulsesdelysattumoralautologue,suivisd’uneretransfusionintraveineuse Lespa6entsaffectésauhasardaubrasplaceboaurontlapossibilitéderecevoirdu DCVax-Ldansunbrasd’essaicroiséencasdeprogressiondocumentéedelamaladie • Critèreprincipal:SSP • Critèressecondaires:SG,étatdesperformances,réponseimmunitaire,innocuité • Effetssecondairesobservéslorsdespremiersessais:légers.Ilscomprennentdes réac6onscutanéesderougeur,douleuretgonflementauniveaudusite d’injec6on[b] a.ClinicalTrials.gov.NCT00045968. b.PrinsRM,etal.ClinCancRes.2011;17:1603-1615. ICT-107associéàuntraitement d’entreHenavecdutémozolomide • L’ICT-107estcons6tuédecellulesdendri6quesproduitesàpar6rdecellules mononuclééesautologuesetrecevantdespulsesde6pep6dessynthé6ques dérivésd’an6gènesassociésàunetumeur,expriméssélec6vementparlescellules tumoralesdeGBM • Uneétudedephase3randomisée,endoubleaveugled’ICT-107associéàun traitementd’entre6enavecdutémozolomidepourunGBMrécemment diagnos6quéaprèsrésec6onetchimioradiothérapieconcomitanteàbasede témozolomide • Lespa6entsontétéaffectésdemanièrealéatoirepourrecevoirune chimioradiothérapiestandard(témozolomideavecICT-107outémoinenaveugle) – Uneretransfusiondecellulesdendri6quespulséess6muleles lymphocytesTcytotoxiquespourciblerlescellulestumoralesduglioblastome • Critèreprincipal:SG • Critèressecondaires:SGchezdespa6entsprésentantdestumeursdontlegène MGMTn’estpasméthylé,SSP,innocuité ClinicalTrials.gov.NCT02546102. Vaccin anti-EGFRvIII[8,9] • Les vaccins peptidiques ciblant des antigènes tumeur-spécifiques constituent encore une autre approche qui stimule l’immunité acquise • Le rindopepimut est un vaccin à base de peptide qui induit une réponse immunitaire au récepteur EGFRvIII • L’EGFRvIII a une expression variable dans 20 à 40 % des glioblastomes des patients et résulte d’une délétion sans décalage du cadre de lecture, de 801 nucléotides (exons 2 à 7) dans le gène de type sauvage VaccinanH-EGFRvIII • Lespep6dessynthé6questelsquelerindopepimutontpour objec6fdedéclencheruneréponseimmunitaireàunmarqueur cancéreuxspécifique,EGFRvIII(présentdans30%destumeurs despa6entsGBMaumaximum)[a] • Essaidephase2ReACT*:lerindopepimutestformédupep6de EGFRvIIIconjuguéàKLH[b] Critèreprincipal:SSP,% PopulaHonITT PopulaHonPP Rindopepimut+bév 28 30 Témoin+bév 16 12 0,1163 0,0310 Valeurp *Ceoeétudeaétéinterrompueenraisondel’absencedesignifica6vitésta6s6que a.GreenallSA,etal.CellDeathDiscov.2016;2:16049. b.ReardonD,etal.JClinOncol.2015;33(suppl).Résumé2009. Vaccins à base de protéines de choc thermique[10-12] • • • • Le Prophage series G-100 (prophage série G-100) est un vaccin clinique utilisant le complexe 96 formé d’un peptide et d’une protéine de choc thermique (HSPPC-96) La stratégie du traitement par HSPPC-96 repose sur les interactions de gp96, un membre de la famille des protéines de choc thermique (HSP) avec des peptides intracellulaires dans la tumeur et les cellules présentatrices d’antigènes associées à la tumeur Similaire à DCVax et basée sur la capacité à induire une réponse immunitaire probablement multiépitopique contre une tumeur réséquée chez un patient, la vaccination par HSPPC-96 est considérée comme une forme de médecine personnalisée Les essais cliniques de phases 1 et 2 ont montré des preuves d’activité antitumorale et de survie prolongée à la fois chez des patients nouvellement diagnostiqués et chez des patients récidivants traités par HSPPC-96 Vaccinsàbasedeprotéinesdechoc thermique(HSP) • HSP:chaperonsintracellulairesquiprovoquentuneac6va6onintrinsèquedela réponseimmunitaire[a] – DescomplexesHSP-pep6deisolésàpar6rd’unetumeurautologueontétéintroduitsdans letraitementdepa6entsaoeintsdeGBM. • Essaidephase1encours:HSPPC-96chezdespa6entspédiatriquesaoeintsdegliome intracrâniendegradeélevérécemmentdiagnos6quéetdegliomeintracrâniende gradeélevéetd’épendymomerésécablesrécidivants(NCT02722512)[b] • Essaicliniqueréduitmenésur12pa6entsavecHSPPC-96[c] – – – VaccinHSPPCautologuedérivéd’unetumeurréséquéechirurgicalement Aucuneffetindésirableaoribuableauvaccinn’aétéobservé Destestseffectuéssurdesleucocytesdusangpériphériqueavantetaprèslavaccina6on ontrévéléuneréponseimmunitairepériphériquesignifica6vespécifiquepourlespep6des liésàHSPPC-96,chez11des12pa6entstraités • Unnouvelessaivabientôtdébuter.IlcombineralevaccinàbasedeHSPPC-96etle blocagedePD-1chezdespa6entsaoeintsdeglioblastome a.SutoandSrivastava,etal.Science.1995;269:1585-8;b.ClinicalTrials.gov.NCT02722512;c. CraneCA,etal.ClinCancerRes.2013;19:205-214. Cycle immunologique de la tumeur • Les cellules cancéreuses ont développé de nombreux mécanismes pour vivre et survivre dans les conditions hostiles du corps humain • Des mécanismes tels que l’angiogenèse, la capacité à vivre en hypoxie et la capacité à échapper à la réponse immunitaire Cycleimmunologiquedelatumeur perforine granzyme cytokines Lymphocyte T au repos Lymphocyte T activé TUMEUR Expansion clonale des lymphocytes T Ganglion Ganglion lympha6que lymphatique Antigène tumoral CD28 TCR CMH B7 Cellule dendritique Le cancer est hautement immunosuppresseur[13] • Les cellules cancéreuses ont usurpé ou pris avantage de ces mécanismes pour se cacher du système immunitaire et elles les utilisent à plusieurs niveaux Lecanceresthautement immunosuppresseur • Traitementetprésenta6ondes an6gènesréduits(Signal1) • LymphocytesTanergiques (Signal2) – ↑Récepteurs co-inhibiteurs:PD-1 – ↓Récepteurs co-s6mulateurs:CD137, OX40 • Profildecytokinetumeurpermissif(Signal3) FerrisRL.JClinOncol.2015;33:3293-3304. Signal3 Cytokinesimmunosuppressives TGF-β,IL-10,VEGF Signal1 HLA Cellule tumorale Récepteur decytokine TCR PD-L1 PD-1 Signal2 LymphocyteT Le gliome malin est hautement immunosuppresseur[14,15] • • L’immunosuppression n’est pas limitée aux tumeurs cérébrales ; elle est également observée de manière systémique Les traitements destinés au glioblastome, en particulier lorsqu’ils utilisent l’immunothérapie, doivent composer à la fois avec l’immunosuppression locale et générale • Les approches reposant sur le blocage de points de contrôle immunitaires correspondent à l’approche de blocage de l’immunosuppression systémique Legliomemalinesthautement immunosuppresseur • Leglioblastomeaélaborédesstratégiespouréchapperaux réponsesimmunitairesan6tumoralesdel’hôte • Lafixa6ondePD-1àsesligandsB7-H1(PD-L1;expriméàla foisparlescellulesduglioblastome[1]etlesmacrophages infiltrantlestumeurs)ouB7-DC(PD-L2)induitl’apoptoseou l’épuisementdescellulesimmunitairesac6vées.Ilaété montréquebloquerceoeinterac6onaugmentaitl’ac6vité an6tumorale • LeblocagedePD-1[2],PD-L1[3],4-1BB[4]et/ouCTLA-4[5]a démontréunpoten6elderejetdestumeursetaaugmentéla surviedansdesmodèlesprécliniquesdetumeurscérébrales [1]ParsaAT,etal.NatMed.2007;13:84-88.[2]ZengJ,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys. 2013;86:343-349.[3]WainwrightD,etal.,ClinCanRes.2014;20:5290-301.[4]BelcaidZ,etal. PLoSOne.2014;7:e101764.[5]FecciP,etal.,ClinCanRes.2007;7:2158-67. Agrément de la FDA pour l’immunothérapie AgrémentdelaFDApour l’immunothérapie Mars2011 Ipilimumabpour lemélanome àunstadeavancé 2010 2011 Mars2010 Sipuleucel-T pourlecancer delaprostateà unstadeavancé Déc2014 Nivolumabpour lemélanomeavancé 2014 Mai2016 NivolumabpourlelymphomedeHodgkin Atezolizumabpourlecancerdelavessie 2015 Mars2015 Sept2014 Pembrolizumabpour Nivolumabpour CE-CBNPC lemélanomeavancé Oct2015 NivolumabpourlemélanomeBRAFV600 WTetleCBNPC PembrolizumabpourleCBNPC Nov2015 NivolumabpourleCCR 2016 Août2016 Pembrolizumabpour lecancerdesvoies aérodiges6ves supérieures Oct2016 Pembrolizumaben premièreinten6onpour leCBNPCposi6fpour PD-L1 Biologie des lymphocytes T[16] • Lorsqu’un lymphocyte T se fixe à une cellule présentatrice d’antigène, elle engage l’antigène cible à travers le complexe antigènerécepteur du lymphocyte T/complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) • • • Si le récepteur du lymphocyte T engage son antigène apparenté présenté par le CMH, un deuxième signal est nécessaire pour activer ou désactiver le lymphocyte T. Cette étape supplémentaire aide à empêcher l’auto-immunité Pourtant, les cellules cancéreuses ont « découvert » que si elles peuvent exprimer des molécules indiquant au lymphocyte T de se désactiver, elles peuvent quasiment se cacher du système immunitaire De nombreux traitements ont été axés sur la perturbation de ce deuxième signal, le signal d’inactivation (« off ») ou essayent de stimuler le signal d’activation (« on ») pour les lymphocytes T. C’est pourquoi on parle parfois de molécules de points de contrôle et non d’inhibiteurs de points de contrôle Ipilimumab : le premier agent immunothérapeutique qui présente un bénéfice de survie dans un essai clinique[17] "'$' ",$4%)!'4-, .2, 1$-1+,& ., $$1$ -1%'+$ 4%)!'4- ’ ­­ ­­­ ’ ­ ­ ­ ­ Ipilimumab: lepremieragentimmunothérapeu0quequi présenteunbénéficedesurviedansun essaiclinique • Uneétudederéférencedephase3adémontréquel’ipilimumab, unan6corpsdeCTLA-4,s6mulaitlaréponsean6tumoraledes lymphocytesT • L’étudeaétémenéechezdespa6entsprésentantunmélanome avancénonrésécableavecunemaladieréfractaireauxautres traitements • L’ipilimumab,avecousansvaccincontenantlepep6degp100, comparéaugp100seul,aaméliorélaSGchezdespa6entsayant ététraitéspourunmélanomemétasta6que • Leseffetsindésirablesétaientgraveset/oudurablesmaislaplupart d’entreeuxétaientréversiblesavecuntraitementapproprié HodiFS,et.al.NEJM2010;363:711-723. Réponses radiographiques avec le Nivolumab, un anticorps monoclonal anti-PD1[18,19] • Topalian et ses collègues ont étudié un inhibiteur de points de contrôle, le nivolumab anti-mort programmée-1 (PD-1), dans plusieurs types de tumeurs solides, auquel 20 à 30 % des patients répondaient Blocage de CTLA-4 dans un gliome murin[15,20] • Données pré-cliniques évaluant l’activité de l’antigène 4 associé au lymphocyte T cytotoxique (CTLA-4) dans un modèle de gliome murin • Les données montrent que l’anti-CTLA-4 fonctionne dans les modèles de gliome murin et améliore la survie des animaux traités avec l’anti-CTLA-4 Réponsesradiographiquesavecle Nivolumab,unanHcorpsmonoclonal anH-PD1 • IlaétémontréqueleNivolumabconduisaitàunprofild’innocuitéfavorable etàuneac6vitécliniquedansplusieurstumeurssolidesàunstadeavancé.Ila reçul’approba6ondelaFDApourletraitementdescancerssuivants: – MélanomeBRAFV600WTnonrésécableoumétasta6que,administrécommeseul agent – MélanomeBRAFV600nonrésécableoumétasta6queavecunemuta6on, administrécommeseulagent – Mélanomenonrésécableoumétasta6que,combinéàl’ipilimumab – CBNPCmétasta6queetprogressionpendantouaprèsunechimiothérapieàbase depla6ne – CCRavancéetthérapiean6-angiogéniqueantérieure – LymphomedeHodgkinclassiqueenrécidiveouayantprogresséaprèsuneGCSH autologueetl’administra6ondebrentuximabvedo6naprèslagreffe – UnCErécidivantoumétasta6quedesvoiesaérodiges6vessupérieuresavec progressiondelamaladiependantouaprèsuntraitementàbasedepla6ne TopalianSL,etal.NEJM.2012;366:2443-2454. Opdivo®PI.2016. BlocagedeCTLA-4dansungliome murin • Donnéesprécliniques:dessourisayantdestumeurs d’astrocytomesSMA-560ontététraitéesparunan6corpsan6murinbloquantCTLA-4etleursurvieaétéétudiée[a] – Lessourisontététraitéesavecunan6-CTLA-4lorsdesjours7,10et13 aprèslagreffedescellules – Lessouristémoinsprésentaientunesurviemédianede26jours,tousles animauxsuccombantàlatumeur § Unesurvieàlongterme—définiedansceoeétudecomme>100joursaprès lagreffe—aétéobtenuechez80%dessouristraitéesparunan6-CTLA-4 • Desbaissesdesnuméra6onsdelymhocytesTCD4etde lymphocytesTregsontfréquemmentobservéeschezlespa6ents présentantungliomemalin[b] a. FecciPE,etal.ClinCancRes.2007;13:2158-2167. b. WienckeJK,etal.EpigeneFcs.2012;7:1391-1402. Approches combinées : synergie antiCTLA-4 et anti-PD-1[21] • Les approches combinées ont suscité beaucoup d’enthousiasme suite aux résultats récents montrant la synergie thérapeutique entre le blocage combiné anti-CTLA-4 et anti-PD-1 chez des patients atteints de mélanome non traités • L’étude menée par Larkin et ses collègues combinant le nivolumab et l’ipilimumab chez des patients atteints de mélanome a conduit à une amélioration considérable de la survie médiane • Les taux d’événements indésirables graves étaient plus élevés dans le bras combiné de l’étude Approchescombinées Synergiean0-CTLA-4etan0-PD-1 • L’unedespremièresétudesdes6néesàexplorerl’approchecombinée portaitsurl’étudedunivolumabetdel’ipilimumabcomparésàune monothérapiepourunmélanomenontraité • LacombinaisonaconduitàuneSSPsignifica6vementpluslongueque l’ipilimumabseul • Chezlespa6entsprésentantdestumeursnéga6vespourPD-L1,la combinaisondublocagedeCTLA-4etdePD-1aétéplusefficacequel’un oul’autreagentseul • Deseffetsindésirablesdegrade3ou4liésautraitementsesontproduits chez16,3%despa6entsdugroupenivolumab,chez55,0%despa6ents dugroupenivolumabplusipilimumabetchez27,3%despa6entsdu groupeipilimumab LarkinJ,etal.NEnglJMed.2015;373:23-34. Traitement par Nivolumab de patients atteints de GBM et présentant une récidive[22] • • Des approches combinées sont en cours d’étude pour le GBM, notamment avec le nivolumab, une approche inhibitrice ciblant PD-1 Les autres possibilités comprennent : • La combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle avec des médicaments modifiant les voies métaboliques tels que les inhibiteurs d’IDO • Les immunostimulants tels que les cytokines avec des inhibiteurs de points de contrôle TraitementparleNivolumabdespaHents a_eintsdeGBMetprésentantunerécidive • Lespa6entséligibles(N=40)avaient euunepremièrerécidivedeGBM aprèsuneradiothérapieet l’administra6ondetémozolomide • Letraitementaétépoursuivijusqu’à laprogressiondelamaladieoula survenued’unetoxicitéinacceptable • LaSGà12moispourlenivolumab seulétaitde40%,laSGmédiane étaitde10,5mois • LaSGà12moispourN1/I3étaitde 30%,laSGmédianeétaitde9,3mois • LaSGà12moispourN3/I1étaitde 35%,laSGmédianeétaitde7,3mois • D’autresdonnéesserontdisponibles en2017 Nivo3mg/kg(N3)toutesles deuxsemaines OU Nivo1mg/kg+ipi3mg/kg (N1/I3)toutesles3semaines pour4dosessuivideN3toutes les2semaines OU Nivo3mg/kg+ipi1mg/kg(N3/I1) toutesles3semainespour4doses suivideN3toutesles2semaines ReardonDA,etal.JClinOncol.2016;34(suppl).Résumé2014. Justification de la radiothérapie et de l’immunothérapie combinées[15] • • Des réponses synergiques ont été observées dans des modèles animaux présentant des tumeurs cérébrales lorsqu’une radiothérapie stéréotaxique a été combinée avec unblocage de PD-1 • Ce paradigme a été étudié avec d’autres inhibiteurs de points de contrôle tels que antiCTLA-4, anti-CD137, et TIM-3 et une survie à long terme a été observée chez les modèles murins De ce fait, nous avons vu apparaître de multiples essais cliniques testant ce paradigme dans le glioblastome et d’autres types de cancer Radiothérapie - hautementimmunos6mulante lorsqu’elleestcombinéeàun blocagedepointsdecontrôle immunitaireschezlessouris GBM lamaturaHon des cellules dendriHques etl’expressiondu liganddeFas régulaHonnégaHve Favorise Augmente l’expressionduCMHdeclasseI Renforce • La nouvelle combinaison de radiothérapie et de blocage de points de contrôle immunitaires est en cours d’étude dans des essais cliniques JusHficaHondelaradiothérapieetde l’immunothérapiecombinées lesan6gènessupprimésassociésàdes tumeurs,cequiprovoqueune augmenta6ondel’expressiondes cytokinespro-inflammatoires • Combinerlaradiothérapieetlesinhibiteursdepointsdecontrôleaabou6àune survieàlongtermechezdessourisaoeintesdetumeurscérébralesothotopiques,ce quiafournidespreuvessolidesenessaisprécliniquesenfaveurdesessaiscombinés chezdespa6entsaoeintsdeGBM ZengJ,etal.IntJRadOncol.2013;86:343-349. Effets indésirables provoqués par les inhibiteurs de points de contrôle[23] • Voici certains effets indésirables préoccupants observés avec l’utilisation de ces agents • Les patients doivent être surveillés attentivement • Des tendances ont été observées pour certaines de ces toxicités (p. ex. une colite apparaît généralement après la seconde dose chez ces patients) Effetsindésirablesprovoquésparles inhibiteursdepointsdecontrôle • Lestoxicitésliéesàl’immunitésontdépendantesdutemps • Colite • Hypophysite • Pancréa6te • Néphrite • Derma6te • Pneumonie WeberJS,etal.JClinOncol.2012;30:2691-2697. Études de cas et expression de PD-L1[24-26] • Des essais récents tentent de déterminer quels sous-groupes de patients tirent avantage des immunothérapies ou y répondent • • • Il existe plusieurs études de cas de patients avec des GBM hypermutés qui répondent bien à une inhibition de points de contrôle immunitaires Les biomarqueurs peuvent être utiles pour stratifier les patients qui répondent le mieux aux effets bénéfiques de l’inhibition de points de contrôle immunitaires, tout en limitant l’intégration de patients non répondeurs potentiels afin d’éviter les toxicités L’un des biomarqueurs les plus prometteurs est l’expression du ligand de mort programmée 1 (PD-L1), qui est le ligand du récepteur PD-1 • Des études antérieures ont démontré que si des patients atteints de mélanome présentent une expression de PD-L1, ils répondront probablement, tandis que les patients avec un mélanome négatif pour PD-L1 ont une probabilité réduite de réponse • Il est important de noter qu’aussi bien les patients présentant des tumeurs positives que ceux présentant des tumeurs négatives pour PD-L1 montrent une certaine réponse à l’inhibition de PD-1 • Une étude menée par Nduom et ses collègues a montré que les patients atteints de glioblastome exprimaient PD-L1, ce qui offre un potentiel de réponse à PD-1 en clinique Résistance acquise au blocage de PD-1[27,28] • Nous avons appris grâce à d’autres types de cancers que les patients pouvaient devenir résistants au blocage de PD-1 • Des travaux récents ont étudié les mécanismes possibles de la résistance immunitaire • • La résistance semble avoir pour intermédiaire une déficience dans la voie de l’interféron γ (les protéines JAK-STAT), le responsable cytokinique d’une régulation positive de PD-L1, ou une déficience dans la présentation d’antigène, en particulier du gène de la microglobuline β2, une molécule essentielle pour le complexe cellulaire de présentation d’antigène Une déficience dans la voie de transmission du signal du récepteur de l’interféron ou dans la présentation d’antigène augmentait les chances de développer une résistance à l’inhibition de PD-1 ÉtudesdecasetexpressiondePD-L1 • Deuxétudesdecasrécentesmontrentlesréponsesini6alesetdurables d’unGBMhypermutérécidivantàl’inhibi6ondespointsdecontrôle immunitaires.[a,b] – Ellespourraientavoirdesimplica6onspourleGBMengénéraletd’autres cancershypermutantsprovoquéspardesdéficiencesderépara6ondes mésappariementsprimaires(prédisposi6ongéné6que)ousecondaires. • Lespreuvessuggèrentquelesréponsesaccompagnantl’inhibi6onde pointsdecontrôleimmunitairessontplusfréquenteschezlespa6ents quiexprimentPD-L1 – UneétudemenéeparNduometsescollèguesaétabliquel’expressionde PD-L1chezlespa6entsaoeintsdeGBMétaitfréquentemaislargement restreinteàunesous-popula6onminoritaire—toutcommepour d’autrescancersdontonaétablileprofild’expressiondePD-L1[c] – UneexpressionélevéedePD-L1estassociéeàunmauvaispronos6c – Classifierlespa6entscommeposi6fsounéga6fspourPD-L1pourrait deveniruncritèreimportantpourlesessaisimmunothérapeu6ques consacrésauGBM a.BouffetE,etal.JClinOncol.2016;34:2206-2211;b.N,etal.CancerDisc. 2016;1230-1236;c.NduomEJ,etal.NeuroOncol.2016;18:195-205. RésistanceacquiseaublocagedePD-1 • Environ25%despa6entsaoeintsdemélanomedéveloppentune résistanceacquiseàuntraitementparblocagedePD-1(suivimédian: 21mois) • Lesmécanismesdelarésistanceimmunitairesontlargementméconnus • Zaretskyetsescollèguesontmontréquelarésistanceacquiseàune immunothérapieparblocagedePD-1chezlespa6entsaoeintsde mélanomeétaitassociéeàdesdéficiencesdanslesvoiesimpliquées danslatransmissiondusignaldurécepteurdel’interféronetdansla présenta6ondesan6gènes[a] • UneétuderéaliséeparKoyamaetalaobservéque2pa6entsquiavaient développéunerésistanceacquiseàuntraitementan6-PD-1montraient égalementunerégula6onposi6vesimilairedeTIM-3enbloquantdes lymphocytesTliésàdesan6corpslorsdel’échecdutraitement[b] – Cesdonnéessuggèrentquelarégula6onposi6vedeTIM-3etcelled’autres pointsdecontrôleimmunitairespourraientêtredesbiomarqueursàcibler, associésàlarésistanceacquiseaublocagedePD-1 a.ZaretskyJM,etal.NEnglJMed.2016;375:819-829. b.KoyamaS,etal.NatCommun.2016;7:10501. Lymphocytes T CAR[30-33] • • Un contrôle tumoral significatif a été observé dans la leucémie lymphocytaire aiguë à l’aide de la technologie des lymphocytes T CAR Il reste à déterminer si les lymphocytes T CAR apportent des bénéfices similaires aux patients atteints de cancers cérébraux LymphocytesTCAR • LeslymphocytesTCARsontdeslymphocytesTautologuesisolésd’unpa6ent etsontgéné6quementmodifiéspourexprimerunrécepteurchimérique d’an6gènequireconnaîtunan6gènecibleexpriméparlescellules cancéreuses[a] • LeslymphocytesTsontretransfusésparvoieintraveineuseaupa6ent pourtraiterlecancer • Actuellement,plusieursessaiscliniquessontencourspourétudierl’approche parleslymphocytesTCARdansleGBM[b,c] • LymphocytesTCAREGFRvIIIchezdespa6entsprésentantunerécidive deGBM(phase1)[c] • LymphocytesTCAREGFRvIIIchezdespa6entsayantreçuundiagnos6c récentdeGBM(phase1)[d] • LymphocytesTCARHER2chezdespa6entsprésentantunGBM récidivant/réfractaire(phase1)[e] a.MudeSL,etal.NEnglJMed.2014;371;1507-1517;b.GruppS,etal.ASH2014.Résumé 380;c.ClinicalTrials.gov.NCT02844062;d.ClinicalTrials.gov.NCT02664363;e. ClinicalTrials.gov.NCT02442297. Conclusion • L’immunothérapie, en particulier le blocage de points de contrôle immunitaires, a amélioré la survie chez des patients atteints de cancers extérieurs au SNC • Certaines des stratégies présentées ici visent à comprendre comment stimuler une réponse immunitaire contre des tumeurs situées à l’intérieur du cerveau, tout en parvenant à contourner la suppression immunitaire locale et systémique • Les inhibiteurs de points de contrôle pourraient constituer une approche prometteuse pour le traitement des cancers du cerveau, même si des essais cliniques complets doivent encore fournir des résultats • Les toxicités associées aux stratégies de traitement de points de contrôle immunitaires demandent attention et vigilance au cours du traitement des patients • Plusieurs approches utilisant des biomarqueurs doivent être examinées de manière plus approfondie à l’avenir afin d’améliorer les critères d’inclusion des patients pour une réponse maximale Conclusion • LesessaiscliniquesdephaseIIIontététrèspromeoeurscarils ontaméliorélasurviedespa6entsaoeintsdecancersincurables telsquelemélanome,leCBNPCetlecarcinomerénal – L’immunosuppressionlocaleetsystémiqueainsiquela spécialisa6onanatomiqueduSNCsontdesobstacles • Lesinhibiteursdepointsdecontrôlereprésententuneapproche promeoeusepourlespa6entsprésentantdestumeurs cérébralesincurables • Ilestessen6eldereconnaîtretôtlestoxicités • Lesbiomarqueurs,telsqueladéficiencederépara6ondes mésappariementsetl’expressiondePD-L1,peuventpermeore demieuxstra6fierlespa6entsayantlesmeilleureschancesde répondreàuneinhibi6ondepointsdecontrôle Merci Mercid’avoirparHcipéàce_e acHvité. Vouspouvezrevoirlesques6onsprésentéesaudébutde l’ac6vitéafindevoircequevousavezapprisencliquantsur lelienEarnCMECredit.Lepost-testdelaFMCseraprésenté ensuite.Veuillezégalementprendreletempsdecompléter l’évalua6ondeceprogrammeàlafin. Références 1. Dunn-Prio AM, Vlahovic G. Immunotherapy approaches in the treatment of malignant brain tumors. Cancer. 2016. [Epub ahead of print] 2. Grossman SA, Ye X, Lesser G, et al. Immunosuppression in patients with high grade gliomas treated with radiation and temozolomide. Clin Canc Res. 2011;17:5473-5480. 3. Gattoni-Celli S, Young MR. Restoration of immune responsiveness to glioma by vaccination of mice with established brain gliomas with a semiallogeneic vaccine. Int J Mol Sci. 2016;17. 4. Kamran N, Calinescu A, Candolfi M, et al. Recent advances and future of immunotherapy for glioblastoma. Exp Opin Biol Ther. 2016;16:1245-1264. 5. ClinicalTrials.gov. 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Abréviations Bév. = bévacizumab CD28 = groupe de différenciation 28 (cluster of differentiation 28) CMH = complexe majeur d’histocompatibilité CPA = cellule présentatrice d’antigène CPNPC = cancer du poumon non à petites cellules CTL = lymphocyte T cytoxique (cytoxic T lymphocyte) CTLA4 = antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (cytoxic T lymphocyte antigen 4) EGFRvIII = variant III du récepteur du facteur de croissance épidermique FDA = Food and Drug Administration américaine (administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments) GBM = glioblastome multiforme GBM = glioblastome multiforme HSCT = greffe de cellules souches hématopoïétiques (hematopoietic stem cell transplantation) HSP = protéine de choc thermique (heat shock protein) HSP-96 = complexe protéine de choc thermique-peptide 96 IFN-γ = interféron γ ipi = ipilumab ITT = en intention de traitement KLH = hémocyanine de patelle (keyhole limpet hemocyanin) MGMT = O(6)-méthylguanine-ADN-méthyltransférase N1/I3 = nivolumab 1 mg/kg + ipilumab 3 mg/kg N3/I1 = nivo 3 mg/kg + ipi 1 mg/kg niv = nivolumab SG = survie globale SNC = système nerveux central Avis de non-responsabilité Ce document est rédigé à des fins exclusivement éducatives. Aucun crédit de formation médicale continue (FMC) ne sera octroyé après la lecture du contenu de ce document. Pour participer à cette activité, consultez le site www.medscape.org/lecture/immune-therapy Pour toute question sur le contenu de cette activité, veuillez contacter le responsable de cette FMC à l’adresse suivante : [email protected] Pour obtenir de l’aide technique, veuillez nous contacter à l’adresse suivante : [email protected] L’activité de formation présentée ci-dessus peut comporter des scénarios basés sur des cas simulés. Les patients décrits dans ces scénarios sont fictifs et aucune association avec des patients réels n’est voulue ou ne doit être supposée. Le matériel présenté ici ne reflète pas nécessairement les vues de Medscape, LLC ou des sociétés qui financent les programmes de formation offerts sur medscape.org. Ces documents sont susceptibles de traiter de produits thérapeutiques dont l’utilisation n’a pas encore été autorisée aux ÉtatsUnis par la FDA (Food and Drug Administration) ainsi que de certaines utilisations hors indications de produits autorisés. Un professionnel de santé qualifié doit être consulté avant l’utilisation de tout produit thérapeutique ayant fait l’objet d’une discussion. Les lecteurs doivent vérifier toutes les informations et données présentées avant d’utiliser une thérapie décrite dans cette activité de formation pour traiter des patients. Medscape Education © 2016 Medscape, LLC
