Des invertébrés aux vertébrés, de
publicité
Des invertébrés aux vertébrés, de -800 millions d’années à nos jours : Evolution de l’Immunité et Immunité dans l’évolution Marie-Nathalie Kolopp Sarda MCU PH d’Immunologie CHU Lyon Sud Université Claude Bernard, Lyon Angel of the West (2008) de Julian Voss-Andreae • Quelques rappels immunologiques • Evolution du système immunitaire • Immunologie dans l’évolution – L’hypothèse hygiéniste Souvenirs… La réponse immunitaire • Système de défense contre tous les éléments du non Soi • Tolérance du Soi : – Notion développée dans le cadre pathologique de maladies auto-immunes (1950-1960) • Physiologie du système immunitaire : Homéostasie • Maintien de l’intégrité de l’organisme MALT Rate Les muqueuses Un vaste territoire : 600 m² = 3 terrains de tennis • Porte d’entrée des antigènes environnementaux pathogènes, non ou potentiellement pathogènes • Abrite une flore microbienne tolérance/pathologie sphère ORL bronches, poumons glandes mammaires Un système immunitaire dans le système immunitaire – Structures Organisées – Tissu lymphoïde diffus dans la lamina propria de toutes les muqueuses tube digestif appareil génito-urinaire – Réponse innée ou non spécifique • Existe depuis plus de 600 millions d’années • N’intéresse vraiment les chercheurs que depuis quelques décennies • La base de notre survie dans l’environnement – Évolution parallèle de la RI et l’environnement • Evolution entre les besoins et la réponse immunitaire, sa complexité, sa spécialisation – Réponse adaptative ou spécifique • • • • • Premiers éléments apparus il y a 500-450 millions d’années « Big bang » immunologique chez les vertébrés à mâchoire Hominidés : 7 Ma Homo sapiens apparait il y a 200 000 ans Les problèmes liés à l’environnement sont décrits au XXème siècle : moins de 100 ans La réponse innée chez l’homme du XXIème siècle • Reconnaissance des pathogènes – Des signaux de dangers (PAMPs, DAMPs) – Leurs récepteurs : Toll Like Receptors (1990), autres récepteurs… • Activation de mécanismes d’élimination • Synthèse de peptides anti-microbiens : défensines, cathelicidines, REGIII (peau et muqueuses) • phagocytose • des cellules effectrices • Complément (voie alterne et voie des lectines) • Elimination rapide • La phagocytose : élimination de particules – Macrophages – Monocytes – Polynucléaires neutrophiles – À leur surface récepteurs de reconnaissance tq TLR (Toll Like Receptors) • Superfamille des Ig • Les cellules NK : cellules Natural Killer – À leur surface des récepteurs de reconnaissance – Activateurs – Inhibiteurs Le Système du Complément • 3 voies d’activation – La voie classique : complexes Ag-Acs – La voie alterne : surfaces activatrices, LPS… – La voie des lectines : polysaccharides bactériens Lyse de la cellule cible La réaction inflammatoire • Brèche tissulaire, infection d’un tissu La réaction inflammatoire – Elle est rapide, transitoire – Ses rôles : limiter la dispersion des pathogènes, inactiver des protéases, éliminer des micro-organismes – Fait intervenir • des éléments humoraux : Complément, cytokines, chemokines, protéines de la phase aiguë (CRP, SAA, α2M orosomucoïde…) • puis des cellules : recrutement de PN neutrophiles, monocytes/macrophages pour éliminer ou isoler l’agresseur par phagocytose, action d’enzymes et d’anions superoxyde… – Phase de réparation – Elle précède la réaction spécifique Elle peut devenir chronique = Pathologie inflammatoire chronique La réponse adaptative CPA IL-1 Lymphocyte T CD4+ Hématopoïèse IL-1, IL-6, TNF GM-CSF, G-CSF, M-CSF IL-3, IL-6 IL-7, GM-CSF Lymphocyte B Lymphocyte B activé IL-6 Lymphocyte T activé IL-2, IFN Cellule NK Prolifération clonale : plasmocytes et B mémoire Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire Lymphocyte T cytotoxique (CTL) effecteurs et LT mémoire Caractérisée par Production d’IgM Production d’IgG Nb de lymphocytes spécifiques de l’antigène • Spécificité : récepteurs de l’Ag, reconnaissance spécifique • Mémoire : rapidité et efficacité de réponse secondaire Ag Réponse primaire Rappel Ag • Réponse sophistiquée et raffinée Evolution : depuis 450-500 Ma Réponse secondaire • Complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) : présentation de l’Ag Superfamille des Ig • Des lymphocytes T (TCR) et B (BCR) • TCR et BCR : récepteurs de l’Ag – Génération de diversité • Réarrangement du gène des Ig : RAG-1 et RAG-2 • Hypermutations somatiques • Mais…. • Longue à se mettre en place Production d’IgM Production d’IgG • Notion de mémoire Nb de lymphocytes spécifiques de l’antigène • Réponse perfectionnée et complexe Ag Réponse primaire Rappel Ag Réponse secondaire Pourquoi étudier l’évolution du SI ? Comprendre nos origines et le pourquoi de la multiplicité des mécanismes de défense • Début de vie sur terre il y a 3,7 Mda : êtres unicellulaires procariotes • 2,1 Mda : Êtres pluricellulaires – eucariotes : – interactions continues entre les différentes espèces : coopération et violence dans la nature Besoin d’auto-défense pour la survie des espèces intérêt d’une approche comparative pour comprendre l’immunité comme un processus évolutif intégré • Intérêt de l’immunologie comparative : découvertes influençant le champ de l’immunologie – Metchnikoff (1891) : observation de la phagocytose par des cell mésenchymateuses d’échinoderme (starfish et oursin) conceptualisation de la reconnaissance du Soi et du non-Soi • Réalisée chez des invertébrés !!! – Cooper et al (1965) : chez l’oiseau, réponses cellulaires et humorales liées à 2 types cellulaires : lymphocytes T et B • Bien avant la génétique de leurs récepteurs et leurs phénotypes – Reynaud et al (1987) : chez l’oiseau, conversion de gène = alternative stratégique pour la diversité des Ig – Jules Hoffmann et al (2003) : TLR = médiateurs cruciaux de l’immunité innée chez la drosophile • Intérêt pour les mécanismes de l’immunité innée • Génome des requins vivants : ni ancestral ni plus vieux que celui de l’homme leur comparaison peut révéler des structures existant chez leur dernier ancêtre commun Pressions de sélection ayant aboutit au système immunitaire • 2 grandes hypothèses – Résistance aux microorganismes devenus de plus en plus divers et pathogènes – Préservation de l’espèce : compétition pour l’espace, lutte contre le parasitisme intra-espèce : lié au mode de reproduction – Intérêt de l’alloreconnaissance, décrite depuis plus de 800 millions d’années : récepteurs ???? • Chez l’homme : rôle des molécules du MHC (Major Histocompatibility Complex) : apparition ???? Ce que l’on connait de l’évolution du Système immunitaire Du Pasquier 1991 Grandes étapes de l’évolution du SI • -800 Ma = protozoaires/Métazoaires – reconnaissance allogénique – phagocytose • Entre -800 et -700 Ma : Triphoblastiques ou Bilatériens : 3 feuillets (apparition du mésoderme) – Origine des vaisseaux et des cellules sanguines – Réaction inflammatoire – Lymphocytes (non différenciés B/T) • Chordés : -600 Ma – Grande évolution avec très forte diversification – Hétérogénéité B/T, GALT • Dont les Vertébrés : -500/-450 Ma – – – – Dévonien : sortie du milieu aquatique et 1er pas sur terre Evolution fulgurante Agnathes (lamproie et mixine) Gnatostomes : du requin à l’humain : Réponse immunitaire adaptative Evolution de la réponse immune • Reconnaissance allogénique et Phagocytose (Dr Elie Metchnikoff) • Réponse innée – – – – Superfamille des Ig : molécule d’adhésion, molécule de reconnaissance Complément : voie alterne : activation par « surface activatrice » Peptides anti-microbiens : défensines, megainine… Réaction inflammatoire • espèces avec vaisseaux sanguins • Protéines de la phase aigue, opsonine – Récepteurs TLR : reconnaissance de structure bactériennes • MHC ???? • Réponse immunitaire adaptative : big bang immunologique sur 50 Ma ???? – – – – – Lymphocytes T et B, TCR et BCR Diversité des Ig, RAG1 et RAG2 Isotypes d’Ig Spécificité mémoire • Travaux chez l’ascidie (protochordée – Tunicié) – Ampulla : site de réaction d’histocompatibilité fusion ou rejet par action de cellule de la morulla (mécanisme de nécrose) – Les colonies doivent avoir au moins un allèle en commun – Alloréactivité est gérée par un seul gène très polymorphe et co-dominant appelé Fu/HC (fusibility/histocompatibility) de la IgSF – Pourquoi ? Éviter le parasitisme intra-espèce • Chez l’homme transplantation ou greffe de cellule, système MHC : de nombreux gènes, très polymorphes (plus de 8000 allèles décrits), co-dominant, Classe I et II • Origine du système MHC ? Current Biology, Vol 23, n°20, 2013 Evolution de la réponse immune • Reconnaissance allogénique et Phagocytose (Dr Elie Metchnikoff) • Réponse innée – – – – – Superfamille des Ig : molécule d’adhésion, molécule de reconnaissance Récepteurs TLR : reconnaissance de structure bactériennes Peptides anti-microbiens : défensines, megainine… Complément : voie alterne : activation par « surface activatrice » Réaction inflammatoire • espèces avec vaisseaux sanguins • Protéines de la phase aigue, opsonine : décrites chez les invertébrés • MHC ???? • Réponse immunitaire adaptative : big bang immunologique sur 50 Ma ???? – – – – – Lymphocytes T et B, TCR et BCR Diversité des Ig, RAG1 et RAG2 Isotypes d’Ig Spécificité mémoire • This comprehensive database for antimicrobial peptides is manually curated based on a set of data-collection criteria. There are 115 human host defense peptides, 1019 active peptides from amphibians, 104 fish peptides, 22 reptile peptides, 38 from birds, 472 from arthropods, 138 from chelicerata, 48 from crustaceans, 7 from myriapods, 275 from insects, 43 from spiders, 67 from scorpions, 35 from molluscs; and more. A Universal Bacterial Peptide Nomenclature; • http://aps.unmc.edu/AP/main.php Le Complément Des requins à l’Homme : activation du C par les 3 voies chez des invertébrés marins (oursin) : C3 et C2/facteur B-like Acsidiens (protochordés invertébrés) : GBL (MBL) ficolins, MASPSs, C3 et C3 récepteur Duplication de gènes Evolution de la réponse immune • • Reconnaissance allogénique et Phagocytose (Dr Elie Metchnikoff) Réponse innée – Superfamille des Ig : molécule d’adhésion, molécule de reconnaissance – Complément : voie alterne : activation par « surface activatrice » – Peptides anti-microbiens : défensines, megainine… – Réaction inflammatoire • espèces avec vaisseaux sanguins • Protéines de la phase aigue, opsonine – Récepteurs TLR : reconnaissance de structure bactériennes • • MHC ???? Réponse immunitaire adaptative : big bang immunologique sur 50 Ma ???? – – – – – Lymphocytes T et B, TCR et BCR Diversité des Ig, RAG1 et RAG2 Isotypes d’Ig Spécificité mémoire • Génération de diversité des récepteurs spécifiques des Ag : – Vertébrés supérieurs (TCR et BCR (IgSF) : Gènes réarrangés permettant la reconnaissance de 1014 Ag grâce à RAG1 et RAG2 (recombinase) • retrotransposons d’origine bactérienne, insérés dans l’exon d’un gène récepteur de la superfamille des Ig • Que dans les lymphocytes. Pourquoi ????? – Avant d’en arriver là : génération de diversité des récepteurs plus « frustre » : réarrangement du gène V, hypermutations somatiques indpt de RAG, conversions de gènes – Exemple : Oiseaux, autres mammifères = hypermutations somatiques, conversion de gènes les différentes classes d’Immunoglobulines chez l’Homme IgG2 IgG1 IgG3 IgD IgE IgA1 IgA2 IgG4 IgM Des plus anciens aux plus jeunes du moins évolué (???) au plus évolué -800 à -700 Ma + 2000 ans -600Ma • • Immunité innée précède immunité adaptative dans l’évolution de la reconnaissance immunitaire Clonalité des lymphocytes : invention des vertébrés, – – • Réarrangements des gènes RAG dépendante : vertébrés à mâchoires Assemblage au hasard de modules répétitifs RAG-indépendant : vertébrés sans mâchoires Evidence +++ : récepteurs immunitaires des invertébrés subissent des mutations somatiques/diversifications somatiques Même sans lymphocytes les invertébrés peuvent réaliser une immunité adaptative protectrice !!! A permis de répondre aux défis microbiens et relation commensales • Évolution de la réponse adaptative environ 500Ma • Pas un big bang évolutif • Plutôt une évolution graduelle vers une réponse adaptative sur 160Ma – Apprêtement de l’Ag entre les proto et deuteurostomiens – Apparition successive de Ig, TCR et BCR, MHC chaînon manquant : espèces éteintes ayant pu avoir une immunité intermédiaire • Evolution et immunité – Bonne défense – Bonne adaptation – Selon les besoins : survie de l’espèce, environnement, élimination d’agresseur (mort du micro-organisme ou mort de l’hôte) – Dynamisme de ces réponses : au niveau des espèces et au niveau de chaque individu – Il persiste des mécanismes ancestraux : les plus efficaces Co-évolution avec notre environnement bactérien • Interactions système immunitaire et microbiote (MN Sarda, RFL 2016) : – Flore symbiotique – évolution au cours du développement – Rôle dans l’ontogénie du MALT – Rôles protecteurs et de tolérance dans les muqueuses – Rôles nutritifs • Déséquilibre de la flore (diversité et quantité) conséquences pathologiques • Système immunitaire très évolué • Evolution du mode de vie • Gell et Coombs en 1963 : Hypersensibilités pathologies liées dysrégulation du système immunitaire Hypothèse hygiéniste « Old friends hypothesis » Repose sur l’observation d’une augmentation des maladies allergiques et des maladies auto immunes dans les pays industrialisés • article princeps : – épidémie post-révolution industrielle – prévalence allergie continue à augmenter – Etude épidémiologique d’une cohorte de 17414 enfants britanniques nés la même semaine en 1958, suivie pendant 23 ans – Relation significative entre rhume des foins et taille de la fratrie, position dans la fratrie – Infections dans l’enfance, transmission intra-familial protection contre rhume des foins Depuis le siècle dernier : diminution de taille des familles, amélioration du niveau de vie et de l’hygiène ont diminué les infections intra-familiales • Concept : – Diminution des infections dans l’enfance responsable d’une augmentation de maladies allergiques chez l’adolescent et l’adulte – Maladies auto-immunes et maladies inflammatoires chroniques • Démonstration et lien de causalité – – – – Études épidémiologiques Études cliniques Modèles animaux Mécanismes immunologiques • Mécanismes – études contradictoires, difficilement reproductible dans un modèle animal, multifactoriel, sur une longue période (de in utero à adolescent) – Intervention de facteurs environnementaux, individuels (sexe, infections), génétiques et épigénétiques • Meilleure connaissance de l’immunologie (des muqueuses) • Meilleure connaissance du microbiote Etudes épidémiologiques dans les pays industrialisés • Augmentation de prévalence de l’asthme, dermatite atopique dans les pays industrialisés : europe, UK, Nlle Zélande, Australie …. – US : augmentation de 38% entre 1980-2003 – Ecosse : augmentation de 38% entre 1964-1990 – Australie : augmentation de 38% entre 1960-1990 • Augmentation de l’incidence des maladies inflammatoires chroniques : – Rectocolite hémorragique RCH : de 8 à 14/100000 – Maladie de Crohn : 6 à 15/100000 • MAI : Augmentation de prévalence diabète type 1, SEP… Gradient Nord-Sud en Europe • Meilleur diagnostic, meilleur accès à la médecine mais cela n’explique pas des augmentation si rapide ! Hypothèses • Techniques agricoles traditionnelles vs industrialisées • Exposition, génétique, profil immunitaire • Niveau des endotoxines et allergènes, bactéries dans la poussières de l’air dans les maisons • Étude de la réponse immunitaire innée et spécifique • Modèle animal • Conclusion : l’environnement des Amish protège contre l’asthme, par stimulations de la réponse immunitaire innée Environnement et infections dans la jeune enfance • A la naissance : acquisition de la flore • Jeune enfance – Contact avec antigènes de l’environnement : • Poussières • bactéries • Endotoxines bactériennes – Infections • Bactériennes • Virales • Parasitaires • Dans la jeune enfance éducation du système immunitaire mise en place de la tolérance muqueuse • • • • Interaction avec le microbiote Contacts avec animaux Environnement, air ambiant dans les maisons Infections : parasites, bactéries, virus • Mode de vie : hypothèse « hygiéniste » – Rural vs urbain • Air ambiant • Animaux élevage et domestiques • Pollution – Fratrie : diminution de la taille des familles – Hygiène +++ : alimentation, eau, – prise en charge médicale et thérapeutique • Antibiotiques • Disparition d’infection modification de notre environnement bactérien modification de la composition, biodiversité de notre flore Diminution de la richesse de la flore Augmentation de risque de développer des pathologies allergiques et auto-immunes Maladies inflammatoires chroniques La Flore ou Microbiote • Établissement de la 1ère flore à la naissance : • Accouchement par voie basse acquisition de la flore vaginale et fécale de la mère • Accouchement par césarienne : flore cutanée • Flore adulte entre 2 et 4 ans : variations phylogéniques en fonction de l’âge, de l’environnement, de la nutrition… Anaérobies facultatifs (streptocoques, entérobactéries, staphylocoques) Anaérobies strictes (bifidobactéries et lactobacilles) 104-106CFU/g 109CFU/g naissance 48H entérobactéries, streptocoques, Clostridiae Anaérobies strictes Acquisition d’espèces spécifiques du colon (Fusobacterium, Eubacterium..) 109CFU/g (iléon) 3 mois Caractéristiques de la flore : Quantité Diversité bactéries anaérobies strictes partie distale du colon 1012CFU/g (colon) 6 mois 2 ans Mise en place de la flore intestinale et son rôle dans la maturation du GALT • Dans les 48 premières heures, – Colonisation par des bactéries aérobies/anaérobies facultatives (streptocoques, entérocoques, staphylocoques). – colonisation indépendante de l’alimentation. • Consommation de l’oxygène favorise colonisation par des bactéries anaérobies strictes au 10ème jour (Bifidobacterium, Lactobacillus) – métabolisme anaérobie strict formation d'acides lactique et acétique pH luminal acide favorisant leur propre développement aux dépends des germes anaérobies facultatifs potentiellement pathogènes • Chez le nourrisson nourri au lait maternel, au moment du sevrage, – Colonisation de l’iléon par les Bactéries Filamenteuses Segmentées – rôle essentiel de ces bactéries dans la maturation du système immunitaire associé aux muqueuses – Elles sont retrouvées dans l’intestin de très nombreuses espèces telles que la souris, le rat, les singes, les poissons (carpe, truite arc-en-ciel), le cochon d’inde, le cheval, le veau … – mais également les myriapodes, le termite, le cafard, le scarabée… • Passage à une alimentation solide vers l’âge de 6 mois – facteur majeur de diversification du microbiote intestinal : augmentation du nombre des entérobactéries (Escherichia coli, 80% de la flore aérobie intestinale), et des bactéries du genre Bacteroides (Bacteroides fragilis) et des Clostridium • À la fin de la première année, – très grande augmentation de la flore anaérobie stricte dans la partie distale du colon : Bacteroidetes et Firmicutes de l’ordre des Clostridiales, en particulier Faecalibacterium prausnitzii qui a des capacités immunomodulatrices • Vers l’âge de 2 ans, – équilibre des populations bactériennes équivalentes à celle de l’adulte • Réponse immune muqueuse : non inflammatoire, immunosuppressive, tolérogène • Rôle du microbiote dans la régulation de la réponse immune Homéostasie Belkaid et Hand, Cell, 2014 Evolution de notre environnement microbien dans le monde industrialisé « westernization » • Urbanisation et migration de population vers les villes • Mesures de santé publique – Contrôle de la production alimentaire, eau – Prévention, médicalisation – Réduction voire éradication des infections • Microbiote intestinal dépend de notre environnement, des contacts microbiens – Rural vs urbain : diminution des contacts avec animaux, germes environementaux (bactéries, moisissures…) – Affecte la diversité de la flore – Aspect protecteur de grandes familles, d’animaux domestiques • Autres facteurs : mode d’accouchement, allaitement, antibiotiques, tabac, pollution • Dysrégulation du microbiote déséquilibre de la flore, dysbiose • Débats autour des mécanismes immunologiques pouvant expliquer la protection contre les pathologies allergiques du fait de vivre dans un milieu moins « propre » compétition antigénique entre réponse contre pathogène vs molécules potentiellement pathogènes (allergènes, auto-Ag) Changement de profils de réponses immunitaires – stimulation de réponses de type allergique (Th2), – excès de réponses inflammatoires (Th1, Th17) • Moins de contacts, moins de diversification, moins de tolérance, plus de stimulation de réponses immunitaires effectrices Hypersensibilités, MAI, inflammation - Microbiote intestinal - Environnement bactérien, LPS, - Infections multiples/helminthes, virus, bactéries Peu de changement Co-évolution continue Changement radical d’environnement et de mode de vie Dim d’exposition aux saprophytes Disparition des helminthes Modification du microbiote Clin Exp Immunol. 2014 Jul;177(1):1-12 Helminthes • Eradication de la plupart des parasites en Europe depuis la 2nd guerre mondiale • Concomitant avec allergies, MAI Traitements : helminthes derived therapy D’après • Evolution des réponses immunitaires depuis 600 Ma • Vertébrés : « big bang » immunologique • Principe de la réponse immunitaire – Tolérance de l’environnement, – défense contre les pathogènes • Modifications fulgurantes de notre environnement apparition de nouvelles pathologies • Prise de conscience actuelle • Beaucoup d’avantages de notre mode de vie – Confort – Santé…. • Mais attention aux excès !!! Laissez les en profiter ….
