VII-3 : DYSFONCTIONNEMENTS VISUELS ASSOCIÉS À

Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
VII-3 : DYSFONCTIONNEMENTS VISUELS ASSOCIÉS À
QUELQUES MALADIES PÉDIATRIQUES MÉTABOLIQUES,
SYSTÉMIQUES et NEUROLOGIQUES. Apport du bilan
électrophysiologique
Quatrième partie
Florence Rigaudière
Eliane Delouvrier
Nuria Garcia Segarra1, 2
Manuel Schiff1
1-Centre de référence Maladies Rares, Maladies Héréditaires du métabolisme, hôpital
Robert Debré, APHP, Paris, France,
2-Centre des maladies moléculaires, département médico-chirurgical de pédiatrie, Centre
Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Suisse
Pour citer ce document
Florence Rigaudière, Eliane Delouvrier, Nuria Garcia Segarra et Manuel Schiff, «VII-3 :
DYSFONCTIONNEMENT VISUELS ASSOCIES A QUELQUES MALADIES PEDIATRIQUES
METABOLIQUES,
SYSTEMIQUES
ET
NEUROLOGIQUES.
Apport
du
bilan
électrophysiologique», Oeil et physiologie de la vision [En ligne], VII-Electrophysiologie
pédiatrique, publié le 17 juillet 2015, mis à jour le 26/02/2016, URL :
http://lodel.irevues.inist.fr/oeiletphysiologiedelavision/index.php?id=257,
doi:10.4267/oeiletphysiologiedelavision.257
Plan
Erreurs innées du métabolisme des cobalamines ou vitamine B12
Introduction
But du chapitre : défauts des cobalamines et déficiences visuelles associées
Etapes métaboliques succinctes des cobalamines
De l’ingestion à la circulation portale
Transport plasmatique
Métabolisme intracellulaire : cytoplasme et mitochondrie
Différents défauts du métabolisme des cobalamines
Carence d’apport : maladie acquise, non génétique
Défauts d’absorption
Déficits en transcobalamine : TC
Défauts intracellulaires : cblF, J, C, D, E & G, B & A
Défauts du métabolisme des cobalamines et déficiences visuelles associées
Déficiences visuelles associées : publiées en nombre limité
Exemples présentés ci-dessous et leurs apports
Résultats électrophysiologiques normaux : rappel
Déficit en transcobalamine TC par défaut de transport
Rappels : origine, mode de transmission, signes cliniques généraux
Déficience visuelle associée à un déficit en TC : quatre cas publiés dans la littérature
1
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Déficit en transcobalamine TC : un cas personnellement suivi sur 5 ans
Remarque importante : définition inner dystrophy
Comparaison de notre cas aux trois autres publiés
Préconisation pour les patients déficitaires en TC
Défaut cblC
Manifestations cliniques
Manifestations visuelles des défauts cblC
Neuf patients cblC suivis au long cours
Six sujets testés à partir de leur 1ère année de vie
Trois sujets testés à partir de la fin de leur 1ère décennie
Défaut cblC : synthèse des résultats cliniques
Défaut cblC : synthèse des aspects des fonds d’yeux
Défaut cblC : synthèse et apport de l’électrophysiologie
Comparaison entre résultats fonctionnels et anatomiques apportés par l’OCT
Résumé des précisions apportées par nos résultats
Origines possibles des dysfonctionnements rétiniens
Pour conclure…
Défauts cblD, cblE & cblG
Défaut cblD : fréquence, classification et génétique
Manifestations cliniques du défaut cblD
Manifestations visuelles du défaut cblD
Un sujet avec défaut cblD
Défauts cblE & cblG
Deux frères avec défaut cblE
Un sujet avec défaut cblG
Conclusion
2
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Texte intégral
Remerciements au Dr Hélène Ogier de Baulny, aux médecins du service de neurologie et
maladies métaboliques, hôpital Robert Debré, Paris, au Dr Dominique Thouvenin,
Toulouse, pour nous avoir adressé leurs patients, au Dr Liza Véra, service
d’ophtalmologie, hôpital Robert Debré, Paris, au Dr Jean-François Benoist, service de
biochimie, hôpital Robert Debré, Paris
Erreurs innées du métabolisme des cobalamines ou vitamine
B12
Introduction
La vitamine B12, également appelée cobalamine, est une vitamine hydrosoluble qui
existe sous plusieurs formes d’où la terminologie : les cobalamines. Elle est apportée à
l’homme uniquement par l’alimentation à travers la consommation de produits d’origine
animale : foie, poisson, viande, œufs, laitages. Elle n’est pas synthétisée par l’organisme
humain. Ses réserves sont essentiellement hépatiques. Les besoins journaliers sont
estimés à environ 2,4 µg/jour.
Toutes les étapes de son métabolisme : apport, absorption, transport sanguin, captation
intracellulaire ou utilisation intracellulaire peuvent présenter des défauts.
Les manifestations cliniques de ces défauts sont variées mais elles ont en commun leur
fréquente précocité qui se traduit par une détérioration neurologique progressive et une
atteinte hématologique (anémie mégaloblastique, pancytopénie).
But du chapitre : défauts des cobalamines et déficiences visuelles
associées
Après un rappel succinct des différentes étapes du métabolisme des cobalamines et des
défauts possibles, nous nous intéresserons plus particulièrement aux défauts du
métabolisme des cobalamines associées à des déficiences visuelles qui se manifestent
essentiellement par des dysfonctionnements rétiniens (surtout pour le défaut cblC) et
plus rarement par des dysfonctionnements des voies visuelles.
Quelques exemples cliniques avec les résultats de l’exploration fonctionnelle visuelle par
électrophysiologie et ses évolutions quand elles sont connues, sont présentés et
commentés ci-dessous.
Etapes métaboliques succinctes des cobalamines
(Zschocke J. & Hoffmann GF., 2005), (Thauvin-Robinet & Roze, 2007), (Ogier de Baulny,
Schiff & Benoist, 2011), (Saudubray JM, Van den Berghe G & Walters JH., 2012), (De
Lonlay, Dubois, Valayannopoulos, Depondt, Ottolenghi & Rabier, 2013).
De l’ingestion à la circulation portale
L’absorption de la vitamine B12 alimentaire implique d’abord sa liaison à l’haptocorrine
pour former un complexe stable. L’haptocorrine est une glycoprotéine produite par les
sécrétions salivaires et gastriques. Ce complexe est dissocié au niveau de l’intestin grêle
par des protéases pancréatiques. La cobalamine libérée (cbl) se fixe au facteur
intrinsèque gastrique (FI) secrété par les cellules pariétales de l’estomac.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Ce complexe (cbl-FI) parcourt l’intestin grêle jusqu’à l’iléon terminal où il se fixe sur des
récepteurs membranaires spécifiques (cubiline et amnionless) pour pénétrer dans
l’entérocyte par endocytose. Libérée du facteur intrinsèque, la cobalamine se fixe dans
l’entérocyte à un 3ème transporteur, la transcobalamine (TC) ; le complexe cbl-TC est
libéré dans le sang, puis capté par le foie (organe de réserve), la moelle osseuse (cellules
utilisatrices) et d’autres cellules.
Transport plasmatique
Dans le plasma, le transport se fait grâce à deux transporteurs, la transcobalamine et
l’haptocorrine. 30% de la cobalamine circulante est liée à la transcobalamine (TC), alors
que 70% est liée à l’haptocorrine synthétisée par les granulocytes neutrophiles dont elle
n’est libérée qu’après plusieurs jours (De Lonlay et al., 2013). Cependant, seule la TC (et
non l’haptocorrine) assure le transport de la cobalamine circulante aux cellules cibles
pour permettre sa captation et son utilisation intracellulaire.
Métabolisme intracellulaire : cytoplasme et mitochondrie
La cobalamine circulante liée à la transcobalamine TC se fixe sur des récepteurs
spécifiques (R), est endocytée par le lysosome, y est libérée de la transcobalamine puis,
transférée dans le cytoplasme cellulaire. Elle est ensuite transformée après plusieurs
étapes, d’une part, en méthylcobalamine (MeCbl ou CH3Cbl) dans le cytoplasme et,
d’autre part, en adénosylcobalamine (AdoCbl) dans la mitochondrie (figure VII-3-75). Les
différentes étapes sont dénommées de cblA à cblG, selon la progression temporelle des
découvertes de leurs défauts.
Rôle de la MeCbl
La méthylcobalamine (MeCbl) permet la reméthylation de l’homocystéine en
méthionine étant le cofacteur de la méthionine synthétase cytoplasmique (MS), ellemême catalyseur de la réaction de transformation de l’homocystéine en méthionine
(figure VII-3-76).
Cette transformation de l’homocystéine en méthionine permet le transfert de
groupements méthyl dans le cytosol grâce à la S-adénosylméthionine (SAM). Ces
groupements méthyl sont nécessaires, entre autres, à la méthylation de l’ADN, à la
synthèse de la créatine, de la choline, de l’adrénaline, de la myéline, etc.
Une diminution en MeCbl entraîne l’accumulation d’homocystéine -facteur favorisant les
thromboses- et la diminution de méthionine à l’origine d’un déficit en groupements
méthyl. Ces facteurs combinés participent aux complications neurologiques (ThauvinRobinet & Roze, 2007).
Une diminution
(MTHF) et un
ralentissement
mégaloblastique
en MeCbl cause aussi une accumulation de méthyltétrahydrofolate
déficit relatif en tétrahydrofolate (THF) (figure VII-3-76) avec
des
réactions
folate-dépendantes
à
l’origine
d’une
anémie
et/ou d’une pancytopénie.
Rôle de AdoCbl
L’adénosylcobalamine mitochondriale (AdoCbl) est le cofacteur de la méthylmalonyl-CoA
mutase, enzyme mitochondriale qui convertit le méthylmalonyl-CoA en succinyl-CoA
(figure VII-1-75). Cette réaction fait partie du catabolisme des acides aminés ramifiés
(valine, isoleucine, leucine) (Kapadia, 1995). Le succinyl-CoA est un intermédiaire du
cycle de Krebs.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Différents défauts du métabolisme des cobalamines
Chaque étape du métabolisme des cobalamines peut être affectée par un défaut à
l’origine de pathologies qui se révèlent habituellement précocement dans la vie par des
troubles hématologiques et neurologiques et/ou digestifs.
Ces défauts peuvent se manifester un peu plus tard par des troubles neurologiques et
systémiques, rénaux, cardiaques, respiratoires (par micro-angiopathie thrombotique) le
plus souvent associés à une anémie mégaloblastique (Thauvin-Robinet & Roze, 2007).
Tous ces défauts sont héréditaires autosomiques récessifs.
Ces défauts peuvent se regrouper autour de plusieurs pôles : (1) les carences d’apport
(maladie acquise), (2) les défauts d’absorption, (3) les défauts de transport et (4) les
anomalies du métabolisme intracellulaire par mutations et défauts des cobalamines
classées de cblA à cblG (Watkins & Rosenblatt, 2011), (Watkins, Rosenblatt & Fowler B.,
2012) (figure VII-3-75).
Selon le site du blocage enzymatique, ces défauts distincts ont pour conséquence un
déficit en MeCbl et/ou AdoCbl à l’origine d’une accumulation d’homocystéine
(hyperhomocystéinémie) et d’acide méthylmalonique (acidurie méthylmalonique)
respectivement (Fowler, 1998), (Watkins et al., 2012)
Une brève description de leurs origines et manifestations cliniques est donnée ci-dessous.
Carence d’apport : maladie acquise, non génétique
C’est la cause la plus fréquente de carence en cobalamine (Zschocke J. & Hoffmann GF.,
2005). Il est dû à une carence d’apport en vitamine B12 d’origine nutritionnelle.
Chez le nourrisson, il peut résulter d’un allaitement exclusif par une mère carencée en
vitamine B12 qui suit, par exemple, un régime végétalien ou qui souffre d’une maladie de
Biermer (anémie pernicieuse, pouvant être asymptomatique chez la mère). Il peut aussi
se produire chez un sujet ayant subi une gastrectomie ou une résection de l’intestin grêle
non supplémentés en vitamine B12.
Défauts d’absorption
Ils sont dus, soit à un défaut congénital en facteur intrinsèque (FI, gène GIF), soit à un
défaut de récepteur iléal du complexe cbl-FI, récepteur appelé CUBAM (gènes Cubilin et
Amnionless). Cette anomalie porte le nom de syndrome d’Imerslund-Gräsbeck (Watkins
et al., 2012).
Ces troubles d’absorption sont bien contrôlés par l’apport intramusculaire de vitamine
B12 à intervalles réguliers, tous les 4 à 6 mois (Boina Abdallah, Ogier de Baulny,
Kozyraki, Passemard, Fenneteau, Lebon, Rigal, Mesples, Yacouben, Giraudier, Benoist &
Schiff, 2012).
Remarque importante
Aucune anomalie visuelle n’a jamais été décrite jusqu’ici pour les défauts énoncés cidessus (carence d’apport et défauts d’absorption)
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Déficits en transcobalamine : TC
Par défaut de transport
Figure VII-3-75. Cette anomalie se manifeste plus tôt dans la vie que les défauts
d’absorption, dans les tous premiers mois de vie, par l’association d’une atteinte
digestive à une atteinte hématologique.
Elle peut être associée à une rétinopathie (probablement par insuffisance de traitement
et/ou un diagnostic tardif) qu’il ne faut pas manquer de rechercher (Souied, Benhamou,
Sterkers, Oubraham, Coscas, Soubrane, Zittoun, Echenne & Rothenberg, 2001). Un
exemple de l’évolution des bilans électrophysiologiques suivis personnellement est
présenté ci-dessous.
Par défaut des récepteurs
Figure VII-3-75. Les manifestations cliniques des patients atteints se limitent à une
augmentation sérique modérée d’acide méthylmalonique et d’homocystéine, (Watkins et
al., 2012), (Carrillo-Carrasco, Adams & Venditti, 2013 (updated)).
Défauts intracellulaires : cblF, J, C, D, E & G, B & A
Comme il a déjà été dit, une fois transférée dans le cytoplasme, la cobalamine est
transformée à son terme selon différentes étapes, en méthylcobalamine (MeCbl) dans le
cytoplasme et en adénosylcobalamine (AdoCbl) dans la mitochondrie.
A chacune de ces étapes intracellulaires, on peut trouver des défauts qui sont, dans
l’ordre physiologique :
° les défauts cblF & cblJ, rares : ce sont des anomalies de transport des cobalamines
entre les lysosomes et le cytosol (Rutsch, Gailus, Suormala & Fowler, 2011), (Watkins et
al., 2012), (Coelho, Kim, Miousse, Fung, du Moulin, Buers, Suormala, Burda, Frapolli,
Stucki, Nurnberg, Thiele, Robenek, Hohne, Longo, Pasquali, Mengel, Watkins,
Shoubridge, Majewski, Rosenblatt, Fowler, Rutsch & Baumgartner, 2012), (Kim, Lee,
Hwu, Chien, Fahiminiya, Majewski, Watkins & Rosenblatt, 2012), (Takeichi, Hsu, Yang,
Chen, Wong, Tsai, Chao, Lee, Akiyama, Simpson & McGrath, 2014) ;
° les défauts cblC : ce sont les plus fréquents (Fischer, Huemer, Baumgartner, Deodato,
Ballhausen, Boneh, Burlina, Cerone, Garcia, Gokcay, Grunewald, Haberle, Jaeken,
Ketteridge, Lindner, Mandel, Martinelli, Martins, Schwab, Gruenert, Schwahn, Sztriha,
Tomaske, Trefz, Vilarinho, Rosenblatt, Fowler & Dionisi-Vici, 2014) souvent à l’origine
d’une rétinopathie.
Les trois premiers défauts (cblF, cblJ et cblC) sont, en aval, à l’origine de déficits
combinés en méthylcobalamine (MeCbl) et en adénosylcobalamine mitochondriale
(AdoCbl) qui entraînent une acidurie méthymalonique et une homocystinurie.
Un autre défaut a des manifestations cliniques et biologiques très similaires à celui cblC, mais qui n’est pas dû à
des mutations sur le gène MMACHC ; ce déficit est lié à l’X et dénommé cblX. Il est en relation avec des
mutations identifiées dans un gène HCFC1, corégulateur de la transcription du gène MMACHC (Yu, Sloan,
Scharer, Brebner, Quintana, Achilly, Manoli, Coughlin, Geiger, Schneck, Watkins, Suormala, Van Hove, Fowler,
Baumgartner, Rosenblatt, Venditti & Shaikh, 2013).
° les défauts cblD (Suormala, Baumgartner, Coelho, Zavadakova, Kozich, Koch,
Berghauser, Wraith, Burlina, Sewell, Herwig & Fowler, 2004), (Miousse, Watkins, Coelho,
Rupar, Crombez, Vilain, Bernstein, Cowan, Lee-Messer, Enns, Fowler & Rosenblatt,
2009), (Stucki, Coelho, Suormala, Burda, Fowler & Baumgartner, 2012), (Watkins et al.,
2012), (Parini, Furlan, Brambilla, Codazzi, Vedovati, Corbetta, Fedeli, Merinero, Perez &
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Ugarte, 2013), (Jusufi, Suormala, Burda, Fowler, Froese & Baumgartner, 2014) avec trois
formes :
-défaut cblD-combiné (Miousse et al., 2009), (Stucki et al., 2012) qui se
caractérise par une acidurie méthymalonique et une homocystinurie ;
-défaut cblD-variant-1 qui entraîne une homocystinurie isolée par déficit
uniquement de la MeCbl (Watkins & Rosenblatt, 1989), (Watkins et al., 2012) (figure VII3-75) ;
-défaut cblD-variant-2 qui donne une acidurie méthymalonique isolée par déficit de
l’AdoCb (Watkins et al., 2012) (figure VII-3-75) ;
° les défauts cblE et cblG, cytoplasmique, (Harding, Arnold, Barness, Wolff & Rosenblatt,
1997), (Ogier de Baulny et al., 2011), (Schiff, Benoist, Tilea, Royer, Giraudier & Ogier de
Baulny, 2011) ont pour conséquence un déficit en MeCbl ; ils se traduisent par une
homocystinurie associée à une atteinte neurologique progressive : leur combinaison à
des signes hématologiques doit attirer l’attention (Huemer, Burer, Jesina, Kozich,
Landolt, Suormala, Fowler, Augoustides-Savvopoulou, Blair, Brennerova, Broomfield, De
Meirleir, Gokcay, Hennermann, Jardine, Koch, Lorenzl, Lotz-Havla, Noss, Parini, Peters,
Plecko, Ramos, Schlune, Tsiakas, Zerjav Tansek & Baumgartner, 2015).
° les défauts cblB et cblA, intramitochondriaux, (Thauvin-Robinet & Roze, 2007) ayant
comme conséquence des anomalies de la synthèse mitochondriale d’adénosylcobalamine
(AdoCbl), entraînent une acidurie méthylmalonique avec crise acidocétosique précoce,
vomissements avec déshydratation et détérioration neurologique.
Défauts du métabolisme des cobalamines et déficiences
visuelles associées
Plusieurs défauts du métabolisme des cobalamines sont à l’origine de déficiences
visuelles qu’il convient de dépister précocement sur le plan fonctionnel surtout lorsque le
bilan visuel clinique est normal ou subnormal et d’en suivre l’évolution.
Déficiences visuelles associées : publiées en nombre
limité
Les cas de déficiences visuelles associées et décrites dans la littérature le sont en nombre
limité. A savoir : quelques cas de dégénérescences rétiniennes de survenue (ou de
détection) tardive au cours de déficit en transcobalamine TC (Souied et al., 2001),
(Dharmasena, Calcagni & Kerr, 2008), (Schiff, Ogier de Baulny, Bard, Barlogis, Hamel,
Moat, Odent, Shortland, Touati & Giraudier, 2010), survenue plus fréquente de
maculopathies et/ou rétinopathies pour les défauts cblC (voir ci-dessous), de cécité
tardive chez des patients atteints de défaut cblE/G (Watkins & Rosenblatt, 1989),
(Harding et al., 1997), (Watkins et al., 2012), de pâleur (Fuchs, Robert, Ingster-Moati,
Couette, Dufier, de Lonlay & Brodie, 2012) voire d’atrophie optique dans l’évolution de
certains patients atteints d’un défaut cblC ou cblA (Watkins et al., 2012).
Exemples présentés ci-dessous et leurs apports
Nous présentons ci-dessous plusieurs exemples de patients souffrant de défauts du
métabolisme des cobalamines qui nous ont été adressés dans le cadre de la collaboration
énoncée en tête de ce chapitre ; après des bilans cliniques dont métaboliques et
ophtalmologiques, nous les avons suivis par bilans électrophysiologiques répétés durant
plusieurs années, permettant de suivre l’évolution de leur fonction visuelle.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Ces exemples ne sont pas exhaustifs. Nous présentons un cas de déficit en TC, neuf cas
de défaut cblC, un cas de défaut cblD, deux cas de défaut cblE et un cas de défaut cblG.
Nos résultats confirment les atteintes visuelles déjà observées comme au cours des
défauts cblC ou cblG, mais, fait nouveau, en précisent un probable niveau initial de
dysfonctionnement intrarétinien. Ils révèlent aussi des dysfonctionnements visuels
infracliniques non signalés dans la littérature, comme pour les cas suivis d’un déficit en
transcobalamine ou des défauts cblD et cblE.
Résultats électrophysiologiques normaux : rappel
ERG flash et PEV flash en fonction de l’âge
Pour faciliter le suivi des commentaires des résultats électrophysiologiques des patients
présentés ci-dessous, l’aspect des résultats pédiatriques des ERG flash (protocole court,
avec réponse du système photopique : cone-response et flicker-response et réponse des
deux systèmes : mixed-response) et les PEV flash sont rappelés sur la figure VII-3-77 et
figure VII-3-78.
Pour plus de détail sur les protocoles pédiatriques et l’interprétation des résultats, revoir
le chapitre VII-1 § : Stratégie des explorations et le suivant : Electrophysiologie en
fonction de l’âge.
Leur signification
ERG flash
Les résultats des ERG flash apportent des informations sur le fonctionnement de toute la
surface rétinienne, limitées aux deux premiers étages des neurorétines : celui des
photorécepteurs (couche réceptorale) et celui des cellules bipolaires (couche postréceptorale dite aussi couche interne des neurorétines).
P-ERG
Le P-ERG renseigne sur le fonctionnement des trois étages rétiniens en zone maculaire –
(environ les 15 degrés centraux, autour de la fovéola) des deux premiers étages (couche
des photorécepteurs et des cellules bipolaires) et également du 3ème étage neurorétinien
qui contient la moitié des corps des cellules ganglionnaires avec une densité maximale
sur les douze degrés centraux autour de la fovéola (Curcio & Allen, 1990). Pour que son
résultat soit valable, il faut une bonne focalisation de la structure-test sur la neurorétine
(port de la correction optique) et que le nystagmus –s’il y a– soit modéré.
PEV flash
Les PEV flash sont générés par les signaux issus du système photopique situé en zone
maculaire (environ les dix degrés centraux), conduits, amplifiés et modulés le long de
l’ensemble des voies visuelles jusqu’aux aires visuelles primaires : ils combinent donc le
fonctionnement des zones maculaires à celui des voies visuelles jusqu’aux aires visuelles
primaires.
Pour que les PEV soient le reflet du fonctionnement maculaire, il faut faire l’hypothèse
que les voies visuelles sont normales ; inversement pour qu’ils soient le reflet de leurs
modes de conduction et du fonctionnement des aires visuelles primaires, il faut supposer
que les zones maculaires sont normales… On se rappelle donc que les résultats du P-ERG
sont une aide précieuse (voire indispensables) pour attester ou non la normalité des
zones maculaires.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
EOG
L’EOG est le reflet du fonctionnement de toute la surface de l’épithélium pigmentaire à
condition que son déclencheur soit normal -c'est-à-dire que hyperpolarisation des
bâtonnets soit normale- ; cette normalité est vérifiée lorsque l’onde-a de la mixedresponse est normale.
Rappel important : les enfants testés : toujours vigiles
Il est très important de rappeler que les enfants testés en vu de résultats
électrophysiologiques, quel que soit leur âge, sont toujours vigiles : ils ne sont jamais ni
sédatés et ni anesthésiés ; leurs pupilles sont laissées de taille naturelle. Pour les ERG
flash, P-ERG ou PEV, les électrodes de recueil sont de surface, ce qui en augmente
l’acceptation, la stabilité et en facilite leur maintien.
Déficit en transcobalamine TC par défaut de transport
Rappels : origine, mode de transmission, signes cliniques
généraux
Origine du déficit en TC
Il correspond le plus souvent à une absence de transporteur de la cobalamine TC vers la
cellule (figure VII-3-75). Il en résulte une diminution intracellulaire de cobalamine et en
conséquence, une diminution en méthylcobalamine (MeCbl) et en adénosylcobabalamine
(AdoCbl) à l’origine de désordres hématologiques (anémie macrocytaire et/ou
pancytopénie ; mœlle osseuse dite mégaloblastique).
Sur
le
plan
biologique,
on
observe
souvent
une
hyperhomocystéinémie,
hypométhioninémie et accumulation d’acide méthylmalonique (Watkins & Rosenblatt,
2011).
Mode de transmission et gène impliqué
Le déficit en transcobalamine TC est de transmission autosomique récessive due à des
mutations sur le gène TCN2 sur le chromosome 2 (Ratschmann, Minkov, Kis, Hung,
Rupar, Muhl, Fowler, Nexo & Bodamer, 2009), (Schiff et al., 2010), (Watkins &
Rosenblatt, 2011), (Watkins et al., 2012), (Trakadis, Alfares, Bodamer, Buyukavci,
Christodoulou, Connor, Glamuzina, Gonzalez-Fernandez, Bibi, Echenne, Manoli, Mitchell,
Nordwall, Prasad, Scaglia, Schiff, Schrewe, Touati, Tchan, Varet, Venditti, Zafeiriou,
Rupar, Rosenblatt, Watkins & Braverman, 2014).
Signes cliniques généraux
C’est une maladie rare qui se manifeste de façon précoce dans les tout premiers mois de
vie par une pâleur due à une anémie habituellement mégaloblastique ; il peut y avoir une
pancytopénie, des signes digestifs avec vomissements, diarrhées, retard de croissance
et, en l’absence de traitement, des signes neurologiques avec myélopathie, neuropathie,
encéphalopathie (Watkins et al., 2012).
Elle peut être très sévère si elle n’est pas diagnostiquée et traitée tôt. L’institution d’un
traitement supplétif doit être précoce et le traitement, continu (Schiff et al., 2010), (De
Lonlay et al., 2013), (Trakadis et al., 2014).
Une rétinopathie peut s’y associer mais seuls quelques très rares cas ont été décrits et
sont rappelés ci-dessous.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Déficience visuelle associée à un déficit en TC : quatre cas publiés
dans la littérature
En 2014, un ensemble de 30 cas publiés de déficits en TC avec leurs modes de
traitements et leur évolution clinique en fonction du traitement, a fait l’objet d’une
synthèse par Trakadis et al. 2014 (Trakadis et al., 2014) à la suite d’une enquête
internationale détaillée.
Parmi ces 30 patients -dont la plupart ont été suivis durant 6 à 15 ans voire plus-, seuls
trois cas sont signalés avoir des dysfonctionnements ou complications visuelles.
Il s’agit de deux patients apportés par Schiff 2010 (Schiff et al., 2010) (patient 14 de
Trakadis correspondant au patient 1 de Schiff, avec dysfonctionnement visuel
infraclinique constaté à l’âge de 2 ans 8/12m & patient 16 de Trakadis correspondant au
patient 5 de Schiff avec baisse d’acuité visuelle et maculopathie constatées à l’âge de 9
ans) et un patient commun à Schiff 2010 et Souied 2001 (patient 4 de Schiff
préalablement décrit par Souied, correspondant au patient 17 de Trakadis, avec
maculopathie et pigments en périphérie constatés à l’âge de 16 ans) (Schiff et al., 2010),
(Souied et al., 2001).
Un quatrième cas est décrit par Dharmasena 2008 (Dharmasena et al., 2008) avec une
acuité visuelle limitée et une maculopathie découverte à l’âge de 29 ans, sans pigment
en périphérie qui apparaîtront plus tardivement vers l’âge de 48 ans.
Pour ces 4 cas, l’âge de découverte du déficit en TC est toujours précoce avec les signes
cliniques habituels (pâleur, troubles hématologiques, digestifs et neurologiques…). Les
traitements ont tous été institués précocement.
Circonstance de découverte des déficiences visuelles
Patient 1 de Schiff (n° 14 de Trakatis)
Cette petite fille (L) est née de parents consanguins. Elle a présenté à partir de l’âge de
un mois des épisodes de gastro-entérite avec pâleur ; c’est à l’âge de 4 mois au cours
d’un épisode aiguë fébrile qu’est découverte une pancytopénie rapidement reliée à un
déficit en transcobalamine. Cinq ans auparavant, un petit frère est décédé à l’âge de
3,5 mois dans un contexte d’anémie profonde ; une sœur de 4 ans son aînée est en
bonne santé.
Depuis l’identification de son déficit, l’enfant est régulièrement traitée par injections
intramusculaires d’hydroxocobalamine (une fois par semaine puis une fois tous les 15
jours) associées à de la bétaïne et de la L-méthionine ; elle est bien suivie sur le plan
clinique. Les anomalies hématologiques et métaboliques sont bien contrôlées grâce à ce
traitement. Sa croissance et son examen viscéral évoluent normalement.
La fonction visuelle de cette enfant a été régulièrement suivie cliniquement et par
électrophysiologie. Le premier bilan pratiqué à l’âge de 2 ans 9 mois alors que les fonds
d’yeux sont normaux, montre un ERG flash normal associé à des PEV damier difficilement
discernables, ce qui suggère un possible dysfonctionnement des voies maculaires. Il
s’agit là d’un dysfonctionnement infraclinique sans signe aux fonds d’yeux mais dont
l’origine est discutée (voir ci-dessous).
Nous présentons le cas de cette enfant ci-dessous, le suivi de sa fonction visuelle et son
évolution sur plus de 5 ans (5 bilans enregistrés entre 2 ans 9 mois et 7 ans 4 mois).
10
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Patient 5 de Schiff (n° 16 de Trakatis)
Il s’agit d’une petite fille où le déficit en TC est diagnostiqué respectivement à l’âge de
1 mois et traité ; son frère aîné est mort à l’âge de 2 mois au cours d’une septicémie
avec pancytopénie. Cette enfant est traitée au long cours par voie intramusculaire
jusqu’à l’âge de un an, relais pris ensuite par voie orale. A l’âge de 9 ans, une baisse
significative de l’acuité visuelle a été découverte avec déficience maculaire sévère qui
s’est stabilisée sous traitement intensif.
Patient 4 de Schiff & Souied (n° 17 de Trakadis)
A l’âge de 7 mois, l’enfant (une fille) présente pâleur et un purpura. Elle est alors traitée
par cyanocobalamine (1mg) en injection intramusculaire tous les dix jours durant un an,
puis per os (1mg/jour) associée à de l’acide folique jusqu’à l’âge de 16 ans. Vers l’âge de
13 ans, apparaissent des épisodes de myoclonies, un dysfonctionnement cérébelleux et
un léger retard mental, mais pas de problème visuel.
Vers l’âge de 16 ans, la jeune fille se plaint d’une baisse d’acuité visuelle ; ses fonds
d’yeux présentent une maculopathie ovale, bilatérale et symétrique, d’aspect sombre,
entourée d’un anneau hypopigmenté et d’un aspect poivre et sel de la périphérie avec
quelques rares pigments. D’un point de vue fonctionnel, les amplitudes de son ERG flash
sont dites diminuées, sans autre précision.
Un traitement intramusculaire d’hydroxocobalamine est institué à la dose de 5mg trois
fois par semaine ce qui diminue les crises myocloniques et les signes pyramidaux,
comme l’acidurie méthylmalonique et l’hyperhomocystéinémie. A l’âge de 19 ans, il y a
stabilisation mais ni amélioration visuelle clinique, ni des résultats des examens
complémentaires.
Patient de Dharmasena
Ce patient a été suivi sur une longue période sans montrer de signe visuel. C’est
seulement à l’âge de 29 ans qu’il ressent une baisse d’acuité. Il existe à l’examen du fond
d’oeil une maculopathie bilatérale en œil de bœuf, sans modification de la périphérie.
Malgré un traitement bien conduit avec injection intramusculaire de vitamine B12, sa
baisse d’acuité progresse avec apparition d’une pigmentation en zone nasale des deux
papilles vers l’âge de 48 ans.
Son bilan électrophysiologique est compatible avec une rétinopathie de type cone-rod
dystrophy.
Commentaires sur les trois atteintes visuelles avec
déficience maculaire
Ce n’est qu’après une évolution longue durant 9 ans, 16 ans ou 29 ans que trois patients
(patient 5 de Schiff, patient 4 de Schiff & Souied, patient de Dharmasena) ont ressenti
une baisse d’acuité visuelle souvent associée à des signes neurologiques.
L’atteinte visuelle correspond respectivement -à une déficience maculaire sévère
constatée à l’âge de 9 ans (patient 5 de Schiff), -à une maculopathie ovale constatée à
l’âge de 16 ans (patient 4 de Schiff & Souied) avec aspect poivre et sel en périphérie et à une maculopathie bilatérale en œil de bœuf sans signes en périphérie sauf tardivement,
étiquetée cone-rod dystrophy (patient de Dharmasena).
Il est possible que la sévérité de l’atteinte rétinienne (macula et périphérie) soit due à un
traitement insuffisamment « agressif ». En effet, deux des patients qui ont présenté une
telle atteinte (patient 4 et 5 de Schiff) ont été longtemps traités par voie orale et non
intramusculaire.
11
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Déficit en transcobalamine TC : un cas personnellement suivi sur 5
ans
Il s’agit de l’enfant (L. une fille, patient 1 publié par Schiff (Schiff et al., 2010) alors
qu’elle avait 2 ans 8/12 mois) qui a été suivie par 5 contrôles ERGs-PEV de l’âge de
2 ans 9 mois à, actuellement, 7 ans 4 mois, donc durant 5 ans.
Les circonstances de découverte de son déficit et son bilan clinique ont été rappelés cidessus.
Bilan visuel clinique
Alors que le diagnostic de déficit en transcobalamine est porté précocement vers l’âge de
4 mois (et traité par voie intramusculaire) et que son premier bilan électrophysiologique
est enregistré à l’âge de 2 ans 9 mois (les fonds d’yeux sont normaux), ce n’est qu’à
l’âge de 3 ans 9 mois que le bilan ophtalmologique révèle une myopie avec un fort
astigmatisme OD : -0,25 (-4,25) 0° et OG : -0,25 (-5) 175° ; une correction adaptée est
prescrite. Il n’y a pas de strabisme, l’oculomotricité est normale.
Au contrôle ophtalmologique suivant, à l’âge de 5 ans, l’acuité visuelle est de 5 à 6/10°
R2, avec une amétropie de OD : +1 (-5) 5° et OG : +0,5 (-6) 170°. Les cornées et
cristallins sont clairs, les fonds d’yeux sont normaux et montrent de grandes papilles
d’allure légèrement colobomateuse.
L’enfant ne porte sa correction optique qu’en classe… L’ophtalmologiste insiste pour que
le port de cette correction soit permanent, ce qui sera fait par la suite. En effet, un tel
astigmatisme non corrigé peut être à l’origine d’une amblyopie fonctionnelle se traduisant
par une acuité visuelle limitée.
A l’âge de 7 ans 4 mois, l’acuité visuelle est de 4/10° R2.5 à droite et 6/10° R2.5 à
gauche avec sa correction optique qui est régulièrement portée ; elle est identique à celle
de l’année précédente OD : +0.50 (-4.50) 0° et OG : 0 (-5.50) 170°. L’enfant est
orthophorique et l’oculomotricité normale. Ses fonds d’yeux sont d’aspects normaux, les
papilles semblent toujours grandes (figure VII-3-79)
Bilans électrophysiologiques : 5 bilans sur 5 ans
Enregistrements pratiqués
La fonction visuelle de L est suivie à l’âge de 2 ans 9 mois et 3 ans 10 mois par ERG flash
(protocole court) associé à des PEV flash (OD et OG) et des PEV damier 60’, 30’ et 15’
(OD et OG) et, en plus, un P-ERG à 3 ans 10 mois ; à l’âge de 5 ans, 6 ans 4 mois et
7 ans 4 mois, le protocole est complet avec : ERG flash protocole standard, EOG, P-ERG,
PEV flash OD et OG et PEV damier 60’, 30’ et 15’.
Résultats
Trois ERG flash sont portés sur la figure VII-3-80 et les deux suivants sur la figure VII-381 pour en suivre l’évolution. Les réponses du système scotopique sont normales pour
tous les âges, les trois EOG enregistrés à 5 ans, 6 ans 4 mois et 7 ans 4 mois figure VII3-82 sont donc bien le reflet du fonctionnement de l’épithélium pigmentaire.
Quatre P-ERG ont été enregistrés à l’âge de 3 ans 10 mois, 5 ans, 6 ans 4 mois et 7 ans
4 mois ; pour le premier (3 ans 10 mois), la correction optique d’astigmatisme était de
prescription récente et n’était portée que quelques heures dans la journée ; pour les trois
suivants, à partir de 5 ans, la correction optique était portée en permanence selon les
recommandations de l’ophtalmologiste.
12
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Seuls les résultats de l’œil droit pour les PEV flash et damier (cases de taille 60’, 30’ et
15’) sont montrés ; ceux enregistrés après stimulation de l’œil gauche sont sensiblement
symétriques.
Analyse des ERG flash
Figure VII-3-80 et figure VII-3-81. ERG flash. Pour les 5 enregistrements pratiqués à
environ un an d’intervalle à partir de l’âge de 2 ans 9 mois, les réponses sont bien
discernables.
On constate que les réponses du système scotopique sont et restent normales (rodresponse et mixed-response).
En revanche, pour celles du système photopique, on constate °pour la flicker-response :
une diminution d’amplitude dès le 2ème enregistrement qui se poursuit au cours de
l’évolution et °pour la cone-response : une diminution d’amplitude de l’onde-b au 4ième et
5ième enregistrement. Les potentiels oscillatoires sont sensiblement normaux (3ième et
4ième enregistrement) mais non interprétables au 5ème enregistrement.
Synthèse fonctionnelle des ERG flash
A partir de l’âge de 3 ans 10 mois, la diminution d’amplitude des réponses au flicker
suggère un dysfonctionnement débutant, discret, mais évolutif du système photopique au
niveau des couches internes (voies ON et OFF) ; ce dysfonctionnement est plus marqué
au 4ième et 5ième contrôle effectué à l’âge de 6 ans 4 mois et 7 ans 4 mois avec
retentissement sur l’amplitude de l’onde-b de la cone-response, confirmant ainsi le
dysfonctionnement des voies ON et OFF.
Il existe donc à partir de l’âge de 3 ans 10 mois, un dysfonctionnement
électrophysiologique du système photopique discrètement évolutif, situé au niveau des
couches internes des neurorétines et portant sur les voies ON et OFF.
Analyse et synthèse fonctionnelle des EOG
Figure VII-3-82. Les réponses du système scotopique -et en particulier celle de l’onde-a
de la mixed-response- étant normales, l’EOG est bien –comme il a été déjà rappelé cidessus- le reflet du fonctionnement de l’épithélium pigmentaire.
A droite et à gauche, la dynamique de l’EOG ainsi que les valeurs du Light Peak sont
normales, attestant que le fonctionnement de l’épithélium pigmentaire est normal.
Analyse des P-ERG
Figure VII-3-83 et figure VII-3-84. Les réponses évoluent de non discernables à droite à
l’âge de 3 ans 10 mois, à bien discernables à droite et à gauche à l’âge de 5 ans, et
6 ans 4 mois, mais ne sont pas discernables à l’âge de 7 ans 4 mois.
Synthèse fonctionnelle des P-ERG
Les résultats des P-ERG sont le reflet du fonctionnement maculaire. Le premier résultat
enregistré à l’âge de 3 ans 10 mois doit être pris avec précaution. En effet, au moment
de l’examen, l’enfant portait depuis peu sa correction optique d’un astigmatisme
important et cette correction n’a été portée en continu qu’à partir de l’âge de 5 ans.
L’absence de port de la correction optique de ce fort astigmatisme jusqu’à l’âge de 3 ans
10 mois peut être à l’origine d’une amblyopie fonctionnelle d’où un dysfonctionnement
maculaire -mis en évidence par un P-ERG non discernable à droite- plutôt qu’à une
atteinte organique.
13
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Le port continu de cette correction a probablement permis la régression de cette
amblyopie fonctionnelle avec amélioration fonctionnelle des zones maculaires et P-ERG
discernables à l’âge de 5 ans et de 6 ans 4 mois.
Par contre, les P-ERG enregistrés à droite et à gauche à l’âge de 7 ans 4 mois alors que
la correction optique est portée en permanence ne sont pas discernables, reflet probable
d’un dysfonctionnement maculaire organique débutant.
Analyse des PEV flash et damier
Figure VII-3-83 et figure VII-3-84. Les PEV flash sont bien discernables, de morphologie
et d’évolution sensiblement normale pour les 5 bilans. On observe une diminution du
temps de culmination de l’onde P2 avec l’âge, en faveur d’une maturation normale des
voies visuelles maculaires.
Les PEV damier sont difficilement discernables pour premier examen (2 ans 9 mois),
mais l’enfant n’avait pas encore de correction optique.
Les quatre résultats suivants, montrent des réponses avec une onde P100 de
morphologie atypique et une augmentation de son temps de culmination, ce qui est
anormal.
Synthèse fonctionnelle des P-ERG et PEV flash et damier
Les quatre premiers résultats montrent un certain degré de maturation des voies
visuelles maculaires (diminution du temps de culmination de l’onde P2).
Cependant à l’âge de 7 ans 4 mois, les P-ERG non discernables, associés à des PEV
damier de morphologie atypique et surtout de temps de culmination de l’onde P100
augmenté, attestent d’un certain degré de dysfonctionnement des zones maculaires dont
l’origine est probablement due au dysfonctionnement du système photopique (voies ON
et OFF) constaté dès le niveau rétinien.
En effet, on se rappelle que tout dysfonctionnement du système photopique retentit sur
la genèse des PEV.
Dans ce cadre, il n’est pas possible d’apprécier le fonctionnement des voies visuelles, les PEV étant alors
essentiellement le reflet (amplifié) du fonctionnement des zones maculaires (revoir le paragraphe chapitre V-5
« les PEV sont en aval des ERG »).
Synthèse de l’ensemble des résultats
Le suivi du fonctionnement visuel sur pratiquement cinq ans de cette enfant souffrant
d’un déficit en transcobalamine, traitée régulièrement par voie intramusculaire et bien
équilibrée sur le plan clinique, montre qu’il existe malgré tout, un dysfonctionnement
discret du système photopique des deux neurorétines. Il se situe au niveau des couches
internes des deux neurorétines et est associé à des signes de dysfonctionnement des
zones maculaires, actuellement sans retentissement majeur sur l’acuité visuelle qui est
moyenne et reste stable, mais avec une progression sur le plan fonctionnel.
Il est possible d’étiqueter cette rétinopathie comme étant de type inner-cone dystrophy
avec dysfonctionnement des zones maculaires. Actuellement, le fonctionnement du
système scotopique comme celui de l’épithélium pigmentaire sont normaux
contrairement à ce qui est trouvé pour le défaut cblC.
Remarque importante : définition inner dystrophy
Inner-cone dystrophy ou inner-cone-rod dystrophy ou inner-rod-cone dystrophy sont des
termes propres au premier auteur de ce chapitre (Dr Florence Rigaudière).
14
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Ils signifient que l’atteinte fonctionnelle porte essentiellement sur les couches internes
des neurorétines, à savoir respectivement celles du système photopique (voies ON et
OFF) (inner-cone dystrophy) ou de celles du système photopique (voies ON et OFF)
suivie de celles du système scotopique (voie ON) (inner-cone-rod dystrophy) ou l’inverse
(inner-rod-cone dystrophy) c'est-à-dire dysfonctionnement des couches internes du
système scotopique (voie ON) suivi de celles du système photopique (voies ON et OFF).
Il s’agit d’une terminologie uniquement fonctionnelle qui permet de différencier ces
dysfonctionnements qui débutent au niveau des couches internes des neurorétines (c'està-dire des couches post-réceptorales), de ceux qui débutent au niveau de la couche
externe c'est-à-dire au niveau des photorécepteurs (ou couche réceptorale) comme c’est
le cas pour les rétinopathies pigmentaires.
Comparaison de notre cas aux trois autres publiés
Les déficits en transcobalamine sont rares et leur association à une rétinopathie semble
plus rare encore.
Trois cas avec maculopathie
Pour les trois cas où l’association est constatée (patient 5 de Schiff, patient 4 de Schiff et
Souied, patient de Dharmasena), la traduction clinique par une baisse de l’acuité visuelle
est tardive et s’associe à une maculopathie après une évolution longue de la maladie sur
une ou plusieurs décennies, avec ou sans pigments en périphérie rétinienne.
Seul un cas est étiqueté cone-rod dystrophy (Dharmasena et al., 2008) ce qui implique le
dysfonctionnement des deux systèmes mais plus important du système photopique que
celui du système scotopique et touchant le niveau réceptoral.
Notre cas : dysfonctionnement du système photopique
Pour notre cas présenté et commenté (évolution du patient 1, Schiff 2010), il est mis en
évidence de façon précoce à partir de l’âge de 3 ans 10 mois et de façon manifeste, à
l’âge de 6 ans 4 mois un dysfonctionnement des neurorétines portant sur le système
photopique et situé au niveau des couches internes (voies ON et OFF) qui évolue à l’âge
de 7 ans 4 mois avec l’association à un dysfonctionnement des zones maculaires.
Il s’agit donc d’une rétinopathie infraclinique qui peut être dite de type inner-cone
dystrophy -avec préservation du fonctionnement du système scotopique- et
dysfonctionnement maculaire sans atteinte de l’épithélium pigmentaire.
Actuellement, l’acuité visuelle de l’enfant évaluée cliniquement est moyenne, elle
combine possiblement les séquelles de son amblyopie fonctionnelle en cours de
récupération (correction tardive mais actuellement adaptée de son fort astigmatisme), au
dysfonctionnement encore discret de son système photopique incluant celui des zones
maculaires.
Hypothèse pour les sujets présentant un déficit en TC
Il est possible que les rares sujets souffrant d’un déficit en TC et traités, présentent un
dysfonctionnement neurorétinien précoce portant essentiellement sur le système
photopique, également associé à un dysfonctionnement maculaire de progression lente et
cliniquement peu parlant. L’évolution très progressive pourrait s’accompagner d’une
adaptation de la stratégie visuelle avec fixation en zones sus ou péri lésionnelles et
conservation durant un temps long de l’acuité visuelle (Guez, Le Gargasson, Rigaudiere &
O'Regan, 1993).
15
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Au cours de l’avancée en âge, la dystrophie des zones maculaires pourrait évoluer vers
une atteinte organique ovalaire et atrophique large se signalant alors cliniquement par
une baisse d’acuité visuelle, associée (ou non) à quelques pigments en périphérie.
Préconisation pour les patients déficitaires en TC
Dans les rares cas de déficit en transcobalamine, il est recommandé d’associer à la
surveillance clinique de l’état général, un bilan visuel ophtalmologique clinique et
électrophysiologique régulier à la recherche d’un dysfonctionnement de l’un ou l’autre ou
des deux systèmes visuels neurorétiniens et des signes de dysfonctionnement maculaire.
La surveillance régulière du profil maculaire par enregistrement OCT semble aussi
souhaitable à la recherche de modification d’épaisseur ou d’organisation des strates
neurorétiniennes.
Des rétinopathies infracliniques associées seraient alors peut être plus fréquentes que
celles décrites dans la littérature où il a fallu attendre que le dysfonctionnement
maculaire soit majeur pour être ressenti cliniquement et donc comptabilisé.
De toutes façons, le traitement précoce et agressif par voie intramusculaire par
hydroxocobalamine à intervalles réguliers est indispensable et particulièrement important
pour le maintien général (Schiff et al., 2010), (Trakadis et al., 2014).
Défaut cblC
Fréquence
Parmi les défauts des cobalamines, le défaut cblC est le plus fréquemment rencontré,
avec acidurie méthylmalonique et homocystinurie (figure VII-3-75) (Martinelli, Deodato &
Dionisi-Vici, 2011), (Watkins et al., 2012), (Carrillo-Carrasco, Chandler & Venditti, 2012),
(Carrillo-Carrasco & Venditti, 2012), (Yu et al., 2013), même s’il est rare : 1/100.000
naissances (Weisfeld-Adams, McCourt, Diaz & Oliver, 2015).
Il est souvent compliqué d’une maculopathie et/ou d’une rétinopathie cliniquement
manifeste qui peut évoluer vers la cécité ou infraclinique qu’il convient de mettre en
évidence par un bilan électrophysiologique (Gaillard, Matthieu & Borruat, 2008),
(Weisfeld-Adams et al., 2015).
Génétique
Plus d’une centaine de mutations ont été trouvées sur le gène MMACHC localisé sur le
chromosome 1p34 .1 à l’origine du défaut cblC (Martinelli et al., 2011), (Fischer et al.,
2014), (Carrillo-Carrasco, Adams & Venditti, 2015) ; certaines sont davantage retrouvées
dans les présentations précoces de la maladie et d’autres, dans les présentations tardives
(Lerner-Ellis, Anastasio, Liu, Coelho, Suormala, Stucki, Loewy, Gurd, Grundberg, Morel,
Watkins, Baumgartner, Pastinen, Rosenblatt & Fowler, 2009), l’hétérogénéité clinique
dépendant en partie des différentes mutations génétiques.
Leur transmission est autosomique récessive (Watkins et al., 2012).
Conséquences biochimiques
Le défaut cblC (figure VII-3-75) entraîne un
méthylcobalamine (MeCbl) à l’origine d’une
d’une hyperhomocystéinémie associées à
Demeret, Ogier de Baulny, Zittoun, Benoist,
(Thauvin-Robinet & Roze, 2007).
16
déficit en adénosylcobalamine (AdoCbl) et
acidémie et acidurie méthylmalonique et
une hypométhioninémie (Roze, Gervais,
Said, Pierrot-Deseilligny & Bolgert, 2003),
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Manifestations cliniques
Elles sont hétérogènes, peuvent se révéler précocement ou tardivement (Rosenblatt,
Aspler, Shevell, Pletcher, Fenton & Seashore, 1997), (Roze et al., 2003), (CarrilloCarrasco et al., 2015).
Formes précoces
La maladie se manifeste le plus souvent en période néonatale par des difficultés
d’alimentation, suivies progressivement par une symptomatologie neurologique -hypo ou
hypertonie, convulsions- qui peut progresser jusqu’au coma. Des anomalies cérébrales
avec hydrocéphalie, anomalies de la substance blanche, atrophie cérébrale sont
fréquentes. Des signes hématologiques s’y associent : pancytopénie, anémie
mégaloblastique, ainsi qu’une pathologie multisystémique (cardiomyopathie, insuffisance
rénale, syndrome hémolytique et urémique, dysfonction hépatique, pneumonie
interstitielle) liée à une micro-angiopathie diffuse (Martinelli et al., 2011), (Watkins et al.,
2012), (Fischer et al., 2014).
Formes tardives
Chez l’adolescent ou l’adulte, les signes d’un défaut cblC sont souvent moins sévères,
avec une apparition progressive ou aiguë de symptômes neuropsychiatriques et/ou
complications thrombo-emboliques ; les anomalies hématologiques peuvent n’être
présentes que dans 30% des cas ou être absentes. Ainsi l’apparition de troubles
neurologiques ou neuropsychiatriques isolés chez un adulte sont-ils une incitation à
rechercher un défaut cblC (Roze et al., 2003), (Thauvin-Robinet & Roze, 2007), (Watkins
et al., 2012), (Fischer et al., 2014).
Dans le cadre d’une apparition tardive (38 cas), il semble n’y avoir ni strabisme, ni
maculopathie ; pour quelques rares cas (3/38) est décrite une pâleur papillaire au fond
d’œil (Garcia-Gonzalez, Neiweem & Grassi, 2015).
Un seul cas de révélation tardive, à l’âge de 28 ans, est décrit dans la littérature avec,
comme unique présentation, une baisse d’acuité visuelle ressentie depuis environ deux
ans liée à la présence d’une maculopathie bilatérale vue aux fonds d’yeux. Les examens
complémentaires et l’analyse génétique (mutation dans le gène MMACHC) ont révélé le
diagnostic (Collison, Xie, Gambin, Jhangiani, Muzny, Gibbs, Lupski, Fishman & Allikmets,
2015).
La patiente avait souffert à l’âge de 24 ans de plusieurs épisodes d’anémie et d’infections rénales et urinaires
qui sont probablement à relier a posteriori à son défaut cblC.
Commentaires de l’auteur FR : Il est possible que cette maculopathie ait été présente bien antérieurement à
la baisse d’acuité visuelle. En effet, en présence d’une maculopathie précoce ou progressive, il se met en place
une stratégie visuelle avec utilisation d’une zone de rétine située en dehors de la lésion (Guez et al., 1993). Ce
n’est que lorsque la lésion s’étend que le sujet peut ressentir une baisse d’acuité visuelle. Dans le cas décrit,
aucune information n’est donnée sur les bilans ophtalmologiques précédant cet épisode révélateur, mais peutêtre n’avait-elle jamais antérieurement consulté.
Impact du traitement
L’atteinte hématologique, la léthargie ou l’hypotonie, les difficultés alimentaires et
l’hydrocéphalie sont généralement bien contrôlées par le traitement (Fischer et al.,
2014). Cependant, malgré un traitement bien conduit reposant sur des injections
régulières d’hydroxocobalamine et de bétaïne pour pallier le défaut cbl C, que ce soit
dans les formes précoces ou tardives, la normalisation complète des paramètres
métaboliques est rare (Watkins et al., 2012) ; les atteintes neurologiques et visuelles
évoluent, dans la plupart des cas, défavorablement (Watkins et al., 2012), (Fischer et al.,
2014), (Brooks, Thompson, Sloan, Manoli, Carrillo-Carrasco, Zein & Venditti, 2016).
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Manifestations visuelles des défauts cblC
Acuité visuelle basse ou limitée
Il peut y avoir une absence de suivi oculaire ou une fixation instable. L’acuité visuelle
lorsqu’elle est estimable, est basse, limitée, parfois même réduite à une perception
lumineuse (Brooks et al., 2016).
Anomalies oculomotrices
Elles sont très fréquentes avec nystagmus souvent précoce et/ou strabisme (Fischer et
al., 2014), (Brooks et al., 2016).
Rétinopathie cliniquement évidente
Apparition intra-utérine
Fuchs et al. (Fuchs et al., 2012) suggèrent que les maculopathies constatées
précocement chez leurs patients cblC se sont développées avant la naissance, tandis que
les autres apparaîtraient plus tardivement. Le traitement anténatal du défaut cblC n’évite
ni le développement d’une rétinopathie, ni celui d’un nystagmus (Weisfeld-Adams et al.,
2015), (Brooks et al., 2016).
Associée aux formes précoces
Une rétinopathie est fréquemment associée aux formes précoces du défaut cblC. Elle
peut avoir comme point d’appel un nystagmus et être évidente à l’ophtalmoscopie. Dans
la plupart des cas, elle se traduit par une maculopathie et/ou plus rarement une atrophie
optique (Patton, Beatty, Lloyd & Wraith, 2000), (Gerth, Morel, Feigenbaum & Levin,
2008),(Bonafede, Ficicioglu, Serrano, Han, Morgan, Mills, Forbes, Davidson, Binenbaum,
Kaplan, Nichols, Verloo, Leroy, Maguire & Aleman, 2015), (Brooks et al., 2016).
Maculopathie et pigmentation
Chez plusieurs sujets, la rétinopathie est décrite comme combinant une
hypopigmentation périmaculaire entourée d’un anneau d’hyperpigmentation avec ou sans
aspect poivre et sel de la périphérie (Watkins et al., 2012), (Weisfeld-Adams et al.,
2015), (Brooks et al., 2016) ou composée d’une maculopathie de type colobome
maculaire (Bonafede et al., 2015), (Brooks et al., 2016) ou d’une maculopathie d’aspect
hétérogène avec semis arrondis atrophiques, associée à de nombreux pigments
irrégulièrement répartis sur toute la surface rétinienne (Garcia-Gonzalez et al., 2015).
Progression inéluctable
L’atteinte rétinienne semble progresser assez rapidement (Schimel & Mets, 2006) même
si le traitement supplétif est bien conduit (Robb, Dowton, Fulton & Levy, 1984), (Tsina,
Marsden, Hansen & Fulton, 2005), (Martinelli et al., 2011) avis partagé par l’ensemble
des auteurs. L’évolution aboutirait à l’apparition de pigments en périphérie (WeisfeldAdams et al., 2015), (Brooks et al., 2016).
Dysfonctionnements électrophysiologiques associés
Lorsque des précisions sur les résultats électrophysiologiques sont données, majoritairement relatives aux ERG flash-, lors de rétinopathies d’apparition précoce, les
dysfonctionnements sont décrits comme touchant soit uniquement le système des cônes
(Gaillard et al., 2008) soit plus rarement uniquement le système des bâtonnets, soit,
pour la majorité des cas, touchant les deux systèmes (cônes et bâtonnets) (Gaillard et
al., 2008), (Weisfeld-Adams et al., 2015) avec une atteinte prépondérante pour le
système des bâtonnets (Fuchs et al., 2012), (Weisfeld-Adams et al., 2015), (Brooks et
al., 2016).
18
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Il s’agit donc d’un point de vue fonctionnel de cone dystrophy ou cone-rod dystrophy ou
rod-cone dystrophy.
Rétinopathie infraclinique
La rétinopathie peut être infraclinique et doit être recherchée par des modifications de la
fonction rétinienne par électrorétinographie (ERG) (Gaillard et al., 2008), (GarciaGonzalez et al., 2015).
Histologie rétinienne
Chez un sujet de 22 mois, l’histologie rétinienne post-mortem a montré une perte des
photorécepteurs dans la zone maculaire, une perte partielle des cellules ganglionnaires
entre la fovéola et la tête du nerf optique et de leurs fibres formant le nerf optique, ainsi
qu’une atrophie optique partielle (Traboulsi, Silva, Geraghty, Maumenee, Valle & Green,
1992).
OCT (zone maculaire)
L’OCT est un examen difficile à pratiquer chez ces enfants qui présentent très souvent un
nystagmus. Malgré les perfectionnements techniques, il ne s’adresse pas encore à des
tout petits et demande un minimum de coopération. Néanmoins, cet examen faisant
désormais partie de la panoplie des explorations anatomiques neurorétiniennes, plusieurs
auteurs ont analysé la zone maculaire jusqu’à la papille pour quelques patients souffrant
de défaut cblC (Fuchs et al., 2012), (Aleman, Brodie, Garvin, Gewaily, Ficicioglu, Mills,
Forbes, Maguire & Davidson, 2014), (Weisfeld-Adams et al., 2015), (Bonafede et al.,
2015).
Les constatations relévées chez les patients testés ne permettent pas une véritable
synthèse des résultats, mais il est possible de dégager quelques caractéristiques qui
semblent se répéter. On retrouve chez les sujets porteurs d’une maculopathie, un
amincissement des zones fovéolaires et maculaires portant sur les trois couches
neurorétiniennes. L’amincissement de la couche des cellules ganglionnaires semble
constant, associé à un remaniement, voire à une désorganisation et épaississement des
couches internes des neurorétines, avec perte de photorécepteurs. L’épithélium
pigmentaire est également remanié. Ces modifications varient selon l’excentricité de la
neurorétine testée par rapport à la lésion maculaire : la lamination de la zone nasale
péripapillaire semblent même rester pratiquement normale.
Atrophie optique
Quelques cas décrits
Brooks et al. constatent des secteurs papillaires pâles aux fonds d’yeux de 4 de leurs
patients avec défaut cblC sans franchement les étiqueter atrophie optique (Brooks et al.,
2016).
Patton et al. décrit trois cas de défaut cblC de découverte précoce comme présentant une
atrophie optique bilatérale sans signe de rétinopathie (Patton et al., 2000).
Il s’agit de deux sœurs qui ont un fond d’œil normal à respectivement l’âge de 6 et
12 mois avec un ERG flash normal et des PEV anormaux ; le troisième patient présente
des signes d’atrophie optique bilatérale au fond d’œil à l’âge de 3 ans mais rien n’est
précisé du fonctionnement rétinien de ce patient. Patton et al. concluent qu’il s’agit bien
là de trois cas d’atrophie optique dans le cadre d’un défaut cblC et que cette
manifestation visuelle est une exception (Patton et al., 2000).
19
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Commentaires
Pour le troisième cas, l’aspect du fond d’œil est bien en faveur d’une atrophie optique,
mais qu’en est-il de la fonction rétinienne ? Pour les deux premiers cas, il est difficile
d’affirmer qu’il s’agit d’une atrophie optique ; en effet des PEV anormaux associés à des
ERG flash normaux peuvent parfaitement être le signe d’une maculopathie infraclinique.
L’assertion d’atrophie optique n’est possible qu’aux vus des résultats du P-ERG (P50
normale et N95 anormale confirmant la normalité des zones maculaires et l’anomalie des
corps des cellules ganglionnaires) ou de l’évolution électrophysiologique et des fonds
d’yeux de ces sujets sur une longue durée (voir ci-dessous le cas du sujet n° 3).
Voir aussi ci-dessous la discussion sur la validité de l’anomalie des PEV avec ERG flash
normal avant d’affirmer que ces PEV anormaux sont bien le reflet d’un
dysfonctionnement des voies visuelles.
Neuf patients cblC suivis au long cours
Nous présentons la description, la synthèse et l’évolution des fonctionnements visuels de
neufs enfants (6 garçons et 3 filles) souffrant d’un défaut cblC, régulièrement testés et
suivis par électrophysiologie.
Pour tous, la présentation du défaut cblC est précoce : les manifestations cliniques
associées à des anomalies métaboliques en période néonatale ou dans les premières
semaines de vie ont conduit au diagnostic.
Six enfants (4 garçons, 2 filles) ont été vus précocement avec un bilan
électrophysiologique effectué dans leurs tout premiers mois de vie ou à tout juste plus
d’un an, puis régulièrement suivis avec le recueil de bilans fonctionnels allant de trois
bilans -pour les sujets n° 5 (entre l’âge de 9 mois et 4 ans), quatre bilans pour le sujet
n° 1 (entre l’âge de 3,5 mois et 3 ans 6 mois), le sujet n° 3 (entre l’âge de 6 mois et
3 ans 11 mois) et le sujet n° 4 (entre l’âge de 8 mois et 4 ans 3 mois), à sept bilans pour
le sujet n° 2 (entre l’âge de 5 mois et 6 ans 7 mois) et le sujet n° 6 (entre l’âge de
14 mois et 9 ans 3 mois).
Les trois autres enfants (2 garçons, 1 fille) ont été testés et suivis après leur première
décennie. Le sujet n° 9 avec deux bilans à l’âge de 12 et 18 ans, le sujet n° 8, avec
quatre bilans entre l’âge de 12 ans et 21,5 ans et le sujet n° 7 avec six bilans entre l’âge
de 7 ans et 19 ans.
Les sujets ont été classés (numéro du sujet) selon l’âge croissant à partir duquel a été
effectué le premier bilan électrophysiologique. Le résumé des signes cliniques et aspects
des fonds d’yeux des neuf sujets sont portés à la figure VII-3-110.
Un rappel des résultats électrophysiologiques normaux est présenté à la figure VII-3-77
et 78.
Six sujets testés à partir de leur 1ère année de vie
Sujet n° 1
Histoire clinique
L’enfant (1 garçon) présente des difficultés alimentaires depuis la naissance ; à deux
mois, il est hospitalisé pour investigations de ses difficultés alimentaires avec mauvaise
prise pondérale. Il est hypotonique avec une aréfléxie et une absence de contact visuel.
Il a une pneumopathie interstitielle, une atteinte cardiaque avec un ventricule gauche
dilaté, un syndrome hémolytique urémique atypique et une anémie macrocytaire avec
thrombopénie.
20
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Une hyperhomocystéinémie, une hypométhioninémie et une acidurie méthylmalonique
ont orienté le diagnostic vers un défaut cblC ultérieurement confirmé par la mise en
évidence d’une mutation homozygote sur le gène MMACHC. Le traitement est institué
avec une bonne réponse clinique et biologique.
L’enfant a une microcéphalie.L’IRM cérébrale pratiquée à l’âge de 2 ans 7 mois met en
évidence une atrophie chiasmatique et une dilatation du système ventriculaire avec une
atrophie cortico sous-corticale sus et sous-tentorielle.
Le développement psychomoteur évolue lentement avec un décalage des acquisitions
mais les progrès sont réguliers.
Bilan visuel
A l’âge de trois mois, il y a peu de contact et de suivi visuel. Les fonds d’yeux sont
normaux. A 11 mois, on observe un nystagmus mais avec un bon suivi oculaire dans
toutes les directions. Les fonds d’yeux sont normaux. A l’âge de 2 ans, le nystagmus
persiste, l’enfant semble avoir des difficultés visuelles malgré le port de sa correction
optique OD : +3.5 (-1.50 à 10°), OG : 3.50 (-1.50 à 160°), ses pôles postérieurs sont
normaux. A l’âge de 3 ans, il y a absence des reflets fovéolaires. A l’âge de 4 ans, la
fixation de l’enfant est excentrée, ses fonds d’yeux présentent des irrégularités dites
poivre et sel en périphérie, avec de nombreux dépôts réfringents en zone centrale (figure
VII-3-85).
Bilan électrophysiologique
Quatre bilans ont été effectués entre l’âge de 3,5 mois et 3 ans 6 mois par
l’enregistrement d’un ERG flash protocole court, associé à des PEV flash binoculaire à 3,5
mois, puis monoculaire œil droit et œil gauche pour la suite, soit une évolution sur
environ 3 ans.
Analyse
Figure VII-3-86. A l’âge de 3,5 mois, la réponse du système photopique est normale
(cone- et flicker-response) ; par contre, l’amplitude de l’onde-b de la mixed-response est
diminuée. Les PEV flash BI sont normaux pour l’âge.
A 11 mois, ERG flash : on note une diminution d’amplitude de la cone-response portant
essentiellement sur l’onde-b, la flicker-response reste normale ; la mixed-response est
inchangée (onde-b diminuée) ; les PEV flash œil droit et œil gauche sont de morphologie
atypique (asymétrie entre le lobe droit et le lobe gauche, à la limite de ce qui est
compatible avec l’âge).
A 2 ans, ERG flash : on observe une diminution significative d’amplitude de toutes les
réponses ERG cone-, flicker- et mixed-response portant davantage sur les ondes-b
(atteinte post-réceptorale) ; les PEV flash sont atypiques.
A 3 ans 6 mois, les ERG flash ne sont plus discernables, associés des PEV flash très
atypiques.
Synthèse & conclusion
On observe un dysfonctionnement progressif des deux systèmes rétiniens sur toute la
surface rétinienne. Il touche initialement le système scotopique au niveau post-réceptoral
(voie ON), puis aussi le système photopique (voies ON et OFF) au niveau postréceptoral : c’est une inner-rod-cone dystrophy ; à partir de 2 ans, le dysfonctionnement
post-réceptoral se majore, pour atteindre le niveau réceptoral à 3 ans 6 mois. Il en
résulte une importante rétinopathie de type rod-cone dystrophy.
21
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Le dysfonctionnement touche toute la surface des neurorétines, les zones maculaires
incluses, alors que les modifications cliniquement visibles sont encore assez ténues,
cependant classées maculopathie de type 1.
Sujet n°2
Histoire clinique
Dans la période néonatale, l’enfant (1 garçon) présente des difficultés alimentaires. Il est
hospitalisé à J 11 dans le cadre d’un choc hypothermique avec hypotension et détresse
respiratoire. Le bilan montre une défaillance myocardique, une insuffisance
hépatocellulaire sans cytolyse et une anémie avec thrombopénie. Le bilan métabolique
oriente vers un défaut cblC qui est alors traité. Le diagnostic est confirmé par analyse
moléculaire avec mutations dans le gène MMACHC.
L’IRM cérébrale pratiquée à l’âge de 12 mois montre des signes d’atrophie de la
substance blanche périventriculaire.
L’évolution ultérieure est satisfaisante sur le plan hématologique, rénal et métabolique. Il
présente un retard de développement.
Bilan visuel
A l’âge de 13 mois, on note un strabisme convergent alternant et un nystagmus, les
fonds d’yeux sont dits normaux. A 3 ans, il y a persistance du strabisme et du
nystagmus, l’acuité visuelle est non chiffrable par manque de coopération, mais les fonds
d’yeux présentent des plages maculaires jaunâtres avec des zones de dépôts ou
d’atrophie (figure VII-3-87). A 4 ans, le strabisme convergent persiste, avec dominance
gauche, ainsi que le nystagmus horizontal qui apparaît surtout en regard latéral.
Bilan électrophysiologique
Sept bilans ont été effectués entre l’âge de 5 mois et 6 ans 7 mois par l’enregistrement
d’un ERG flash protocole court, associé à des PEV flash binoculaire (à 5 mois) puis
monoculaires, œil droit et œil gauche, soit une évolution sur environ 6 ans.
Analyse
Figure VII-3-88. A l’âge de 5 mois, ERG flash : pour le système photopique : seule la
réponse au flicker est d’amplitude diminuée, pour le système scotopique : la mixedresponse est normale. Les PEV flash binoculaires, -reflet du fonctionnement maculaire
dans ce cas puisqu’il y a des signes de dysfonctionnements rétiniens (flicker-response
diminuée)- sont normaux.
A un an, les résultats sont comparables ; la diminution du temps de culmination des PEV
flash œil droit et œil gauche est un signe de maturation des voies visuelles.
A 2 ans, ERG flash : on observe une diminution de l’amplitude des ondes-b de la coneresponse et de la mixed-response avec diminution importante de l’amplitude de la flickerresponse. Les PEV flash sont de morphologie anormale. A 3 ans, alors que les fonds
d’yeux présentent des plages localisées d’atrophies maculaires, l’ERG flash (réponse de
toute la surface neurorétinienne) montre que les réponses des deux systèmes sont
d’amplitudes réduites. Les PEV flash sont de morphologie anormale.
Figure VII-3-89. A 4 ans & 5 ans, ERG flash : il ne persiste qu’une réponse au flicker,
d’amplitude très diminuée, les autres ne sont pas discernables, les PEV flash sont de
morphologie très anormales. A 6 ans 7 mois, on recueille une réponse à toutes les
stimulations, d’amplitude réduite, mais discernable. Les PEV sont difficilement
discernables.
22
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Synthèse & conclusion
On observe un dysfonctionnement progressif des deux neurorétines qui débute au niveau
post-réceptoral sur les voies ON et OFF du système photopique, puis sur la voie ON du
système scotopique, pour ensuite s’étendre au niveau réceptoral incluant les deux types
de photorécepteurs, cônes et bâtonnets.
A partir de l’âge de 2 ans, c’est une inner-cone-rod dystrophy évoluant vers une
rétinopathie de type cone-rod dystrophy associé à avec une maculopathie de type 2.
Sujet n° 3
Histoire clinique
L’enfant (1 fille) est hospitalisée à 19 jours de vie en raison de difficultés de prise
alimentaire avec mauvaise prise pondérale depuis la naissance, une hypotonie, une
hypothermie et une somnolence. Le contact visuel est difficile.
Le bilan initial trouve une bicytopénie avec thrombopénie et neutropénie, mais pas
d’anémie. L’association de ces signes à une hyperhomocystéinémie, une acidurie
méthylmalonique et une diminution de la méthionine, fait suspecter un défaut cblC
confirmé par la suite par la découverte de mutations sur le gène MMACHC.
Le traitement est institué.
L’IRM cérébrale pratiquée à l’âge de 6 mois met en évidence un retard de myélinisation
prédominant dans la fosse postérieure.
La suite de son développement montre un retard des acquisitions (motricité, langage…)
même si ces dernières progressent lentement.
Bilan visuel
A l’âge de 4 mois, le contact visuel s’améliore, mais l’enfant a des difficultés à suivre les
objets ; elle a des mouvements anormaux surtout en regard latéral. A 9 mois, le
développement visuel se poursuit, on observe un nystagmus de grande fréquence et de
faible amplitude, qui est toujours présent à 14 mois, 16 mois et 2,5 ans. Les fonds
d’yeux sont décrits comme normaux jusqu’à cet âge de 2,5 ans.
A 3 ans 10 mois, l’enfant a un nystagmus horizontal à ressort qui diminue légèrement à
gauche mais augmente dans le regard latéral extrême. Il n’y a pas d’amétropie ; l’acuité
visuelle aux tests pédiatriques est de l’ordre de 1/10° en vision binoculaire. Les cornées
et cristallins sont clairs, les pupilles restent en myosis serré même dans la pénombre.
Après dilatation, les fonds d’yeux montrent deux larges plages maculaires ovalaires
d’atrophie irrégulière (figure VII-3-90) dite maculopathie de type 1.
Bilan électrophysiologique
Quatre bilans ont été effectués entre l’âge de 6 mois et 3 ans 11 mois avec
enregistrement d’un ERG flash protocole court, associé à des PEV flash binoculaire à l’âge
de 6 mois, puis des PEV flash œil droit et œil gauche pour les suivants. L’évolution de la
fonction visuelle est donc suivie sur plus de 3 ans.
Analyse
Figure VII-3-91. Les ERG flash sont normaux pour les trois premiers examens (6 mois,
18 mois, 2 ans 9 mois) associés à des PEV flash, à 6 mois : normaux ; à 18 mois et
2 ans 9 mois : de morphologie atypique pour l’âge, avec une augmentation du temps de
culmination de l’onde P1 (ce qui n’est pas normal).
23
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Au 4ième bilan effectué à 3 ans 11 mois : ERG flash : les réponses du système photopique
restent normales ; la mixed-response (dominée par le système scotopique) reste
normale pour l’œil droit, mais présente une onde-b électronégative pour l’œil gauche. Les
PEV flash œil droit et œil gauche ne sont pas discernables.
Synthèse & commentaires
Pour ses quatre premières années de vie et de suivi, l’enfant présente un nystagmus ;
ses fonds d’yeux sont vus normaux jusqu’au dernier examen (à 3 ans 11 mois) où une
maculopathie bilatérale (de type I) est constatée. Cette maculopathie est donc apparue
entre le 3ième et 4ième bilan, c'est-à-dire entre l’âge de 2 ans 9 mois et 3 ans 11 mois.
Au cours des 4 bilans, le fonctionnement du système photopique de deux neurorétines
reste normal ; par contre, au dernier examen, à gauche (à 3 ans 11 mois), le système
scotopique (mixed-response) montre un dysfonctionnement de niveau post-réceptoral :
c’est une inner-rod dystrophy à confirmer par des bilans ultérieurs.
Les PEV flash -anormaux à 18 mois et 2 ans 9 mois, associés à des ERG flash normaux
(le P-ERG n’a été enregistré à cause du nystagmus)- pouvaient être le reflet soit 1- d’une
neurorétine normalement fonctionnelle (ERG flash normal) associée à une dystrophie
débutante des voies visuelles (PEV flash anormaux), soit 2- d’une neurorétine normale en
dehors de la zone maculaire associée à un dysfonctionnement infraclinique et débutant,
des zones maculaires.
C’est l’évolution des fonds d’yeux avec apparition d’une maculopathie bilatérale peu
avant l’âge de 4 ans qui a permis de trancher en faveur de la 2ième hypothèse. Chez cette
enfant, l’ERG flash normal, associé à des PEV flash anormaux à 18 mois et 2 ans 9 mois,
signaient donc, avec une forte probabilité, un dysfonctionnement maculaire infraclinique
et non pas une dystrophie débutante des voies visuelles.
D’après Patton et al. la dystrophie des voies visuelles est une complication rare (Patton
et al., 2000). Il nous semble prudent d’attendre l’évolution des fonds d’yeux ou d’avoir
les résultats du P-ERG, avant de trancher en sa faveur…
Conclusion
Le dernier bilan clinique met en évidence une maculopathie bilatérale associée à un
dysfonctionnement neurorétinien gauche de type inner-rod dystrophy à contrôler.
Sujet n° 4
Histoire clinique
Dans les premières semaines de vie, l’enfant (1 garçon) présente une stagnation
staturopondérale, une anorexie et un mauvais éveil avec hypotonie. Il a une anémie
mégaloblastique sans atteinte rénale ou hépatique. L’échographie cardiaque met en
évidence une cardiomyopathie dilatée débutante. L’association acidurie méthylmalonique,
hypométhioninémie, homocystéine totale élevée, permet de faire le diagnostic de défaut
cblC, confirmé par la suite par l’analyse moléculaire qui retrouve des mutations sur le
gène MMACHC.
Vers l’âge de 7 mois, on lui découvre un syndrome de jonction pyélo-urétérale gauche,
avec augmentation de la taille du rein gauche (a priori sans lien avec le défaut cblC) ; il
présente des anomalies du comportement, l’endormissement est difficile comme les
prises alimentaires avec trouble de la coordination succion-déglutition ; la croissance
staturopondérale est à -3 DS.
24
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Bilan visuel
A l’âge de 8 mois, la fixation est centrée, interrompue par des intrusions saccadiques de
durée brève et des secousses intermittentes de la tête. La poursuite est saccadique. Il
n’y a pas d’amétropie. Aux fonds d’yeux, il existe une maculopathie bilatérale et
symétrique d’aspect arrondi, plutôt grisâtre, sans anomalie de la rétine autour. Les
papilles sont normales.
A l’âge de 3 ans 4 mois, la fixation est stable, la poursuite légèrement saccadique, les
saccades paraissent cliniquement normales ; aux tests d’acuité visuelle, seuls le
paragraphe 14 du test Cadet est reconnu en vision binoculaire de près. L’aspect des
fonds d’yeux montre, à droite, une maculopathie avec un centre sombre entouré d’une
zone d’hypopigmentation cernée d’un anneau d’hyperpigmentation et à gauche, une
maculopathie d’aspect atrophique bordée d’une zone pigmentée très sombre ; par
contre, on n’observe pas de pigment en périphérie (figure VII-3-92).
Bilan électrophysiologique
Quatre bilans ont été effectués entre l’âge de 8 mois et 4 ans 3 mois avec
enregistrement d’un ERG flash protocole court, associé à des PEV flash binoculaire à 8
mois, puis monoculaire œil droit et œil gauche ensuite, soit une évolution sur plus de
3 ans.
Analyse
Figure VII-3-93. ERG flash : les flicker-responses enregistrées à 8 mois et 2 ans sont
d’amplitudes diminuées puis d’amplitudes normales à 3 ans 3 mois et 4 ans 3 mois ; les
cone- et mixed-response sont normales pour ces 4 examens. Les PEV flash Bi sont
normaux à l’âge de 8 mois ; les PEV OD et OG sont de morphologie simplifiée à 2 ans et
d’amplitudes diminuées à 3 ans 3 mois et 4 ans 3 mois.
Synthèse
Les deux neurorétines présentent initialement (à 8 mois et 2 ans) un dysfonctionnement
au niveau post-réceptoral pour le système photopique, qui se normalise ensuite. Les
anomalies des PEV flash sont le reflet très probable du dysfonctionnement des zones
maculaires. La maculopathie est de type 1 pour l’œil droit et de type 2 pour l’œil gauche.
Conclusion
Chez cet enfant, le dysfonctionnement porte initialement sur le système photopique au
niveau post-réceptoral sans atteinte du système scotopique, puis se normalise pour
rester localisé aux zones maculaires ; la normalité ou non des voies visuelles en
association à cette maculopathie n’est pas possible à déterminer avec les tests mis en
œuvre.
Sujet n° 5
Histoire clinique
L’enfant (1 garçon) est hospitalisé à l’âge de 2 mois en raison d’un examen neurologique
pathologique avec hypotonie, absence de poursuite oculaire et retard de croissance avec
malnutrition. Il a une anémie. Le bilan métabolique est en faveur d’un défaut cblC,
confirmé par la suite par l’analyse moléculaire qui met en évidence des mutations sur le
gène MMACHC.
Il développe une microcéphalie et présente un retard de développement psychomoteur.
L’enfant prend régulièrement son traitement.
L’IRM cérébrale effectuée à l’âge de 9 mois, met en évidence un corps calleux aminci et
une atrophie cortico-sous-corticale avec ventriculomégalie.
25
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Bilan visuel
A l’âge de 9 mois, l’enfant présente un nystagmus horizontal qui augmente dans le
regard latéral et en monoculaire. Il n’y a pas d’amétropie, les milieux antérieurs sont
clairs et les fonds d’yeux sont normaux.
A 3,5 ans, l’enfant regarde de côté pour voir de près, son nystagmus est irrégulier ; ses
milieux antérieurs sont normaux et ses fonds d’yeux présentent une dégénérescence
maculaire, photographiée à 4 ans (figure VII-3-94). C’est une maculopatie de type 1.
Bilan électrophysiologique
Trois bilans ont été effectués entre 9 mois et 4 ans avec enregistrement d’un ERG flash
protocole court, associé à des PEV flash monoculaire œil droit et œil gauche à 9 mois et à
4 ans, PEV flash binoculaire à 3 ans (difficulté de coopération, refus d’avoir un œil occlus)
soit une évolution sur environ 3 ans.
Analyse
Figure VII-3-95. ERG flash. A 9 mois, les réponses du système photopique sont
normales ; par contre, l’amplitude de l’onde-b de la mixed-response est diminuée. A
3 ans, il y a diminution d’amplitude °de l’onde-b de la cone-response et °de la flickerresponse ; pour la mixed-response, une diminution d’amplitude de l’onde-a et de l’ondeb, plus importante que précédemment. A 4 ans, les réponses sont comparables.
A 9 mois, les PEV flash monoculaires sont sensiblement normaux (l’asymétrie
d’amplitude observée entre le recueil effectué en regard de chacun des lobes peut encore
être considérée comme étant dans les limites de la normale). Les PEV flash Bi sont
anormaux à 3 ans, de morphologie atypique mais avec conservation de l’onde précoce ;
à 4 ans, les PEV flash monoculaires sont d’amplitude diminuée et de temps de
culmination très augmenté.
Synthèse
Dès l’âge de 9 mois, il existe des signes discrets de dysfonctionnement du système
scotopique débutant au niveau post-réceptoral (diminution de l’onde-b) pour ensuite, à
l’âge de 3 ans, atteindre le niveau réceptoral (diminution de l’onde-a) puis toucher le
système photopique au niveau essentiellement post-réceptoral. C’est une inner-rod-cone
dystrophy qui évolue vers une rod-cone dystrophy avec maculopathie de type 1.
Remarque importante
Ces cinq sujets ont reçu, en plus du traitement substitutif classique (hydroxocobalamine
intramusculaire, bétaïne, acide folinique, carnitine), une supplémentation précoce en Lméthionine.
Sujet n° 6
Histoire clinique
Pour cette enfant (1 fille), le diagnostic de défaut cblC a été fait à 13 jours de vie devant
des difficultés de prise alimentaire, une mauvaise prise pondérale, une hypothermie
persistante, une hypotonie importante avec des phases d’hyporéactivité et une
pancytopénie. Le bilan biologique retrouvait alors une acidémie et acidurie
méthylmalonique ainsi qu’une homocystéinémie élevée.
Le défaut cblC a été confirmé du point de vue génétique par l’identification de deux
mutations sur le gène MMACHC.
L’enfant présente un retard des acquisitions : marche à 2 ans, retard de langage,
instabilité psychomotrice importante et troubles de l’attention, le contact est cependant
bon.
26
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Elle présente également une microcéphalie. L’IRM cérébrale effectuée à l’âge de un an
montre un retard de la myélinisation ainsi qu’une dilatation modérée des ventricules.
Bilan visuel
A un an, l’enfant est astigmate et hypermétrope ; elle a un nystagmus peu visible dans le
regard de face, mais qui augmente dans le regard latéral et en monoculaire. Les fonds
d’yeux sont normaux. A 2 ans, son astigmatisme et son hypermétropie sont bien corrigés
et les fonds d’yeux sont normaux.
A 5 ans, le nystagmus est toujours présent, horizontal, à ressort. L’acuité visuelle n’est
pas évaluable. Aux fonds d’yeux, les maculas sont discrètement anormales, les fovéolas
sont entourées d’une zone plus jaunâtre, il n’y a pas de pigment en périphérie (figure
VII-3-96).
A 6 ans, l’enfant lit le paragraphe 4 du test de Rossano en monoculaire droit et gauche ;
l’acuité visuelle est impossible à chiffrer de loin. Le nystagmus reste identique. A 7 ans,
les zones maculaires sont franchement anormales : les centres fovéolaires sombres sont
entourés d’une zone plus claire soulignée par un anneau sombre : c’est une maculopathie
de type 1 (figure VII-3-96).
Bilan électrophysiologique
Sept bilans ont été effectués entre l’âge de 14 mois et 9 ans 6 mois soit une évolution du
fonctionnement visuel sur environ 8 ans. Le protocole ERG standard complet a été
enregistré à partir de l’âge de 7 ans ; le P-ERG a été enregistré à l’âge de 5 ans, 7 ans et
8 ans 3 mois, mais pas à l’âge de 9 ans 6 mois ; il est interprétable puisque le
nystagmus est discret en regard de face et ne perturbe donc pas les réponses. Les PEV
flash monoculaires (œil droit puis gauche) et Bi ont été enregistrés au cours des sept
bilans.
Analyse
Figure VII-3-97 & figure VII-3-99. ERG flash & PEV flash: A 14 mois, ils sont normaux. A
2 ans 5 mois, alors que les fonds d’yeux sont normaux, ERG flash : on observe une
diminution d’amplitude des réponses du système photopique (cone-response et flickerresponse) alors que celles du système scotopique (rod-response et mixed-response) sont
normales comme les PEV flash (normaux).
A 5 ans, les zones maculaires sont décrites comme anormales au fond d’œil (figure VII-396). ERG flash : les amplitudes des réponses du système photopique sont diminuées
comme précédemment, celles du système scotopique sont normales. Les P-ERG (figure
VII-3-99) ne sont pas discernables avec retentissement sur les PEV flash, qui sont
anormaux.
Figure VII-3-98 & figure VII-3-100. A 6 ans, ERG flash : la réponse de la mixed-response
est anormale, avec une onde-b dont l’amplitude diminue régulièrement à 7 ans et
8 ans 3 mois pour devenir de type électronégatif à 9 ans 6 mois.
Les Phot-Ops ne sont pas discernables.
A 8 ans 3 mois puis 9 ans 6 mois, s’y ajoute une diminution d’amplitude de l’onde-b de la
rod-response.
Figure VII-3-100. Les P-ERG et PEV flash ne sont discernables ni à l’âge de 7 ans, ni à
8 ans 3 mois, ni à 9 ans 6 mois.
27
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Synthèse
Les résultats montrent que le fonctionnement des neurorétines est normal précocement
(à 14 mois). Le dysfonctionnement du système photopique (de niveau réceptoral et postréceptoral) débute à l’âge de 2 ans 5 mois avec une relative épargne des zones
maculaires (PEV flash normaux et fonds d’yeux normaux).
C’est à partir de l’âge de 5 ans qu’une maculopathie bilatérale est discrètement visible
cliniquement, alors que le dysfonctionnement de ces zones maculaires est patent (P-ERG
non discernables et PEV flash anormaux) suivie d’un dysfonctionnement de niveau postréceptoral du système scotopique (voie ON) avec une relative préservation de son niveau
réceptoral.
Conclusion
Il s’agit d’un dysfonctionnement initial de niveaux réceptoral et post-réceptoral du
système
photopique
(cone-dystrophy)
qui
s’associe
progressivement
à
un
dysfonctionnement de niveau post-réceptoral du système scotopique C’est une conedystrophy avec inner-rod-dystrophy et maculopathie de type 1.
Trois sujets testés à partir de la fin de leur 1ère décennie
Le défaut cblC des trois sujets suivants (n° 7 à 9) a été découvert précocement,
cependant des anomalies n’ont été visibles ou constatées à leurs fonds d’yeux qu’après
leur première décennie, à partir de laquelle un suivi électrophysiologique régulier a été
institué.
Sujet n° 7
Histoire clinique
Dans ses premières semaines de vie, l’enfant (1 fille), née de parents consanguins,
présente une stagnation staturopondérale avec difficultés alimentaires et hypotonie. Elle
est hospitalisée à deux mois de vie avec un tableau de syndrome hémolytique et
urémique, une anémie mégaloblastique, avec acidurie méthylmalonique, homocystinurie
et hypométhioninémie le tout orientant vers le diagnostic de défaut cblC.
Le traitement parentéral institué précocement permet de normaliser les troubles
hématologiques et rénaux.
L’évolution générale est favorable avec cependant apparition de troubles visuels. Son
cursus scolaire est satisfaisant dès lors qu’il est suivi dans un établissement adapté pour
déficients visuels (vers 8 -9 ans).
Analyse génétique
Pour cette patiente, le seul gène candidat est celui du défaut cblC : les régions
d’homozygotie avec les parents ont été recherchées, mais aucune mutation n’a été
retrouvée dans les zones codantes du gène MMACHC.
Bilan visuel
L’enfant a très tôt présenté un nystagmus et un strabisme qui ont persisté après
l’institution du traitement. A partir de l’âge de 12 ans, son acuité visuelle est très basse,
difficilement chiffrable, ses fonds d’yeux sont étiquetés « rétinopathie pigmentaire ». Il
n’est pas possible de préciser à quel moment les modifications des aspects des fonds
d’yeux ont été cliniquement constatées. Ses fonds d’yeux, photographiés à 16
ans présentent une dispersion pigmentaire qui prédomine aux pôles postérieurs en zone
temporale avec une dégénérescence inhomogène des zones maculaires (figure VII-3101).
28
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Bilan électrophysiologique
Cette petite fille a été vue dans notre service, pour la première fois à l’âge de 6 mois puis
à partir de l’âge de 7 ans et jusqu’à 19 ans, avec six bilans. Les P-ERG n’ont pas été
enregistrés à cause de l’importance de son nystagmus.
A l’âge de 6 mois, l’ERG flash enregistré (protocole court), montre que l’amplitude de la
cone-response est anormalement diminuée, celles de la rod- et mixed-response étant
normales, ce résultat suggère très tôt la présence d’un dysfonctionnement du système
photopique.
Ces résultats ont été conservés, archivés sur papier et ne sont pas montrés ici, l’enregistrement ayant été fait
avec un appareillage totalement différent de celui utilisé par la suite et encore actuellement.
Analyse
Figures VII-3-102 & VII-3-103. ERG flash standard. L’ensemble des résultats montre que
toutes les réponses du système photopique sont d’amplitudes diminuées, sans évolution
majeure.
Il est à noter que l’amplitude du potentiel oscillatoire OP4 est toujours supérieure à celle
d’OP2 et OP3 (voir en particulier les résultats enregistrés à l’âge de 12 et 16 ans), OP2 et
OP3 sont, dans l’ensemble, difficilement discernables.
Les réponses du système scotopique sont toujours discernables, d’amplitude diminuée et
essentiellement pour l’onde-b de la mixed-response, l’onde-a étant soit diminuée, soit
d’amplitude normale.
Figure VII-3-104. Les réponses de l’ERG ON-OFF (à 16 ans) sont bien discernables, avec
diminution importante de l’amplitude de l’onde-b-ON ; celle des ondes-d1 et d2 (OFF)
étant sensiblement normales.
Les PEV flash, reflet du fonctionnement maculaire, sont discernables à l’âge de 9 ans,
mais non discernables ensuite : seuls les résultats enregistrés à l’âge de 16 ans ont été
reportés.
Synthèse
Ces résultats montrent que les dysfonctionnements des deux neurorétines sont
relativement stables. Ils portent davantage sur la voie ON du système photopique que
sur la voie OFF (présence de OP4, des ondes-d1 et d2 à l’ERG ON-OFF). Ils sont associés
à un dysfonctionnement plus modéré du système scotopique de niveau post-réceptoral
(voie ON) et réceptoral avec un dysfonctionnement important des zones maculaires (PEV
flash non discernables).
Conclusion
Il s’agit d’une cone-rod dystrophy portant davantage sur les voies ON (photopique et
scotopique) que la voie OFF (photopique).
Sujet n° 8
Histoire clinique
Né après un diabète gestationnel, l’enfant (1 garçon) a présenté dans ses premiers jours
de vie des difficultés à téter et une hypoglycémie, puis dans les trois premières
semaines, une somnolence avec hypotonie, difficultés respiratoires, troubles de la
régulation thermique et une pancytopénie ; une homocystinurie et acidurie
méthylmalonique sont rétrouvées au bilan métabolique.
29
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Le tout oriente vers le diagnostic de défaut cblC confirmé par la suite par la mise en
évidence de deux mutations hétérozygotes du gène MMACHC. L’institution du traitement
est précoce.
L’enfant a un retard des acquisitions avec marche à 20 mois, langage à 7 ans et
ralentissement psychomoteur. A l’âge adulte -après 18 ans-, il a un léger retard
mental, une surcharge pondérale, une cyphoscoliose, pas d’anomalie viscérale et un bilan
cardiologique normal. L’examen neurologique montre une neuronopathie sensitive pure
comme on en voit dans les carences en vitamine B12.
Le jeune homme n’est pas très compliant et la prise du traitement est souvent
irrégulière. De ce fait, l’équilibre métabolique n’est pas optimal.
L’IRM cérébrale pratiquée à l’âge de 20 ans montre une raréfaction de la substance
blanche prédominant dans les régions postérieures avec des séquelles ischémiques du
noyau caudé gauche probablement anciennes.
Bilan visuel
Le patient a été suivi tous les 18 à 24 mois environ à partir de l’âge de 8 ans. Son
nystagmus est et reste discret, sa poursuite est normale ou un peu saccadique.
Il présente un astigmatisme myopique bien corrigé mais qui augmente progressivement
avec l’âge, ainsi à 8 ans : à droite : -1.75 (+2.00) 175° et à gauche : -1.00 (+2.25)
165° et à 20 ans : à droite -7.00 (+4.00) 10° et à gauche : -6.25 (+3.25) 175°.
L’acuité visuelle est stable de l’âge de 8 à 20 ans, allant de 9/10ème à 10/10ème à droite et
de 8/10ème à 9/10ème à gauche. A l’âge de 22 ans, l’acuité visuelle est identique à droite
et moindre à gauche, à 5/10ème.
Les fonds d’yeux sont normaux entre l’âge de 8 et 13 ans, puis à 14 ans apparaît un
remaniement aux pôles postérieurs. Figure VII-3-105 : à l’âge de 19 ans, les maculas
sont remaniées avec des plages de pigments situées en temporal, au milieu de zones qui
sont d’aspect atrophique. A l’âge de 21,5 ans, les maculas semblent gommées, les plages
de pigments en zone temporale sont plus denses, au milieu de zones atrophiques. Les
images en autofluorescence montrent une certaine épargne des zones fovéales -les
quelques degrés centraux- davantage à droite qu’à gauche, expliquant la conservation
relative de l’acuité visuelle.
Bilan électrophysiologique
Quatre bilans électrophysiologiques standard ont été enregistrés à l’âge de 12 ans,
19 ans, 20 ans et 21,5 ans. Ils comprennent : ERG flash standard, EOG et P-ERG (sauf à
12 ans) et PEV flash et damier : seuls les résultats de l’œil droit sont représentés, ceux
de l’œil gauche sont comparables.
Analyse
Figure VII-3-106. Durant les neuf années de suivi, les réponses du système photopique
sont stables avec diminution d’amplitude de toutes les réponses (diminution d’amplitude
de l’onde-a et –b de la cone-response, de la flicker-response, des ondes OP2 et OP3
(ON) avec relative conservation de l’amplitude d’OP4 (voie OFF).
Les réponses du système scotopique sont toujours discernables ; pour la rod-response :
l’amplitude diminue discrètement ; pour la mixed-response : l’amplitude de l’onde-a
reste dans les limites de la normale -ce qui permet d’interpréter l’EOG comme étant le
reflet du fonctionnement de l’épithélium pigmentaire- avec une onde-b d’amplitude stable
mais diminuée (dysfonctionnement de la voie ON scotopique).
30
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-107. EOG : il y a absence de genèse du Light Peak ; P-ERG : les ondes ne
sont pas discernables, associées à des PEV flash de morphologie atypique et des PEV
damier non discernables à partir de l’âge de 19 ans.
Synthèse
Il existe un dysfonctionnement stable du système photopique portant davantage sur la
voie ON que OFF qui inclut aussi le dysfonctionnement des zones maculaires (P-ERG &
PEV).
Au cours de l’évolution, il s’y associe °un dysfonctionnement de la voie ON du système
scotopique et °un dysfonctionnement majeur de l’épithélium pigmentaire (EOG).
Remarque importante
A l’âge de 12 ans, alors que les fonds d’yeux sont d’aspect encore normaux, l’ERG flash
met déjà en évidence un dysfonctionnement des neurorétines. Les anomalies aux fonds
d’yeux seront visibles ensuite, à partir de l’âge de 13 ans environ.
L’acuité visuelle pratiquement normale de ce patient peut s’expliquer par l’existence
d’une zone de petite surface encore fonctionnelle et sur laquelle le sujet analyse les
images, à l’intérieur d’une plus vaste zone qui dysfonctionne.
Conclusion
Ce patient souffre d’un dysfonctionnement relativement stable du système photopique de
type cone dystrophy, prédominant sur la voie ON, avec maculopathie et associée à une
épithéliopathie. L’évolution se fait progressivement vers l’association à un
dysfonctionnement des couches internes du système scotopique : inner-rod dystrophy.
La rétinopathie est de type 3.
Sujet n° 9
Histoire clinique
Le défaut cblC a été diagnostiqué à l’âge de 1 mois sur l’apparition d’une pancytopénie
chez un nourrisson (1 garçon) avec hypotrophie et mauvaise prise alimentaire, hypotonie
et hyperréactivité.
L’analyse moléculaire met en évidence des mutations du gène MMACHC, ce qui confirme
le diagnostic.
L’évolution est favorable avec une bonne croissance staturopondérale, sans problèmes
généraux (ni respiratoire, cardiaque, cutanée, rénal, hématologique, métabolique…). Il
présente un retard cognitif avec quelques difficultés d’apprentissage. A l’âge de 18 ans, il
présente une bonne autonomie dans les environnements connus, pratique la natation.
Le traitement est très bien suivi et adapté à chaque consultation.
L’IRM cérébrale faite à l’âge de 13 ans a montré des nerfs optiques un peu fins à la limite
de la normale.
Bilan visuel
A l’âge de 12 ans, l’enfant a une simple perception lumineuse ; il n’a pas de fixation, son
acuité visuelle n’est donc pas chiffrable ; son nystagmus est fin avec des mouvements
d’errance visuelle de malvoyance. A 18 ans, le nystagmus et les mouvements d’errance
visuelle sont inchangés. Cependant, il arrive à lire un texte très aggrandi et regarde la
télévision de très près en tournant la tête.
31
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-108. Ses fonds d’yeux sont difficiles à photographier (à 13 ans) tant la
fixation est impossible à obtenir. Ils montrent une large zone d’atrophie maculaire
entourée de pigments disposés en anneau ; on observe des artères fines et quelques
pigments qui restent limités au pôle postérieur.
Bilan électrophysiologique
Deux ERG flash standard ont été enregistrés à 12 et 18 ans : évolution sur 6 ans.
Analyse
Figure VII-3-109. Les OPs et la cone-response ne sont pas discernables à 12 et 18 ans, la
flicker-response, d’amplitude diminuée mais discernable à 12 ans, est d’amplitude très
diminuée à 18 ans ; la rod-response et la mixed-response sont discernables, mais
d’amplitudes diminuées et inchangées entre les deux bilans.
Synthèse & conclusion
Les fonds d’yeux montrent que les zones maculaires sont atrophiques avec quelques
pigments qui restent localisés au pôle postérieur.
Il existe un dysfonctionnement des deux systèmes neurorétiniens portant sur toute la
surface rétinienne, cependant plus important pour le système photopique que pour le
système scotopique : c’est un dysfonctionnement de type cone-rod dystrophy.
Défaut cblC : synthèse des résultats cliniques
Découverte du défaut : neuf formes précoces
Pour les neuf sujets, la découverte du défaut s’est faite en période néonatale ou dans les
premières semaines qui ont suivi la naissance par les signes classiques, difficultés
alimentaires, hypotonie, défaillance multiviscérale, pancytopénie associés à une acidurie
méthylmalonique, hypométhioninémie et hyperhomocystéinémie (figure VII-3-110)
(Martinelli et al., 2011), (Watkins et al., 2012).
Tous les sujets ont eu rapidement, puis au long court, un traitement substitutif,
régulièrement suivi, sauf pour les sujets n°7 et 8 où la compliance au traitement a été
plus difficile à obtenir surtout à partir de l’adolescence.
Sex ratio
Dans notre cohorte de 9 sujets avec défaut cblC, il y a 6 garçons et 3 filles soit un sex
ratio = 2 ; cette valeur est comparable à celle trouvée dans les synthèses qui regroupent
de plus nombreux sujets avec défaut cblC (par exemple avec 88 patients pour Fischer et
al. 2014) (Fischer et al., 2014)
Anomalies à l’IRM cérébrale
Sept/neuf sujets présentent des anomalies à l’IRM cérébrale : nerfs optiques fins (sujet
9), atrophie chiasmatique (sujet 1), anomalie de la substance blanche (sujets n°2, 3, 6
et 8), corps calleux aminci (sujet n°5) et atrophie cortico-sous-corticale (sujets n°1 et 5).
Ce type d’anomalies cérébrales est aussi trouvé à l’IRM cérébrale par d’autres auteurs
(Ricci, Pane, Deodato, Vasco, Rando, Caviglia, Dionisi-Vici & Mercuri, 2005), (Fischer et
al., 2014), (Gizicki, Robert, Gomez-Lopez, Orquin, Decarie, Mitchell, Roy & Ospina,
2014).
Trois de nos patients présentent une microcéphalie (sujets n°1, 5 et 6). Par contre, il n’a
été noté d’hydrocéphalie chez nos patients contre 15/49 (soit 30%) pour Fischer et al.
2014, (Fischer et al., 2014) et 3/7 (soit 43%) pour Longo et al. 2005 (Longo, Fariello,
Dionisi-Vici, Cannata, Boenzi, Genovese & Deodato, 2005).
32
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Selon Ricci et al., les anomalies visuelles autres que rétiniennes (à savoir anomalies de
l’acuité visuelle, du champ visuel, de l’attention visuelle, nystagmus, strabisme)
observées chez leurs sujets, seraient -disent-ils- en partie dues à leurs anomalies
corticales mises en évidence à l’IRM cérébrale ; cependant ces auteurs ont aussi constaté
ces types d’anomalies visuelles chez certains de leurs sujets ayant une IRM cérébrale
normale (Ricci et al., 2005).
La relation entre les atteintes visibles à l’IRM cérébrale et l’évolution de la maladie
(développement neurologique, signes visuels et leur évolution), n’ont pas encore été
systématiquement étudiées (Weisfeld-Adams et al., 2015).
Analyse génétique
Huit/neuf sujets présentent des mutations dans le gène MMACHC, confirmant ainsi leur
défaut cblC (Lerner-Ellis et al., 2009), (Liu, Yang, Chang, Chiang, Lin, Han, Qi, Hsiao &
Liu, 2010) ; le sujet n°7 a été cliniquement et métaboliquement étiqueté défaut cblC
alors qu’aucune mutation n’a été retrouvée dans les zones codantes du gène.
L’aspect de ses fonds d’yeux sera discuté à part.
Défaut cblC : synthèse des aspects des fonds d’yeux
Il a été possible de photographier au moins une fois les fonds d’yeux de tous les patients
(n° 1 à 9) voire trois fois, pour le sujet n° 2.
Des photos de bonne qualité sont difficiles à obtenir compte tenu de la présence de la
maculopathie qui génère une instabilité de fixation (sans parler du nystagmus et de la
difficulté de coopération…).
Même si certaines photos sont de qualité moyenne, elles sont un reflet des pôles
postérieurs, pour certaines, prises à des âges différents, donc à des stades différents de
l’évolution de la maladie.
Trois aspects possibles
Les fonds d’yeux de nos patients peuvent se regrouper autour de trois aspects dont
certains sont décrits par Schimel (2006) (Schimel & Mets, 2006), Gerth (2008) (Gerth et
al., 2008), Watkins (2012) (Watkins et al., 2012) ou Bonafede et al. (2015) (Bonafede et
al., 2015).
Pour 16 yeux (sujets n°1 à 6, n°8 et 9, le sujet n°7 étant discuté à part) :
1- une maculopathie avec un centre sombre entouré d’un anneau plus clair plus ou moins
cerné de pigments, mais sans pigment visible en périphérie ; elle correspond à la
description faite par Watkins et al. de la maculopathie du défaut cblC (Watkins et al.,
2012).
Cette maculopathie, que nous appelons de type 1, est trouvée pour 9/16 yeux : 2 yeux :
sujet n°1 (figure VII-3-85), 2 yeux : sujet n°3 (figure VII-3-90), œil droit : sujet n°4
(figure VII-3-92), 2 yeux : sujet n°5 (figure VII-3-94), 2 yeux : sujet n°6 (figure VII-396).
2- une maculopathie avec une large plage d’aspect atrophique et plus ou moins
d’inclusion de pigments qui cernent ou s’étendent en dehors de la zone d’atrophie ; elle
est similaire à celle de l’enfant présenté à l’âge de 34 et 45 mois par Tsina et al. (Tsina et
al., 2005) et Weisfeld-Adams et al. (Weisfeld-Adams et al., 2015).
33
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Cette maculopathie, que nous appelons de type 2, est trouvée pour 5/16 yeux : 2 yeux :
sujet n°2 (figure VII-3-87), œil gauche : sujet n°4 (figure VII-3-92), 2 yeux : sujet n°9
(figure VII-3-108).
3- une rétine d’aspect irrégulier en zone maculaire avec des plages plus ou moins
groupées de pigments éparses prédominant en zones temporales, similaire à celle décrite
pour un enfant de 37 mois par Schimel et al. (Schimel & Mets, 2006) ou de 12 ans par
JM Garcia-Gonzalez (Garcia-Gonzalez et al., 2015).
Cette rétinopathie est trouvée pour 2/16 yeux : sujet n°8 (figure VII-3-105) que nous
appelons rétinopathie de type 3
Aspect des fonds d’yeux et durée d’évolution
La maculopathie de type 1 semble moins évoluée que celle de type 2. Elle est présente
pour 9/16 yeux à un âge moyen de 4 ans. Cependant, pour le sujet n°4, celle de type 2
cohabite à gauche, avec celle de type 1 à droite, à l’âge de 3 ans 4 mois ; elle est
bilatérale pour le sujet n°2, à l’âge de 4 ans.
Difficile alors d’évoquer une évolution de l’aspect de la maculopathie de type 1 vers un
type 2, avec la durée du défaut cblC comme le suggère Gerth et al. (Gerth et al., 2008).
Pour le sujet n°8 (rétinopathie de type 3, vue à 19 ans), il est possible d’évoquer une
évolution plus longue de la maladie qui aboutirait à cet aspect. A l’encontre de cette
assertion, cet aspect du fond d’œil est décrit pour un sujet de 37 mois par Schimel
(Schimel & Mets, 2006).
Aspects des fonds d’yeux et dysfonctionnements
électrophysiologiques
La figure VII-3-111 présente les sujets classés selon l’aspect de leurs fonds d’yeux et les
dysfonctionnements électrophysiologiques enregistrés. Ce tableau ne permet pas de
trouver de fil conducteur évident entre le type des maculopathies constatées
cliniquement
et
les
dysfonctionnements
électrophysiologiques.
On
suggère
qu’actuellement, il n’est pas encore possible d’en établir un.
Aspect des fonds d’yeux et mutations génétiques
Mutations dans le gène MMACHC
Les 8 sujets dont les fonds d’yeux sont commentés ci-dessus, présentent tous des
mutations dans le gène MMACHC.
Il serait probablement intéressant de relier plus précisément l’aspect de leurs fonds
d’yeux aux mutations trouvées comme ce qui est discuté par Brooks et al. (Brooks et al.,
2016) pour tenter de rapprocher phénotype et génotype, mais ce n’est pas le but de ce
chapitre essentiellement tourné vers les aspects fonctionnels.
Aucune mutation trouvée dans le gène MMACHC pour le sujet n°7
Les fonds d’yeux du sujet n°7 étiquetés rétinopathie de type 3, sont différents des autres
où il y a maculopathie ou de ceux du sujet n°8 étiqueté aussi rétinopathie de type 3
(figure VII-3-101).
Pour le sujet n°7, on observe une répartition des pigments sur toute la surface
neurorétinienne, de façon inhomogène, avec extension en périphérie le rapprochant de
celui présenté par Garcia-Gonzalez et al. pour un patient cblC avec mutation dans le
gène MMACHC (Garcia-Gonzalez et al., 2015).
34
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Pour le sujet n°7, les signes cliniques, métaboliques, l’amélioration sous traitement et
l’évolution depuis le plus jeune âge, sont en faveur d’un défaut cblC, mais aucune
mutation dans le gène MMACHC n’a pu être mise en évidence.
Quelle rétinopathie pour le sujet n°7 ?
Deux questions se posent alors.
S’agit-il d’une rétinopathie cblC similaire à celle décrite par Garcia-Gonzalez et al. avec
mutations dans un gène encore non identifié ? Ou bien s’agit-il d’une rétinopathie
pigmentaire fortuitement associée à sa pathologie, chez cette enfant issue de parents
consanguins, ses fonds d’yeux pouvant en effet évoquer une telle rétinopathie
pigmentaire évoluée.
Dans ce cas, d’un point de vue fonctionnel (ERG flash), il s’agirait d’une rod-cone
dystrophy, avec dysfonctionnement initial des photorécepteurs qui se traduit par une
diminution d’amplitude voire absence des ondes-a avec, temporairement, persistance des
ondes–b, puis rapidement avec l’évolution, disparition des ondes-b pour les deux
systèmes, aboutissant à ce qui est dénommé communément un « ERG plat ».
Les résultats électrophysiologiques de cette patiente n° 7 ne sont pas compatibles avec
cette hypothèse puisqu’à l’âge de 19 ans, elle garde encore un certain degré de
fonctionnement de ses neurorétines… (figure VII-3-103).
Pour cette patiente, la recherche d’autres mutations (mutations introniques ?) que celles
déjà trouvées dans le gène MMACHC ou de mutations dans autre gène, sont donc à
poursuivre.
Défaut cblC : synthèse et apport de l’électrophysiologie
Age du 1er bilan électrophysiologique et durée du suivi
Pour les 6 premiers sujets (n° 1 à n° 6), le premier bilan électrophysiologique s’est fait
entre l’âge de 3,5 et 14 mois (moyenne 7,6 mois +/- 3,4 mois) avec une durée de suivi
sur une période allant de 3 ans 3 mois à 8 ans 4 mois (moyenne 4 ans 6 mois +/- 1 an
10 mois) et un nombre moyen de 5 bilans (entre 3 et 7).
Pour les 3 sujets suivis alors qu’ils sont plus âgés, le premier bilan s’est fait à l’âge de 7
ans (n°7), 12 ans (n°8) et 12 ans (n°9) avec un suivi sur 12, 9 et 6 ans respectivement
et un nombre moyen de 4 bilans (entre 6 et 2).
Dysfonctionnements neurorétiniens et aspect des fonds
d’yeux
Mis à part le sujet n° 7
Dysfonctionnement neurorétinien : précède l’atteinte visible aux FO
Il est intéressant de noter que pour cinq sujets (n° 1, 2, 5, 6, 8), alors que les fonds
d’yeux sont d’aspect normal, il existe un dysfonctionnement des neurorétines mis en
évidence à l’ERG flash, qui précède les anomalies ensuite visibles aux fonds d’yeux (FO).
Dysfonctionnement neurorétinien global-local et atteinte localisée aux FO
Il est aussi à noter qu’en présence d’atteintes localisées (maculopathie pour les sujets
n°1 à 6 et n° 9), le dysfonctionnement de leurs neurorétines est global, en discordance
avec l’atteinte clinique restreinte à l’aire maculaire (figure VII-3-111)
Exception faite pour deux sujets (n° 3 et 4) où le fonctionnement (global) de leurs
neurorétines est normal alors que l’atteinte est visible cliniquement, limitée aux aires
maculaires (figure VII-3-111).
35
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Fonctionnement neurorétinien normal et PEV anormaux, sans signe visible
aux FO
Le sujet n° 3 présente des fonds d’yeux normaux jusque vers l’âge de 3 ans, associés à
des PEV flash anormaux. Dans cette configuration et en l’absence des résultats du PERG, ces résultats peuvent être interprétés comme il a déjà été discuté ci-dessus, soit
comme le reflet d’une dystrophie débutante des voies maculaires, soit comme celui du
dysfonctionnement infra clinique des aires maculaires.
C’est l’évolution qui a permis de trancher puisque la maculopathie a été visible plus tard,
vers l’âge de 4 ans.
Il est donc prudent de ne pas trop vite conclure à l’existence « d’atrophie optique » comme le fait Patton et al. pour deux patients de 6 et 12 mois qui ne présentent pas de
sans signe de pâleur aux fonds d’yeux, un fonctionnement neurorétinien normal et des
PEV anormaux (Patton et al., 2000)- sans avoir suivi l’évolution des fonds d’yeux de ces
patients sur une période suffisamment longue. Dans le cas de notre patiente n°3 la
maculopathie est apparue vers l’âge de 3 ans… Dans ce cas, il est urgent d’attendre
avant de conclure à la présence d’une atrophie optique.
On peut même se poser la question de la réalité d’une atrophie optique dans le défaut
cblC, en dehors des très rares cas où les papilles sont pâles, sans équivoque.
Nature et niveaux des dysfonctionnements
Seul Tsina et al. signalent un déficit fonctionnel possible touchant les deux niveaux
neurorétiniens : réceptoral (cônes et bâtonnets) et post-réceptoral, mais sans autre
précision (Tsina et al., 2005).
Nos résultats et le suivi de leur évolution (ERG flash, P-ERG et PEV flash) nous
permettent de préciser la nature et les niveaux de dysfonctionnements trouvés dans
notre cohorte de patients avec défaut cblC ainsi que les séquences d’atteinte dans le
temps (figure VII-3-112).
Les atteintes fonctionnelles sont globales pour 6 cas ; on trouve alors :
°dans 3/6 cas un dysfonctionnement de niveau post-réceptoral touchant soit
majoritairement le système des bâtonnets puis des cônes : inner-rod-cone dystrophy,
(2/5 cas : sujets n°1 et 5), soit l’inverse inner-cone-rod dystrophy (1/5 cas, sujet n°2)
suivi respectivement d’un dysfonctionnement réceptoral (rod-cone dystrophy : 2/5 cas et
cone-rod dystrophy 1/5 cas).
°dans 2/6 cas (sujets n°6 et 8), un dysfonctionnement qui débute au niveau réceptoral,
du système des cônes uniquement : c’est une cone dystrophy suivie d’un
dysfonctionnement de niveau post-réceptoral du système des bâtonnets : inner-rod
dystrophy.
°dans 1/6 cas (sujet n°9), le dysfonctionnement est déjà évolué au stade de cone-rod
dystrophy.
Les atteintes fonctionnelles sont localisées dans 2 cas (sujets n°3 et 4), le
dysfonctionnement porte sur les zones maculaires sans pouvoir en préciser davantage le
niveau.
36
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Séquences d’apparition des dysfonctionnements :
couches internes puis externe des neurorétines
Nous avons mis en évidence les séquences possibles de survenue des
dysfonctionnements combinés des deux systèmes avec atteinte des couches internes des
neurorétines inner-rod-cone puis rod-cone dystrophy ou le contraire, dysfonctionnement
du système photopique associé à celui des couches internes du système scotopique cone
dystrophy avec inner-rod dystrophy, mais jamais de dysfonctionnement isolé du système
scotopique : rod dystrophy comme ce qu’on peut trouver dans certaines rétinopathies
pigmentaires.
Cone dystrophy : atteinte prépondérante de la voie ON
Pour le sujet n°8, avec une cone dystrophy suivie d’une inner-rod dystrophy, il a été
possible de montrer que le dysfonctionnement porte essentiellement sur la voie ON du
système photopique.
Atteinte des corps des cellules ganglionnaires
L’enregistrement des P-ERG pour les sujets n°6 et 8 a permis de préciser que le
dysfonctionnement maculaire inclus bien le 3ième étage des neurorétines, c'est-à-dire celui
des corps des cellules ganglionnaires.
Ceci confirme d’un point de vue fonctionnel ce qui a été trouvé dans les quelques cas où
un OCT a pu être pratiqué, mettant en évidence la modification structurelle de cette
couche (Aleman et al., 2014), (Bonafede et al., 2015).
Atteinte de l’épithélium pigmentaire
L’atteinte fonctionnelle de l’épithélium pigmentaire est confirmée pour un seul sujet chez
qui il a été possible d’enregistrer un EOG, avec trois résultats constants : sujet n°8, à
l’âge adulte de 19, 20 et 21,5 ans.
Remarque : L’EOG n’a pas été testé chez les autres sujets à cause de leur jeune âge ou du fait de la présence
du nystagmus ou des difficultés de compréhension pour la réalisation du test ou, encore, comme pour le sujet
n°9 (13 ans), à cause de la diminution d’amplitude de l’onde-a de sa mixed-response.
Cette implication de l’épithélium pigmentaire est suggérée par les résultats de l’OCT
enregistré par Weisfeld-Adams et al. 2015 (Weisfeld-Adams et al., 2015) chez un patient
de 12 mois ce que confirme nos résultats fonctionnels.
A notre connaissance, l’EOG n’a jamais été enregistré chez des patients souffrant d’un
défaut cblC. Il confirme l’existence d’un dysfonctionnement majeure de l’épithélium
pigmentaire.
Comparaison entre résultats fonctionnels et anatomiques apportés
par l’OCT
Une comparaison entre les résultats fonctionnels et ceux de l’OCT est séduisante, même
s’il s’agit d’aspects différents, les uns fonctionnels (électrophysiologie) et les autres
anatomiques (OCT).
Attention : l’imagerie maculaire par OCT est une représentation reconstruite des
structures maculaires, bien différente d’une coupe histologique… Un dysfonctionnement
peut parfaitement exister à l’intérieur d’une structure d’aspect normal.
Il faut aussi se rappeler que les sujets atteints le sont très jeunes avec manifestations générales associées qui
majorent la difficulté de coopération et sans oublier le nystagmus souvent important. Ces facteurs combinés
rendent les imageries des zones centrales des neurorétines par OCT avec les appareillages actuels (en 2016) de
pratique encore difficilement systématique.
37
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
En se basant sur les quelques résultats OCT décrits, on relève un certain paraléllisme
anatomo-fonctionnel, même si actuellement aucun résultat de l’OCT n’a permis de suivre
l’évolution de la structure des strates des neurorétines, comme cela a été fait avec
l’évolution des résultats fonctionnels.
On constate par OCT une désorganisation des couches internes des neurorétines
pouvant correspondre à une inner dystrophy fonctionnelle, un amincissement des
couches des cellules ganglionnaires pouvant s’exprimer par l’absence de réponse au PERG ou des PEV anormaux et un amincissement de la couche des photorécepteurs qui
pourrait se traduire, d’un point de vue fonctionnel, par une évolution vers une cone-rod
ou rod-cone dystrophy.
L’OCT montre aussi un amincissement de l’épithélium pigmentaire pouvant répondre à un
dysfonctionnement de l’épithélium pigmentaire probablement régulièrement associé à la
rétinopathie, mais qui n’a été mis en évidence dans notre cohorte que pour un seul sujet,
les autres enfants étant, soit trop jeunes, soit gênés par leur nystagmus ou leur absence
de vision centrale, pour effectuer le test qui aboutit à l’EOG.
Résumé des précisions apportées par nos résultats
La rétinopathie du défaut cblC a souvent été décrite comme une complication visuelle
avec atteinte de l’un et/ou l’autre des deux systèmes neurorétiniens (Gaillard et al.,
2008), (Gerth et al., 2008) ce que nous retrouvons chez les neuf patients que nous
avons suivis. Les résultats présentés permettent d’apporter des précisions sur la nature
et situations des dysfonctionnements.
Les neuf sujets dont huit sont homogènes d’un point génétique, ont tous été suivis pour
leur fonction visuelle, sur une longue période d’évolution : 3 ans (2 sujets), > 3 ans
(2 sujets), 6 ans (2 sujets), 8 ans (1 sujet), 9 ans (1 sujet), 12 ans (1 sujet) avec un
nombre important de bilans allant de 2 (1 sujet), 3 (1 sujet) 4 (4 sujets) 6, (1 sujet) à 7
(2 sujets).
Nos résultats montrent que l’atteinte visuelle liée au défaut cblC correspond souvent
initialement à une inner dystrophy c'est-à-dire à une atteinte des couches internes -ou
post-réceptorales- de l’un et/ou l’autre des deux systèmes, pour évoluer vers un
dysfonctionnement de niveau réceptoral c'est-à-dire de la couche des photorécepteurs, et
aboutir à une cone-rod dystrophy ou une rod-cone dystrophy, mais jamais à une rod
dystrophy.
L’évolution de ces dysfonctionnements semble se faire sans relation évidente avec les
types de maculopathies ou rétinopathies vues aux fonds d’yeux.
Nos résultats précisent de plus, que ces atteintes neurorétiniennes sont associées à un
dysfonctionnement de la couche des corps des cellules ganglionnaires et à une
épithéliopathie qui a été bien mise en évidence que chez un patient, mais qui est
probablement plus générale si on se réfère aux quelques constatations trouvées à l’OCT,
enfin que, même lorsque l’atteinte clinique est localisée -c'est-à-dire qu’elle se manifeste
uniquement par une maculopathie-, le dysfonctionnement neurorétinien est global c'està-dire qu’il touche toute la surface neurorétinienne.
Origines possibles des dysfonctionnements rétiniens
Alors que les complications hématologiques ou neurologiques s’amendent en partie grâce
au traitement, il n’en est rien des complications visuelles qui évoluent inexorablement
(Carrillo-Carrasco & Venditti, 2012).
38
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Plusieurs hypothèses ont déjà été évoquées quant aux causes possibles des
dysfonctionnements rétiniens générés par le défaut cblC qui sont probablement
plurifactorielles. En effet, l’hétérogénéité des manifestations visuelles pose vraiment
question, alors que le défaut métabolique se situe à un niveau très précis de la chaîne
métabolique.
C’est le seul défaut qui donne des atteintes visuelles aussi marquées (maculopathies et
rétinopathies) même si nos résultats montrent que d’autres défauts (cblD, cblE & G)
entraînent des dysfonctionnements neurorétiniens discrets (voir ci-dessous).
Certaines hypothèses sont appuyées par nos résultats électrophysiologiques enregistrés
chez les neuf sujets présentés et qui ont révélé un dysfonctionnement débutant souvent
au niveau post-réceptoral pour ensuite toucher le niveau réceptoral sans atteinte
préférentielle de l’un ou l’autre système –mais la combinaison des deux- et un
dysfonctionnement majeur de l’épithélium pigmentaire.
D’autres hypothèses sont esquissées.
Plusieurs hypothèses
Plusieurs facteurs peuvent participer à la genèse
dysfonctionnement des couches internes des neurorétines.
d’une
rétinopathie
avec
Nous évoquerons :
-l’hyperhomocystéinémie et ses retentissements
°pour la microcirculation
microangiopathie diffuse,
avec
un
dysfonctionnement
endothélial
et
une
°pour la transmission synaptique des photorécepteurs (Viktorov, Aleksandrova &
Alekseeva, 2006),
°pour la toxicité des cellules ganglionnaires (Ganapathy, Perry, Tawfik, Smith,
Perry, Roon, Bozard, Ha & Smith, 2011a) et des photorécepteurs (Chang, Lin,
Chen, Liu, Lin, Tsao, Teng & Chen, 2011),
-la carence en méthionine avec défaut secondaire des réactions de méthylation par
carence en résidus méthyls (Ogier de Baulny et al., 2011),
-le déficit en glutathion et le stress oxydatif (Roh, Moon, Kim, Park, Bae, Chun & Moon,
2007), (Carrillo-Carrasco & Venditti, 2012),
Hyperhomocystéinémie et microangiopathie rétinienne
La neurorétine est irriguée sur le 2ème et 3ème étage (couches internes) par le réseau
rétinien, les photorécepteurs et la fovéola dépendant du réseau choroïdien.
La microangiopathie liée à l’hyperhomocystéinémie est ubiquitaire et doit donc toucher
ces deux réseaux vasculaires. Si l’atteinte du réseau rétinien se traduit bien sur l’ERG
flash par des ondes-b de type électronégatif comme dans nos résultats (Audo, Robson,
Holder & Moore, 2008), l’atteinte du système choroïdien, nécessairement conjointe,
devrait être à l’origine d’une diminution d’amplitude simultanée des ondes-a des deux
systèmes, ce qui est le cas dans nos résultats, mais à long terme seulement.
De plus, Francis et al. (Francis, Rao & Rosen, 2010) ont montré qu’une angiographie
pratiquée chez un enfant de 2 ans avec défaut cblC et qui a déjà une maculopathie
visible au fond d’oeil, présente un remplissage normal de ses réseaux vasculaires
suggérant une relative intégrité de la microcirculation rétinienne.
39
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
La microangiopathie liée à l’hyperhomocystéinémie, si elle joue un rôle dans la
rétinopathie, ne semble pas être le facteur prépondérant.
Hyperhomocystéinémie et déficience de la transmission
synaptique des photorécepteurs vers les couches internes
L’homocystéine est un co-agoniste du glutamate, neurotransmetteur des photorécepteurs
vers les cellules bipolaires (Davanger, Torp & Ottersen, 1994) ainsi qu’un activateur des
récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) des cellules ganglionnaires rétiniennes (Moore,
El-sherbeny, Roon, Schoenlein, Ganapathy & Smith, 2001).
Nous rappelons que les récepteurs au glutamate se situent aux niveaux post-synaptiques des synapses entre
les photorécepteurs et les cellules bipolaires ON de bâtonnets et les cellules bipolaires ON et OFF de cônes
d’une part et entre les cellules bipolaires ON et OFF de cônes et les cellules ganglionnaires ON et OFF, d’autre
part. La nature des récepteurs au glutamate est différente pour les voies ON (de type métabotropique) et pour
la voie OFF (de type ionotropique).
L’augmentation de l’homocystéine stimule la production de radicaux libres causant la
mort des cellules nerveuses (Viktorov et al., 2006). Elle serait une cause possible de
perturbation de la neurotransmission des photorécepteurs vers les cellules bipolaires et
de leurs dysfonctionnements en résultant, qui, d’un point de vue électrophysiologique, se
manifestent par des ondes-b de type électronégatif : c’est une possible explication de nos
résultats électrorétinographiques (ERG) où souvent, le dysfonctionnement des couches
internes des neurorétines (niveau des cellules bipolaires) précède celui de la couche des
photorécepteurs.
La nature différente des récepteurs au glutamate pour les cellules bipolaires pourrait
expliquer une altération plus importante des voies ON (métabotropique) que de la voie
OFF, comme ce que nous avons trouvé dans nos résultats électrorétinographiques. Il
s’agit pour le moment d’une simple suggestion.
Hyperhomocystéinémie et toxicité pour les cellules
ganglionnaires & photorécepteurs
Une hyperhomocystéinémie prolongée cause la dégénérescence des cellules des couches
internes de la rétine et celle des cellules ganglionnaires (Viktorov et al., 2006), par
dérégulation de leurs mitochondries pour Ganapathy et al. (Ganapathy et al., 2011a), par
apoptose pour Moore et al. (Moore et al., 2001), par troubles trophiques des cellules
amacrines entraînant la mort des cellules ganglionnaires, les photorécepteurs dégénérant
ensuite pour Viktorov et al. (Viktorov et al., 2006) ou encore, par hyperstimulation des
récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) des cellules ganglionnaires induisant un stress
oxydatif puis la mort cellulaire (Ganapathy, White, Ha, Bozard, McNeil, Caldwell, Kumar,
Black & Smith, 2011b).
L’histologie rétinienne pratiquée en post mortem chez un enfant de 22 mois avec défaut
cblC (Traboulsi et al., 1992) montre bien une perte partielle des cellules ganglionnaires
entre la fovéola et la tête du nerf optique ainsi que celle des photorécepteurs en zone
rétinienne. Cette histologie confirme la nature des cellules détruites (cellules
ganglionnaires). Plus récemment, les résultats de l’OCT pratiqué sur quelques enfants
confirment l’amincissement de la couche des cellules ganglionnaires, le remaniement des
couches internes et la perte de photorécepteurs (Aleman et al., 2014), (Bonafede et al.,
2015), (Weisfeld-Adams et al., 2015).
Chez les quelques sujets testés ci-dessus (sujets n°6 et 8) où l’enregistrement a été
possible, le P-ERG –test du fonctionnement de la zone maculaire y compris celui des
corps des cellules ganglionnaires- est non discernable, attestant bien le
dysfonctionnement majeur des cellules ganglionnaires en zone maculaire.
40
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Pour Chang et al. (Chang et al., 2011), l’hyperhomocystéinémie aurait un rôle indirect
dans la toxicité cellulaire, par l’intermédiaire de l’augmentation qui en résulte, de
l’homocystéine thiolactone (Hcy-T). Ces auteurs montrent que l’Hcy-T est toxique non
seulement pour les couches internes de la rétine mais aussi pour les photorécepteurs.
Ce dysfonctionnement des couches internes a bien été constaté par les résultats
électrorétinographiques enregistrés chez plusieurs de nos patients comme apparaissant
de façon concomitante au dysfonctionnement des photorécepteurs (sujet n°8) ou le
précédant (sujets n°1, 2, 5).
Le dysfonctionnement des cellules ganglionnaires est donc très probable dans les
rétinopathies du défaut cblC, en attribuer l’origine à l’hyperhomocystéinémie est possible,
mais…
Hyperhomocystéinémie et homocystinurie « classique »
Il est intéressant de comparer cette situation à l’homocystinurie dite classique, liée au
déficit en cystathione β-synthétase ou CBS (voie de la transsulfuration figure VII-3-76).
Ce déficit se manifeste essentiellement par une dislocation cristallinienne partielle ou
totale à l’origine d’une myopie évolutive souvent avec astigmatisme voire d’un glaucome
lorsque le cristallin déplacé vient bloquer l’angle iridocornéen.
Saudubray et al. (Saudubray JM et al., 2012) précisent que la survenue d’un décollement
rétinien, d’une dégénérescence rétinienne voire d’une atrophie optique dans ce contexte,
est possible, comme le montrent les résultats de Cross et al. (Cross & Jensen, 1973) et
l’histologie de Ramsey et al. (Ramsey, Yanoff & Fine, 1972).
Les dégénérescences rétiniennes –si elles sont bien reliées à une véritable
homocystinurie classique- semblent rarissimes tant elles sont exception et hors de
l’expérience clinique des ophtalmologistes connaisseurs des problèmes visuels liés aux
troubles métaboliques, alors que la rétinopathie liée au défaut cblC est, elle,
fréquemment constatée.
Des travaux effectués chez la souris avec déficit en CBS (cystathione β-synthétase)
montrent que pour des taux d’homocystéine élevés, les souris présentent une
rétinopathie (Ganapathy, Moister, Roon, Mysona, Duplantier, Dun, Moister, Farley,
Prasad, Liu & Smith, 2009) avec dysfonctionnement constaté à ERG flash (Yu, SturgillShort, Ganapathy, Tawfik, Peachey & Smith, 2012). Pour des taux peu élevés, la
rétinopathie n’est pas manifeste ou n’apparaît que tardivement (Yu et al., 2012).
Si on peut avancer que si l’hyperhomocystéinémie joue un rôle dans la toxicité des
neurorétines au cours du défaut cblC, elle serait liée, d’une part, au taux
d’homocystéinémie et, d’autre part, à des facteurs appartenant à la voie de la
méthylation plutôt qu’à ceux de la transsulfuration même si Robb et al. suggèrent le rôle
possible d’un mécanisme encore non identifié de cette voie (Robb et al., 1984).
Hypométhioninémie et troubles de méthylation
Le défaut cblC entraîne une diminution de méthionine et de S-adénosylméthionine (SAM)
qui sont nécessaires à la production de radicaux méthyl pour les réactions de
méthylation, en particulier, dans le système nerveux central (Bottiglieri, 2002), (Schiff et
al., 2010), (Ogier de Baulny et al., 2011).
La S-adénosylméthionine est nécessaire pour la synthèse de la créatine, de la
phosphatidylcholine et du glutathion. Ces réactions sont essentielles pour la fonction des
photorécepteurs (Moxon-Lester et al., 2009).
41
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Taux bas de méthionine et rétinopathie
Tsina et al. évoquent qu’un taux bas de méthionine est un facteur de survenue de
rétinopathie (Tsina et al., 2005). Dans nos exemples, six de nos sujets ont été
précocement supplémentés en L-méthionine (sujets n°1 à 5), la rétine de ces six sujets
évoluent vers une maculopathie qui est constatée à l’âge de 8 mois (sujet n°4), de 3 ans
(sujet n° 2), de 3,5 ans (sujet n°5), 3,8 ans (sujet n°3), de 4 ans (sujet n°1), de 5 ans
(sujet n°6) soit relativement tôt.
Remarque. Une maculopathie peut exister bien avant sa constatation clinique. L’enfant peut ne pas en souffrir
en adaptant sa stratégie visuelle.
De ce fait nous ne pouvons pas conclure que la supplémentation précoce en L-méthionine
ait évité la progression de l’atteinte ophtalmologique chez ces patients. Cependant la
concentration intrarétinienne en méthionine ne nous est pas connue et il est possible
qu’elle soit éventuellement insuffisante pour être efficace.
S-adénosylméthionine et transducine
La S-adénosylméthionine participe à la méthylation de la transducine (Moxon-Lester,
Takamoto, Colditz & Barnett, 2009) un des intermédiaires de la transduction.
Une transducine anormale interrompt partiellement ou totalement la cascade de
transduction et aboutit à un dysfonctionnement ou une absence de fonctionnement des
photorécepteurs comme dans l’achromatopsie s’il s’agit de la transducine de cônes ou à
l’héméralopie congénitale essentielle (ou CSNB) autosomique dominante s’il s’agit de la
transducine des bâtonnets.
Dans ces deux cas, les réponses électrorétinographiques montrent soit une absence de
réponse du système photopique (anomalie de la transducine des cônes), soit une
absence de réponse du système scotopique (anomalie de la transducine des bâtonnets) ;
l’autre système restant fonctionnel, il ne présente pas de signes de dysfonctionnement
manifestes des couches internes de la neurorétine comme ce que nous avons constaté
dans le défaut cblC.
Les dysfonctionnements neurorétiniens globaux et/ou en zones maculaires constatés au
cours de défaut cblC ne sont donc pas électrophysiologiquement, directement liées à des
déficits de transméthylation de la tranducine.
Déficit en glutathion et stress oxydatif
Le déficit en méthionine est responsable d’un déficit en cystéine et en glutathion (figure
VII-3-76). Chez les patients avec défaut cblC, on retrouve une baisse constante de
glutathion réduit et total, avec augmentation de sa forme oxydée, le traitement par
hydoxocobalamine ne modifiant pas le taux de sa forme réduite voire interfèrant avec
son métabolisme (Pastore, Martinelli, Piemonte, Tozzi, Boenzi, Di Giovamberardino,
Petrillo, Bertini & Dionisi-Vici, 2014).
La diminution de la forme réduite et l’augmentation de la forme oxydée du glutathion
augmentent le stress oxydatif et ses complications (Pastore et al., 2014).
En effet, le glutathion est un puissant anti-oxydant (Weisfeld-Adams et al., 2015). Il
protège l’épithélium pigmentaire des complications liées au stress oxydatif.
Il a aussi été montré que son déficit entraîne aussi un stress oxydatif au niveau de la
neurorétine qui débute au niveau des couches internes pour se propager ensuite à la
couche des photorécepteurs, effets prouvés sur la rétine de souris (Roh et al., 2007).
Nos résultats électrophysiologiques sont parfaitement compatibles avec le décours de
cette atteinte.
42
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Même si l’effet sur la neurorétine humaine d’un déficit en glutathion n’est pas connu, la
supplémentation systématique en méthionine et/ou en glutathion pourrait être
recommandée dans les défauts cblC afin de maintenir un taux suffisant de glutathion
avec l’espoir d’éviter ou ralentir la progression de la rétinopathie chez ces patients
(Weisfeld-Adams et al., 2015).
Une vraie question se pose dans la mesure où la prise d’hydroxocobalamine indispensable pour pallier le défaut cblC et éviter ses complications cliniques- semble être
un facteur de diminution du taux de glutathion réduit et augmentation du glutathion
oxydé, ce qui semble une situation peu favorable pour l’avenir des rétines (neurorétine et
épithélium pigmentaire)… Des pistes sont à creuser pour une thérapeuthique alternative
(Pastore et al., 2014).
Epithéliopathie
L’épithéliopathie mise en évidence chez le sujet n°8 n’a pas, à notre connaissance, été
attestée par un tel enregistrement EOG même si Schimel et al. l’affirme (Schimel & Mets,
2006) aux vues des fonds d’yeux d’un patient atteint de rétinopathie (de type 3 selon
notre classification) et si Weisfeld-Adams et al. décrivent son remaniement à l’OCT
(Weisfeld-Adams et al., 2015).
Schimel et al. suggèrent que l'épithélium pigmentaire est protégé des stress oxydatifs
par du glutathion réduit dont une des composantes, la cystéine, dérive de la méthionine
de taux bas dans le cas de défaut cblC. Selon ces auteurs, le déficit en méthionine et,
partant, du glutathion, participeraient au dysfonctionnement voire à la dystrophie de
l'épithélium pigmentaire qui serait lui-même à l’origine de la dégénérescence rétinienne
(Schimel & Mets, 2006).
A la lumière de nos résultats électrophysiologiques (dysfonctionnement initial de la
couche post-réceptorale puis de celle des photorécepteurs), il semble que l’atteinte des
neurorétines et de l’épithélium pigmentaire se fassent de façon parallèle et concomitante.
Le déficit en glutathion est un facteur possible de dysfonctionnement avec retentissement
simultané sur les couches internes des neurorétines (Roh et al., 2007) et sur celle de
l’épithélium pigmentaire (Schimel & Mets, 2006).
Nos résultats suggèrent fortement que l’épithélium pigmentaire n’est pas à l’origine des
rétinopathies contrairement à ce que suggèrent ces auteurs (Schimel & Mets, 2006).
Neuropathie optique
Isolée, elle semble être une complication beaucoup plus rare que la rétinopathie.
Dans le cadre d’une expérimentation effectuée chez des animaux avec déficiences
induites en vitamine B12, une étude déjà ancienne de Chester et al., a montré que la
dégénérescence des voies optiques résulte des pertes significatives de cellules
ganglionnaires dans la zone maculaire (Chester, Agamanolis, Harris, Victor, Hines & Kark,
1980), la dégénérescence axonale suivrait.
Mais pourquoi dans ce cas d’atteinte des cellules ganglionnaires dans la zone maculaire,
similaire à ce qui a été constaté histologiquement pour les maculopathies, la zone
maculaire serait-elle épargnée c'est-à-dire qu’il y aurait une neuropathie optique sans
maculopathie visible au fond d’oeil ?
Pour conclure…
La rétinopathie avec ou sans maculopathie visible aux fonds d’yeux est une complication
fréquente des défauts cblC. Elle est souvent présente à la naissance et évolutive malgré
un traitement bien conduit.
43
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Nos résultats montrent que l’atteinte visuelle liée au défaut cblC correspond souvent
initialement à une inner dystrophy c'est-à-dire à une atteinte des couches internes -ou
post-réceptorales- de l’un et/ou l’autre des deux systèmes, pour évoluer vers un
dysfonctionnement de niveau réceptoral, c'est-à-dire de la couche des photorécepteurs,
pour aboutir à une cone-rod dystrophy ou une rod-cone dystrophy.
Au vu de ces résultats électrophysiologiques fonctionnels, on suggère que ce
dysfonctionnement neurorétinien pourrait être localisé soit au niveau de la zone
synaptique de transmission entre photorécepteurs et cellules bipolaires, soit au niveau de
la zone post-synaptique de réception des cellules bipolaires, préférentiellement
métabotropique -c'est-à-dire ON-, s’agirait-il de déficience des transporteurs du
glutamate évoluant vers une atteinte des cellules ganglionnaires ?
L’origine de cette rétinopathie est probablement multifactorielle. Elle repose actuellement
sur plusieurs pistes dont certaines ont été discutées. Les plus récentes (Weisfeld-Adams
et al., 2015) évoquent le rôle de la déplétion en glutathion –puissant anti-oxydant-, en
cystéine, en méthionine donc en réactions de méthylation, mais la physiopathologie de
l’atteinte rétinienne est encore loin d’être élucidée, d’autant plus qu’elle semble l’apanage
du seul défaut cblC…
Défauts cblD, cblE & cblG
Défaut cblD : fréquence, classification et génétique
Ce défaut est très rare, moins d’une trentaine de cas ayant été publiés jusqu’en 2015
(Watkins et al., 2012). Il est d’hérédité autosomique récessive.
Il peut se manifester soit par la combinaison d’une hyperhomocystéinémie (HC) et
acidémie méthylmalonique (AMM) : défaut cblD-combiné, soit par une HC isolée : défaut
cblD-variant 1, soit par une AMM isolée : défaut cblD-variant 2 (Miousse et al., 2009).
Plusieurs mutations ont été trouvées sur le gène MMADHC (Parini et al., 2013), (Stucki et
al., 2012), (Jusufi et al., 2014) ; selon leurs natures et localisations, les mutations sont
associées à des manifestations cliniques variables.
Manifestations cliniques du défaut cblD
Elles sont difficiles à généraliser tant le nombre de sujets effectivement atteints est
restreint.
Parini et al. (Parini et al., 2013) décrivent des manifestations cliniques chez 3/6 sujets
cblD-variant 2 : décompensation métabolique à 11 mois pour le premier, naissance
prématurée avec hémorragie intracrânienne, détresse respiratoire, entérocolite
nécrosante et convulsions à la naissance pour le second et diagnostic à l’âge de 5 ans,
pour le 3ème.
Atkinson et al. (Atkinson, Miousse, Watkins, Rosenblatt & Raiman, 2014) décrivent un
enfant avec retard de développement et troubles du comportement de type autistique.
Son IRM cérébrale à 15 mois de vie montre une atrophie frontotemporale et du corps
calleux avec une hypomyélinisation. Le bilan biochimique a montré une homocystéine
élevée avec une méthionine basse ; un traitement de vitamine B12 a été instauré.
44
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Le diagnostic de défaut cblD a été fait seulement à l’âge de 5 ans après avoir été adressé
à un centre spécialisé. L’étude de complémentation dans les fibroblastes a montré une
baisse de l’activité de la méthionine synthétase avec une activité de la méthylmalonylCoA mutase normale.
Par la suite, le diagnostic a été confirmé sur le plan génétique, ce qui classait ce sujet
comme ayant un défaut cblD-variant 1. Sous traitement, il y a eu amélioration de son
développement global.
Manifestations visuelles du défaut cblD
Le nystagmus est signalé chez un sujet par Watkins et al. (Watkins et al., 2012). Un cas
de dégénérescence maculaire est cité par Brooks et al. (Brooks et al., 2016) alors qu’il
est publié par Ketteridge 2013 (Ketteridge, Pater, Oates & al., 2013) (cette publication
n’a pas été retrouvée sur PubMed ; il s’agit probablement d’un résumé publié dans les
Acta d’un congrès, non disponible). A notre connaissance, en dehors de ces deux
manifestations, aucun autre cas d’atteinte visuelle de type rétinopathie ou neuropathie
n’est signalée dans la petite cohorte publiée de sujets souffrants de défaut cblD.
Un sujet avec défaut cblD
Il s’agit d’un garçon qui nous a été adressé à l’âge de 12 ans et contrôlé à l’âge de 16
ans, dans le cadre d’un défaut cblD, pour exploration de sa fonction visuelle à titre
systématique.
Histoire clinique succincte
Sujet n°10. Le diagnostic de défaut cblD a été fait à l’âge de 11 ans devant un retard
staturoponderal majeur avec anorexie et retard cognitif avec épilepsie.
Il s’agit de la forme du défaut cblD-combiné avec homocystéine élevée et acidémie
méthylmalonique.
Le jeune homme est traité et suivi régulièrement ; le diagnostic de défaut cblD a été
confirmé par analyse moléculaire.
Bilan visuel
Il est sans particularité. Au moment des tests électrophysiologiques (à l’âge de 12 et
16 ans), l’acuité visuelle est normale, les fonds d’yeux sont d’aspects normaux.
Bilans électrophysiologiques et évolution sur 4 ans
Deux bilans ont été effectués à titre systématique à l’âge de 12 et 16 ans, par
l’enregistrement d’un ERG flash protocole standard, avec P-ERG, PEV flash et damier 60’,
30’ et 15’.
Analyse
Figure VII-3-113. ERG flash. A l’âge de 12 et 16 ans, les réponses sont bien
discernables ; celles du système scotopique (rod-response et mixed-response) sont
normales. Les réponses du système photopique sont normales pour la cone-response et
les Phot-OPs, mais d’amplitude diminuée pour la flicker-response, davantage au 2ème
examen (16 ans) qu’au premier (12 ans).
Figure VII-3-114. P-ERG. A 12 ans, le P-ERG est normal pour l’œil droit ou gauche, par
contre à 16 ans, si les ondes restent discernables, elles sont d’amplitudes
significativement diminuées par rapport au précédent examen.
45
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
PEV flash œil droit. Les réponses sont discernables : à 12 ans, elles sont de morphologie
un peu simplifiée et, à 16 ans, de morphologie atypique, tout en restant d’amplitude
dans les limites de la normale.
PEV damier œil droit. A 12 ans, les réponses sont discernables, cependant de
morphologie atypique pour toutes les cases du damier de taille 60’, 30’, 15’. A 16 ans, si
les réponses restent discernables pour les cases de taille 60’, cependant d’amplitude
diminuée, elles ne le sont plus pour celles de taille 30’ et 15’.
Figure VII-3-115. PEV flash œil gauche. Les réponses sont discernables : à 12 ans, elles
sont de morphologie simplifiée et, à 16 ans, elles restent de morphologie simplifiée, mais
avec une augmentation significative du temps de culmination de l’onde P2, tout en
restant d’amplitude dans les limites de la normale.
PEV damier œil gauche. A 12 ans, les réponses sont discernables uniquement pour les
cases de taille 60’ et 30’, non pour celles de taille 15’ ; elles sont de morphologie
atypique avec un temps de culmination très augmenté pour les cases de taille 30’. A
16 ans, les réponses restent discernables pour les cases de taille 60’ et 30’ mais
d’amplitude diminuée pour cette dernière (30’) et elles ne sont pas discernables pour les
cases de taille 15’.
Synthèse
Il existe un dysfonctionnement modéré et stable entre les deux examens, des couches
internes des neurorétines portant uniquement sur le système photopique (diminution de
l’amplitude de la flicker-response). A 12 ans, les zones maculaires présentent un
fonctionnement normal (P-ERG normal) associé à un discret dysfonctionnement des voies
visuelles cependant moins marqué à droite qu’à gauche (PEV damier 30’ : temps de
culmination augmenté). A 16 ans, les zones maculaires présentent un dysfonctionnement
(diminution d’amplitude des P-ERG) associé à un dysfonctionnement plus important des
voies visuelles (augmentation des temps de culmination des PEV flash OG, diminution
d’amplitude voire absence de réponse aux PEV damier OD & OG).
Conclusion
Il existe un dysfonctionnement du système photopique (portant uniquement sur les
couches internes des neurorétines) et des voies visuelles. L’évolution se fait vers un
dysfonctionnement des zones maculaires voire des voies maculaires.
Remarque importante
Il n’est pas possible d’affirmer avec certitude qu’il y a eu majoration du dysfonctionnement des voies visuelles
compte tenu de l’apparition, en amont, du dysfonctionnement des zones maculaires (P-ERG) qui retentit
nécessairement sur les signaux qui participent à la genèse des PEV flash et damier.
A notre connaissance, ce dysfonctionnement du système photopique au niveau des
couches internes avec implication maculaire et possible dysfonctionnement des voies
visuelles n’a pas été signalé dans le cadre des défauts cblD.
Il s’agit là d’un dysfonctionnement rétinien de type inner-cone dystrophy avec
maculopathie fonctionnelle et possible dystrophie des voies visuelles.
Défauts cblE & cblG
Ces défauts sont toujours précoces et rares. Une trentaine de cas de défaut cblG sont
publiés par Watkins et al. (Watkins & Rosenblatt, 1989) et à peu près autant de défaut
cblE ou cblG par Hueme et al. (Huemer et al., 2015)
46
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Origine métabolique de ces deux déficits
Le défaut cblE est lié à la déficience de l’enzyme méthionine synthétase réductase
(Zavad'akova, Fowler, Zeman, Suormala, Pristoupilova & Kozich, 2002) et celui cblG à la
déficience de la méthionine synthétase elle-même (Carmel, Green, Rosenblatt & Watkins,
2003), (Watkins et al., 2012), (Huemer et al., 2015). Ces défauts retentissent sur les
étapes de la reméthylation de l’homocystéine en méthionine (figure VII-3-76).
Ils sont généralement caractérisés par une homocystinurie et hypométhioninémie, suite
au déficit en MeCbl, sans acidurie méthylmalonique (Watkins & Rosenblatt, 1989), (Schiff
et al., 2011), (Watkins et al., 2012).
Manifestations cliniques
Les manifestations sont précoces avec détresse neurologique aigüe ; une révélation un
peu plus tardive dans l’enfance peut se faire devant un retard mental et de
développement, des déficits neurologiques comme une léthargie, une microphtalmie
acquise, une atrophie cérébrale ou anomalie de la substance blanche, une hypotonie et
des anomalies à l’EEG ; l’anémie mégaloblastique est constante. Plus rarement, on
retrouve une hypertonie, une épilepsie, une ataxie (Watkins & Rosenblatt, 1989),
(Harding et al., 1997),(Carmel et al., 2003), (Schiff et al., 2011), (Watkins et al.,
2012),(Huemer et al., 2015).
Quelques sujets, en particulier ceux souffrant de défaut cblG, peuvent n’être
diagnostiqués qu’à l’âge adulte (> 20 ans) comme l’exemple d’un patient de 21 ans dont
le diagnostic initial de sclérose en plaque a été redressé (Carmel, Watkins, Goodman &
Rosenblatt, 1988).
Le traitement amende rapidement les anomalies hématologiques et biochimiques
(Huemer et al., 2015), alors que les atteintes neurologiques peuvent demeurer (Carmel
et al., 2003), (Huemer et al., 2015).
Manifestations visuelles
Le nystagmus, une diminution de l’acuité visuelle voire une cécité font partie des signes
visuels qui peuvent être observés (Watkins & Rosenblatt, 1989), (Zavad'akova et al.,
2002), (Carmel et al., 2003), (Poloschek, Fowler, Unsold & Lorenz, 2005), (Watkins et
al., 2012).
Deux frères avec défaut cblE
Nous présentons les résultats de deux frères souffrant tous les deux d’un défaut cblE.
Histoire clinique
Il s’agit de deux frères nés à 3,5 ans d’intervalle (sujet n°11 et sujet n°12). Le diagnostic
a été fait chez le sujet n°11 dans le cadre d’investigations étiologiques d’une anémie
mégaloblastique. Son frère, sujet n°12, a été diagnostiqué et traité dès J 3 de vie alors
que la mère avait reçu une supplémentation en vitamine B12 per os pendant sa
grossesse.
Les garçons ont ensuite été régulièrement suivis et traités par le traitement substitutif
classique (hydroxocobalamine intramusculaire, bétaïne, acide folinique, carnitine et, dans
un deuxième temps, L-méthionine). Leur croissance staturopondérale et leur
développement psychomoteur sont normaux. Par contre, ils gardent un VGM augmenté
de façon intermittente.
Le diagnostic de défaut cblE a été confirmé par biologie moléculaire.
47
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Bilan visuel
Leur bilan ophtalmologique est normal, en particulier l’acuité visuelle et les fonds d’yeux
sont normaux. Un scanner cérébral pratiqué à l’âge de 14 ans, pour le sujet n°11 à cause
de céphalées persistantes, est normal.
Les bilans électrophysiologiques ont été demandés à titre systématique pour éliminer un
éventuel dysfonctionnement neurorétinien ou des voies visuelles.
Bilans électrophysiologiques
Pour le sujet n°11, le frère aîné, trois bilans ont été effectués à l’âge de 4 mois, 3 ans et
14 ans, avec enregistrement d’un ERG flash protocole court pour les deux premiers et
ERG flash standard, EOG, P-ERG, PEV flash et damier 60’, 30’ et 15’, pour le troisième
bilan. Seuls les résultats des PEV damier 60’ et 15’ sont présentés.
Analyse du sujet n°11 : le frère aîné
Figure VII-3-116. ERG flash. Les réponses sont bien discernables pour les trois
enregistrements. Seule la mixed-response peut être comparée au cours de l’évolution sur
14 ans, elle est et reste normale.
Figure VII-3-117. A 14 ans : l’EOG est normal. P-ERG : l’onde P50 est discernable mais
d’amplitude diminuée, l’onde N95 est aussi d’amplitude diminuée. PEV flash : les
réponses à droite et à gauche sont de morphologie atypique, le complexe précoce (P2)
étant suivi d’oscillations. Les PEV damier sont de morphologie atypique avec absence de
réponse discernable lors du recueil en regard du lobe droit et une réponse discernable
lors du recueil en regard du lobe gauche.
Synthèse du sujet n°11 : le frère aîné
Le fonctionnement de l’épithélium pigmentaire est normal (EOG), celui des deux
systèmes neurorétiniens aussi (ERG flash normal). Il existe des signes discrets de
dysfonctionnement des zones maculaires (P-ERG ondes P50 & N95 diminuées) pouvant
retentir sur les réponses évoquées visuelles (PEV) ; mais l’asymétrie des amplitudes des
PEV damier lors du recueil en regard de chacun des lobes, suggère aussi la présence d’un
dysfonctionnement situé en zone rétrochiasmatique droite.
Commentaires sur les résultats du frère aîné
Le bilan électrophysiologique a mis en évidence un dysfonctionnement discret bilatéral en
zone maculaire et des signes de troubles de la conduction le long des voies visuelles en
zone rétrochiasmatique droite. 1- Faut-il rapporter ces modifications au défaut cblE, la
question se pose puisque des maculopathies sont fréquentes dans d’autres défauts cbl
comme nous avons vu ci-dessus en particulier pour le défaut cblC, 2- avant d’aller plus
loin et de conclure à un possible dysfonctionnement des voies visuelles, un contrôle de
ces résultats doit être effectué pour en suivre l’évolution.
Analyse du sujet n°12 : le frère cadet
Pour le sujet n°12, le frère cadet du sujet n°11, un seul bilan a été effectué à l’âge de
10 ans, par l’enregistrement d’un ERG flash standard, avec EOG, P-ERG, PEV flash et
damier 60’, 30’ et 15’. Seuls les résultats des PEV damier 60’ et 15’ sont présentés.
Figure VII-3-118. A 10 ans. L’ERG flash est bien discernable et normal. EOG & P-ERG :
les réponses sont bien discernables et normales. PEV flash : les réponses sont bien
discernables, de morphologie un peu atypique à droite et atypique à gauche, les
premières ondes P2 et P3 ou ondes précoces étant suivies d’oscillations.
PEV damier 60 et 15’ (même chose pour les cases de taille 30’) : les réponses sont bien
discernables et normales.
48
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Synthèse du sujet n°12 : le frère cadet
Le fonctionnement des rétines est normal (neurorétines -ERG flash et épithélium
pigmentaire -EOG). Le fonctionnement des zones maculaires est normal (P-ERG), celui
des voies visuelles testées par les damiers alternant est normal. On peut donc a priori
considérer que le fonctionnement de l’ensemble rétine-voies visuelles maculaires est
normal.
Commentaires sur les résultats du frère cadet
Un bémol est à apporter à cet optimisme de normalité. En effet, on a noté que les ondes
précoces des PEV flash résultant de la stimulation de l’œil droit et davantage encore de
l’œil gauche, sont suivies d’oscillations.
Ces oscillations ne sont observées que lorsque les réponses évoquées aux flashs (PEV
flash) sont enregistrées sur une longue durée, proche d’une seconde, ce qui est le cas
dans nos protocoles (enregistrement sur 770 ms) et rarement de ce qui est effectué par
ailleurs, les recommandations de l’ISCEV étant d’effectuer un enregistrement sur 250 ms
pouvant –à la rigueur- être étendu à 500 ms (Odom, Bach, Brigell, Holder, McCulloch,
Tormene & Vaegan, 2010). Ces oscillations ont bien été décrites et montrées à l’aube de
l’enregistrement des PEV effectué par un de leurs précurseurs Ciganek (Ciganek, 1961).
Nous les avons personnellement enregistrées à plusieurs reprises chez des sujets
porteurs sains de rétinopathie et, sans l’avoir prouvé, les avons attribuées à une levée
d’inhibition (ou dysfonctionnement) de boucles de rétroaction de circuits interplexiformes
ou tangentiels (cellules horizontales et/ou cellules amacrines) ce qui est à vérifier bien
sûr.
Cependant, si leur origine reste à préciser, elles incitent à ne pas conclure trop vite et
définitivement à une normalité des réponses qui sont à contrôler au cours de l’évolution.
Conclusion pour les deux sujets cblE
Même si les modifications électrophysiologiques enregistrées sont discrètes pour ces
deux sujets souffrant de défaut cblE (voire ténues pour le frère cadet), elles sont là,
suggérant que le système visuel n’est pas totalement indemne fonctionnellement dans le
cadre de ce défaut.
Il conviendra d’être attentif à la relation entre les dysfonctionnements rétiniens possibles
mis en évidence par électrophysiologie et le génotype des sujets atteints.
Un sujet avec défaut cblG
Il s’agit d’une patiente adulte âgée de 28 ans dont le diagnostic de défaut cblG a été posé
récemment (sujet n°13).
Histoire clinique
Cette jeune femme est issue d’un couple non consanguin ; ses parents et, ses frères et
sœurs, sont en bonne santé. Elle a présenté un ictère pendant les premières semaines de
vie, des troubles alimentaires avec vomissements et une stagnation pondérale jusqu’à
l’âge de 3 mois. Les troubles alimentaires ont persisté jusqu’à l’âge de 2 ans.
La marche a été acquise vers 18 mois avec un retard de langage jusqu’à l’âge de 6 ans.
Elle n’a jamais présenté de signe d’anémie dans la petite enfance. Sa scolarité a été
perturbée par des difficultés visuelles et elle s’est poursuivie dans un institut d’éducation
spécialisé pour déficients sensoriels. A l’âge adulte, elle vit de façon indépendante avec
accueil de jour où elle effectue des tâches matérielles et des mathématiques.
49
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Circonstances de découverte du défaut
Adulte, vers l’âge de 24 ans, elle a fait à plusieurs reprises des crises d’épilepsie malgré
un traitement bien suivi. Dans la suite des investigations, il a été découvert une
hyperhomocystéinémie, une anémie macrocytaire arégénérative (Hb < 10 g/l), une
thrombocytose avec leuconeutropénie, une hépatomégalie modérée et une vitamine B12
abaissée. Le myélogramme a retrouvé des signes médullaires compatibles avec une
carence en vitamine B12.
Elle a été supplémentée per os. L’anémie s’est corrigée avec persistance d’une
macrocytose, thrombocytose et leucopénie. L’homocystéine est restée élevée et cet
ensemble de résultats, associés au tableau clinique, a fait suspecter un défaut de la
rémethylation.
Mise en évidence du défaut
Deux mutations à l’état hétérozygote dans le gène MTR codant pour la méthionine
synthétase ont confirmé le diagnostic de défaut cblG.
Bilan visuel
Enfant, elle a présenté un nystagmus très précoce avec un comportement de
malvoyance. Il a été conclu à une cécité vers l’âge de 9 mois.
A l’âge adulte (28 ans), elle est suivie pour malvoyance profonde ; elle présente un
nystagmus horizontal permanent avec un strabisme convergent. Son acuité visuelle
mesurée sur l’échelle ETDRS est très faible 0.04 à droite et 0.05 à gauche. Elle est
capable de lire de très gros caractères. Elle se déplace à l’aide d’une canne blanche.
Ses fonds d’yeux (figure VII-3-119) sont d’aspect normal, sans signe de rétinopathie. La
vascularisation semble raréfiée, les papilles sont peu colorées, mais n’ont pas d’aspect
franchement atrophique.
Bilan électrophysiologique
Le bilan comporte un ERG flash protocole standard, un P-ERG, des PEV flash œil droit et
œil gauche et PEV damier binoculaire. L’EOG n’a pas été enregistré en raison du
nystagmus et du strabisme.
Analyse
Figure VII-3-120. Les résultats sont regroupés sur une même figure. Pour l’ERG flash, les
réponses sont bien discernables pour toutes les séquences : les amplitudes de toutes les
ondes des Phot-OPs, de l’onde-b de la cone-response, de la flicker-response et de la rodresponse sont diminuées ; par contre, la mixed-response est d’amplitude normale. Le PERG présente une onde P50 d’amplitude diminuée avec absence d’onde N95 (mais
perturbation possible du nystagmus) ; les PEV flash sont discernables, de morphologie
simplifiée et de temps de culmination de la seule onde P2, augmenté. Les PEV damier BI
ne sont pas discernables (mais perturbation probable par le nystagmus).
Synthèse
Il existe un dysfonctionnement global des deux systèmes, le photopique étant plus
atteint que le scotopique et portant surtout sur les couches internes (diminution
d’amplitude de l’onde-b de la cone-response, de la rod-response et de la flickerresponse, la mixed-response restant normale) ; il s’agit donc d’une inner-cone-rod
dystrophy incluant les zones maculaires.
Il est difficile de dire s’il s’y associe une dystrophie des voies visuelles, les résultats des
examens (P-ERG et PEV damier) étant perturbés par le nystagmus, mais les PEV flash
ressemblent à ceux enregistrés dans les cas de dystrophie avancée.
50
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Il faut aussi se rappeler que cette patiente est sous traitement anti-épileptique qui peut
interférer avec et perturber les réponses des aires visuelles. Même si l’aspect des PEV
flash est compatible avec ceux connus des dystrophies des voies et aires visuelles, cette
interférence médicamenteuse est à prendre en compte.
Conclusion
Les capacités visuelles et le comportement de cécité de la patiente sont probablement à
rapporter davantage à l’atteinte rétrobulbaire (voies et aires visuelles) qu’au
dysfonctionnement modéré de ses deux neurorétines de type inner-cone-rod dystrophy.
Commentaires
Sur les circonstances de découvertes
Les manifestations cliniques précoces de cette patiente (troubles alimentaires,
vomissements, anorexie, retard de développement et des acquisitions, nystagmus et
déficience visuelle) n’ont pas été reliées précocement à un défaut cblG. Ce n’est que
tardivement à l’âge adulte (> 20 ans) lors de la survenue de crises épileptiques qu’un
bilan a révélé des anomalies sanguines avec hyperhomocystéinémie et que le diagnostic
a été suspecté et confirmé par la découverte de deux mutations sur le gène MTR.
Ces manifestations sont décrites pour les quelques autres patients avec ce défaut
(Harding et al., 1997), (Carmel et al., 2003). Il est à noter que notre patiente ne
présentait pas d’anémie dans ses toutes premières années de vie et que le taux
d’homocystéine n’a probablement pas été mesuré.
Sur les manifestations visuelles
Le nystagmus est un signe de malvoyance, non spécifique. Il était présent précocement
et permanent ; pourtant associé à une profonde malvoyance avec un aspect des fonds
d’yeux dans les limites de la normale, il ne semble pas avoir déclenché d’investigation
fonctionnelle visuelle (ERGs-PEV) avant que d’autres signes généraux ne s’y associent.
Sur les résultats électrophysiologiques
A notre connaissance, un seul exemple de bilan électrophysiologique enregistré chez un
enfant avec nystagmus et défaut cblG, a été publié et suivi par deux bilans entre l’âge de
14 mois et 5,5 ans (4 ans d’évolution) (Poloschek et al., 2005). Ses résultats montrent
une diminution d’amplitude de l’onde-b de la cone-response, une diminution d’amplitude
des OPs (scotopique), une diminution d’amplitude de la flicker-response, une diminution
de la rod-response et normalité de la mixed-response, suggérant un déficit fonctionnel
des couches internes des neurorétines. Les PEV flash ne sont pas discernables.
Ces résultats montrent un dysfonctionnement prépondérant du système photopique et
des cellules ganglionnaires. Poloschek et al. suggèrent qu’ils pourraient être associées à
une toxicité par l’hyperhomocystéinémie mais ces auteurs s’interrogent quant à la
validité de leur conclusion, en rappelant, comme nous l’avons fait plus haut, qu’on
observe une rétine et des voies visuelles normales dans le cadre de
l’hyperhomocystinurie classique.
Nos résultats électrophysiologiques sont tout à fait comparables aux leurs. Il semble donc
que pour le défaut cblG comme pour les autres défauts en cobalamine le
dysfonctionnement puisse être de type inner dystrophy.
51
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Conclusion
Les déficits visuels associés aux défauts congénitaux du métabolisme de la vitamine B12
sont peu fréquents, mais doivent être systématiquement recherchés au début et au cours
de l’évolution de la maladie avant d’attendre le stade cliniquement évident d’une baisse
majeure ou ressentie de l’acuité visuelle.
A travers l’analyse fine des résultats électrophysiologiques des patients qui nous ont été
confiés, nous avons pu préciser que les atteintes du système visuel sont plus fréquentes
que celles décrites dans la littérature, souvent infracliniques, au niveau des couches
internes des neurorétines.
Pour le déficit en transcobalamine, on observe une inner-cone dystrophy sans implication
du système scotopique, ni de l’épithélium pigmentaire.
Pour les défauts cblC, l’atteinte commence au niveau des couches internes de type innercone-rod dystrophy ou inner-rod-cone dystrophy, portant davantage sur les voies ON
(photopique et scotopique) que OFF (photopique) pour ensuite progresser vers la couche
des photorécepteurs et aboutir à une cone dystrophy ou cone-rod dystrophy : c’est une
rétinopathie avec ou sans maculopathie que nous avons appelée rétinopathie rétrograde,
probablement associée à une épithéliopathie. La nature et les niveaux de ces
dysfonctionnements n’avaient pas été jusqu’ici aussi précisément énoncés.
Les maculopathies fréquemment rencontrées dans le défaut cblC sont d’origine encore
non élucidée. Elles apparaissent dans le cadre d’un dysfonctionnement neurorétinien soit
global soit, plus rarement, localisé. Elles incitent à être plus systématique dans
l’exploration maculaire, par exemple par OCT quand il est réalisable mais toujours
associé à l’électrophysiologie.
Pour les rares défauts cblD & cblE, les fonctionnements neurorétiniens ne sont pas
strictement normaux. Le défaut cblG semble entrer aussi dans la catégorie d’un
dysfonctionnement des couches internes inner dystrophy voire associé un
dysfonctionnement des voies (et/ou aires visuelles) maculaires.
Ces localisations trouvées par l’électrophysiologie clinique doivent inciter les chercheurs à
cibler les niveaux de dysfonctionnements mis en évidence par l’électrophysiologie. S’agitil de modifications de la transmission synaptique entre photorécepteurs et cellules
bipolaires ou bien des sites récepteurs des cellules bipolaires associées, dans certains
cas, à des dystrophies des cellules ganglionnaires ?
Nous insistons sur l’importance du suivi ophtalmologique et fonctionnel de ces sujets,
même si, jusqu’à présent, l’observance du traitement n’est pas une garantie de stabilité
visuelle. Ils permettent d’adapter la prise en charge de ces patients à leurs conditions
visuelles.
52
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figures
Figure VII-3-75. Schéma succinct des différentes étapes du métabolisme des
cobalamines (cbl) du plasma vers et dans la cellule. AdoCbl : adénosylcobalamine
mitochondriale, MeCbl : méthylcobalamine plasmatique, TC : transcobalamine.
Figure VII-2-76. Schéma succinct des différentes étapes reliées au métabolisme de
l’homocystéine-méthionine. BHMT : Bétaïne Homocystéïne Méthyl Transférase - CBS :
Cystathionine Béta Synthétase - MS : Methionine Synthétase - MTHFR : 5,10-Méthylène
TétraHydroFolate Réductase.
53
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-77. Sujet normal. Rappel de l’évolution des résultats de l’ERG flash portable,
protocole court, PEV flash binoculaire et bruit de fond à l’âge de 4 mois, 7 mois, 1 an, 2,5
ans pour comparaison aux résultats de sujets avec défaut cbl.
Figure VII-3-78. Sujet normal - suite. Rappel de l’évolution des résultats de l’ERG flash
portable, protocole court, PEV flash binoculaire et bruit de fond, à l’âge de 4 ans et 5 ans.
54
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-79. Déficit en transcobalamine TC : sujet L. Les fonds d’yeux à l’âge de
7 ans 4 mois, sont d’aspect normal.
Figure VII-3-80. Déficit en transcobalamine TC : sujet L. Evolution de la fonction
rétinienne par ERG flash au cours de 3 premiers bilans successifs (/5).
55
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-81. Déficit en transcobalamine TC : sujet L. Evolution de la fonction
rétinienne par ERG flash au cours des 4ième et 5ième bilans successifs.
Figure VII-3-82. Déficit en transcobalamine TC : sujet L. EOG : normal au cours de 3
bilans successifs. Le fonctionnement de l’épithélium pigmentaire est normal.
56
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-83. Déficit en transcobalamine TC : sujet L. P-ERG enregistré à l’âge
3 ans 10 mois et 5 ans. PEV flash : diminution du temps de culmination de l’onde P2 avec
l’âge (maturation normale des voies visuelles). PEV damier 60’, 30’, 15’ de morphologie
atypique.
Figure VII-3-84. Déficit en transcobalamine TC : sujet L. P-ERG enregistré à l’âge
6 ans 4 mois (discernable) et 7 ans 4 mois (non discernable). PEV flash d’évolution
sensiblement normale et PEV damier 60’, 30’, 15’ atypiques.
57
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-85. Défaut cblC. Sujet 1. Photos des fonds d’yeux à l’âge de 4 ans environ.
A droite, il n’a pas été possible d’obtenir une fixation permettant de visualiser la zone
maculaire (comparable à la gauche), la périphérie montre quelques pigments. A gauche,
la zone maculaire est irrégulière avec des dépôts réfringents.
Figure VII-3-86. Défaut cblC. Sujet 1. Evolution des ERG flash, protocole court, PEV flash
binoculaire et bruit de fond à 3,5 mois, PEV flash OD et OG à 11 mois, 2 ans et 3,5 ans.
Mise en évidence d’une rétinopathie évoluant de inner-rod-cone dystrophy à rod-cone
dystrophy.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-87. Défaut cblC. Sujet 2. Aspect des fonds d’yeux à l’âge de 4 ans, 5 ans et
6,5 ans. Maculopathie bilatérale de type 2, sans pigment en périphérie.
Figure VII-3-88. Défaut cblC. Sujet 2. Evolution des résultats électrophysiologiques. Dès
l’âge de 5 mois : atteinte du système photopique (flicker-response). A partir de 2 ans,
atteinte des deux systèmes : inner-cone-rod dystrophy puis cone-rod dystrophy.
59
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-89. Défaut cblC. Sujet 2. Dysfonctionnement des deux systèmes à partir de
4 ans : cone-rod-dystrophy alors que l’atteinte cliniquement visible est localisée en zone
maculaire.
Figure VII-3-90. Défaut cblC. Sujet 3. Les fonds d’yeux à l’âge de 3 ans 10 mois
montrent une maculopathie bilatérale bien circonscrite de type I. Ils étaient normaux à
l’âge de 2 ans.
60
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-91. Défaut cblC. Sujet 3. Evolution de 4 bilans électrophysiologiques sur
plus de 3 ans. L’ERG flash reste normal, sauf à gauche au dernier examen. A posteriori,
les PEV flash anormaux sont le reflet du dysfonctionnement maculaire infraclinique.
Figure VII-3-92. Défaut cblC. Sujet 4. Aspect des fonds d’yeux à l’âge de 3 ans 4 mois et
4 ans 4 mois : maculopathie sévère dès l’âge de 8 mois, classée maculopathie de type 1
à droite et de type 2 à gauche.
61
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-93. Défaut cblC. Sujet 4. ERG flash : atteinte post-réceptorale à 8 mois et 2
ans du système photopique qui se normalise ensuite. PEV flash anormaux à 3 ans 3 mois
et 4 ans 3 mois : reflet de la maculopathie bilatérale.
Figure VII-3-94. Défaut cblC. Sujet 5. Aspect des fonds d’yeux à l’âge de 4 ans :
maculopathie de type 1.
62
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-95. Défaut cblC. Sujet 5. Evolution des résultats électrophysiologiques sur 3
ans. Dysfonctionnement des couches internes du système scotopique, puis du système
photopique puis de la couche des photorécepteurs essentiellement des bâtonnets : c’est
une inner-rod-cone dystrophy puis rod-cone dystrophy. Les PEV anormaux sont le reflet
des dysfonctionnements maculaires.
Figure VII-3-96. Défaut cblC. Sujet 6. Aspect des fonds d’yeux à l’âge de 5 ans et 7 ans
montrant l’évolution de la maculopathie bilatérale (maculopathie de type 1).
63
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-97. Défaut cblC. Sujet 6. Evolution des ERG flash entre 14 mois et 5 ans :
dysfonctionnement progressif du système photopique : cone dystrophy.
Figure VII-3-98. Défaut cblC. Sujet 6. Evolution des ERG flash entre 6 ans et
9 ans 6 mois : dysfonctionnement évolutif du système photopique et progressif des
couches internes du système scotopique : cone dystrophy puis inner-rod dystrophy.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-99. Défaut cblC. Sujet 6. Evolution des P-ERG & PEV flash entre 14 mois et
5 ans. P-ERG : non discernables à partir de l’âge de 5 ans avec retentissement sur les
PEV flash (difficilement discernables).
Figure VII-3-100. Défaut cblC. Sujet 6. Evolution des P-ERG & PEV flash entre 6 ans et
9 ans 6 mois. Présence d’une maculopathie. P-ERG : non discernables avec
retentissement sur les PEV flash.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-101. Défaut cblC. Sujet 7. Aspect des fonds d’yeux à l’âge de 16 ans avec
irrégularités des zones maculaires et pigments sur toute la surface et en périphérie
(rétinopathie de type 3).
Figure VII-3-102. Défaut cblC. Sujet 7. Evolution des ERG flash entre l’âge de 7 ans et
11 ans. : cone-rod dystrophy voies ON>>voie OFF.
66
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-103. Défaut cblC. Sujet 7. Evolution des ERG flash entre l’âge de 12 et
19 ans : cone-rod dystrophy voies ON>>voie OFF.
Figure VII-3-104. Défaut cblC. Sujet 7. ERG ON-OFF et PhotOPs mettent en évidence la
déficience de la voie ON des cônes plus importante que celle de la voie OFF. PEV flash
non discernables : dysfonctionnement important des zones maculaires.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-105. Défaut cblC. Sujet 8. Aspect des fonds d’yeux à l’âge de 19 et
21,5 ans : remaniements maculaires & extra maculaires, pigments en périphérie et
épithéliopathie (rétinopathie de type 3) ; pas d’autofluorescence.
Figure VII-3-106. Défaut cblC. Sujet 8. Evolution de l’ERG flash entre 12 et 21,5 ans.
Diminution des réponses du système photopique et de l’onde-b du système scotopique :
cone dystrophy et inner-rod dystrophy.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-107. Défaut cblC. Sujet 8. EOG, P-ERG, PEV flash et damier. Pas de genèse
du Light Peak, reflet d’une épithéliopathie ; pas d’ondes discernables au P-ERG et PEV
flash et damier non discernables : reflet d’un dysfonctionnement maculaire.
Figure VII-3-108. Défaut cblC. Sujet 9. Aspect des fonds d’yeux à l’âge de 13 ans :
larges plages d’atrophie maculaire avec pigments en anneau (maculopathie de type 2).
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-109. Défaut cblC. Sujet 9. ERG flash à l’âge de 12 et 18 ans : diminution
d’amplitude des réponses des deux systèmes : cone-rod dystrophy avec majoration du
dysfonctionnement du système photopique.
Figure VII-3-110. Résumé des signes cliniques des neuf patients défaut cblC. Numéro du
sujet : n°, Nb B : nombre de bilans, entre : âges du 1er et dernier bilan enregistré (a :
ans, m : mois), âge de découv(erte): NN : nouveau-né, qqes. m (mois), AMM : acidémie
méthylmalonique,
hyperhomo(cystéinémie),
hypométh(ioninémie),
indiff(érence)
vis(uelle), Fonds d’yeux : Nx : normaux (et l’âge).
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-111. Aspect des fonds d’yeux des neuf sujets avec défaut cblC et leurs
dysfonctionnements neurorétiniens. Anx= anormaux, N ou Nl= normal. Fonc NeuroRét :
fonction neurorétinienne : pas de relation évidente.
Figure VII-3-112. Dysfonctionnements neurorétiniens globaux et localisés et aspect des
fonds d’yeux des 9 sujets avec défaut cblC. A part, la patiente n°7 sans mutation sur le
gène MMACHC.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-113. Défaut cblD. Sujet 10. Deux ERG flash montrant l’évolution du
fonctionnement neurorétinien sur 4 ans.
Figure VII-3-114. Défaut cblD. Sujet 10. Deux P-ERG & PEV flash et damier pour l’œil
droit montrant l’évolution du fonctionnement des zones et voies maculaires sur 4 ans.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-115. Défaut cblD. Sujet 10. Deux P-ERG & PEV flash et damier pour l’œil
gauche montrant l’évolution du fonctionnement des zones et voies maculaires sur 4 ans.
Figure VII-3-116. Défaut cblE. Sujet 11. Trois ERG flash montrant l’évolution du
fonctionnement neurorétinien sur 14 ans.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-117. Défaut cblE. Sujet 11. P-ERG & PEV flash et damier pour l’œil droit et
l’œil gauche et EOG enregistrés à l’âge de 14 ans.
Figure VII-3-118. Défaut cblE. Sujet 12, frère cadet de 3,5 ans du sujet 11. ERG flash,
EOG, P-ERG, PEV flash & damier (OD & OG) enregistrés à l’âge de 10 ans.
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Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Figure VII-3-119. Défaut cblG. Sujet 13. Aspect normal des fonds d’yeux à l’âge de
28 ans.
Figure VII-3-120. Défaut cblG. Sujet 13. ERG flash, P-ERG, PEV flash pour l’œil droit et
l’œil gauche et PEV damier après stimulation binoculaire, enregistrés à l’âge de 28 ans.
75
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Bibliographie
Aleman, T.S., Brodie, F., Garvin, C., Gewaily, D.Y., Ficicioglu, C.H., Mills, M.D., Forbes,
B.J., Maguire, A.M., & Davidson, S.L. (2014). Retinal Structure in Cobalamin C Disease:
Mechanistic and Therapeutic Implications. Ophthalmic Genet, [Abstract]
Atkinson, C., Miousse, I.R., Watkins, D., Rosenblatt, D.S., & Raiman, J.A. (2014).
Clinical, Biochemical, and Molecular Presentation in a Patient with the cblDHomocystinuria Inborn Error of Cobalamin Metabolism. JIMD Rep, 17, 77-81. [Abstract]
Audo, I., Robson, A.G., Holder, G.E., & Moore, A.T. (2008). The negative ERG: clinical
phenotypes and disease mechanisms of inner retinal dysfunction. Surv Ophthalmol, 53
(1), 16-40. [Abstract]
Boina Abdallah, A., Ogier de Baulny, H., Kozyraki, R., Passemard, S., Fenneteau, O.,
Lebon, S., Rigal, O., Mesples, B., Yacouben, K., Giraudier, S., Benoist, J.F., & Schiff, M.
(2012). How can cobalamin injections be spaced in long-term therapy for inborn errors of
vitamin B(12) absorption? Mol Genet Metab, 107 (1-2), 66-71. [Abstract]
Bonafede, L., Ficicioglu, C.H., Serrano, L., Han, G., Morgan, J.I., Mills, M.D., Forbes, B.J.,
Davidson, S.L., Binenbaum, G., Kaplan, P.B., Nichols, C.W., Verloo, P., Leroy, B.P.,
Maguire, A.M., & Aleman, T.S. (2015). Cobalamin C Deficiency Shows a Rapidly
Progressing Maculopathy With Severe Photoreceptor and Ganglion Cell Loss. Invest
Ophthalmol Vis Sci, 56 (13), 7875-7887. [Abstract]
Bottiglieri, T. (2002). S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside-molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr, 76 (5), 1151S-1157S.
[Abstract]
Brooks, B.P., Thompson, A.H., Sloan, J.L., Manoli, I., Carrillo-Carrasco, N., Zein, W.M., &
Venditti, C.P. (2016). Ophthalmic Manifestations and Long-Term Visual Outcomes in
Patients with Cobalamin C Deficiency. Ophthalmology, [Abstract]
Carmel, R., Green, R., Rosenblatt, D.S., & Watkins, D. (2003). Update on cobalamin,
folate, and homocysteine. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 62-81. [Abstract]
Carmel, R., Watkins, D., Goodman, S.I., & Rosenblatt, D.S. (1988). Hereditary defect of
cobalamin metabolism (cblG mutation) presenting as a neurologic disorder in adulthood.
N Engl J Med, 318 (26), 1738-1741. [Abstract]
Carrillo-Carrasco, N., Adams, D., & Venditti, C.P. (2013 (updated)). Disorders of
Intracellular Cobalamin Metabolism. GeneReviews [Internet] updated 2013 Nov 21 (Univ
Washington, Seattle, 1993-2015 Eds : Pagon RA, et al.). [Abstract]
Carrillo-Carrasco, N., Adams, D., & Venditti, C.P. (2015). Disorders of Intracellular
Cobalamin Metabolism. GeneReviews [Internet] updated 2013 Nov 21 (Univ Washington,
Seattle, Eds : Pagon RA, et al.). [Abstract]
Carrillo-Carrasco, N., Chandler, R.J., & Venditti, C.P. (2012). Combined methylmalonic
acidemia and homocystinuria, cblC type. I. Clinical presentations, diagnosis and
management. J Inherit Metab Dis, 35 (1), 91-102. [Abstract]
Carrillo-Carrasco, N., & Venditti, C.P. (2012). Combined methylmalonic acidemia and
homocystinuria, cblC type. II. Complications, pathophysiology, and outcomes. J Inherit
Metab Dis, 35 (1), 103-114. [Abstract]
76
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Chang, H.H., Lin, D.P., Chen, Y.S., Liu, H.J., Lin, W., Tsao, Z.J., Teng, M.C., & Chen, B.Y.
(2011). Intravitreal homocysteine-thiolactone injection leads to the degeneration of
multiple retinal cells, including photoreceptors. Mol Vis, 17, 1946-1956. [Abstract]
Chester, E.M., Agamanolis, D.P., Harris, J.W., Victor, M., Hines, J.D., & Kark, J.A. (1980).
Optic atrophy in experimental vitamin B12 deficiency in monkeys. Acta Neurol Scand, 61
(1), 9-26. [Abstract]
Ciganek, L. (1961). The EEG response (evoked potential) to light stimulus in man.
Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 13, 165-172. [Abstract]
Coelho, D., Kim, J.C., Miousse, I.R., Fung, S., du Moulin, M., Buers, I., Suormala, T.,
Burda, P., Frapolli, M., Stucki, M., Nurnberg, P., Thiele, H., Robenek, H., Hohne, W.,
Longo, N., Pasquali, M., Mengel, E., Watkins, D., Shoubridge, E.A., Majewski, J.,
Rosenblatt, D.S., Fowler, B., Rutsch, F., & Baumgartner, M.R. (2012). Mutations in
ABCD4 cause a new inborn error of vitamin B12 metabolism. Nat Genet, 44 (10), 11521155. [Abstract]
Collison, F.T., Xie, Y.A., Gambin, T., Jhangiani, S., Muzny, D., Gibbs, R., Lupski, J.R.,
Fishman, G.A., & Allikmets, R. (2015). Whole Exome Sequencing Identifies an Adultonset Case of Methylmalonic Aciduria and Homocystinuria Type C (cblC) with Nonsyndromic Bull's Eye Maculopathy. Ophthalmic Genet, 1-6. [Abstract]
Cross, H.E., & Jensen, A.D. (1973). Ocular manifestations in the Marfan syndrome and
homocystinuria. Am J Ophthalmol, 75 (3), 405-420. [Abstract]
Curcio, C.A., & Allen, K.A. (1990). Topography of ganglion cells in human retina. J Comp
Neurol, 300 (1), 5-25. [Abstract]
Davanger, S., Torp, R., & Ottersen, O.P. (1994). Co-localization of glutamate and
homocysteic acid immunoreactivities in human photoreceptor terminals. Neuroscience,
63 (1), 123-133. [Abstract]
De Lonlay, P., Dubois, S., Valayannopoulos, V., Depondt, E., Ottolenghi, C., & Rabier, D.
(2013). Prise en charge médicale et diététique des maladies héréditaires du
métabolisme. Chap. 26 (pp. 343-356). Paris, Berlin, Heidelberg, New-York: SpringerVerlag.
Dharmasena, A., Calcagni, A., & Kerr, A.R. (2008). Retinopathy in
Transcobalamin II deficiency. Arch Ophthalmol, 126 (1), 141-142. [Abstract]
inherited
Fischer, S., Huemer, M., Baumgartner, M., Deodato, F., Ballhausen, D., Boneh, A.,
Burlina, A.B., Cerone, R., Garcia, P., Gokcay, G., Grunewald, S., Haberle, J., Jaeken, J.,
Ketteridge, D., Lindner, M., Mandel, H., Martinelli, D., Martins, E.G., Schwab, K.O.,
Gruenert, S.C., Schwahn, B.C., Sztriha, L., Tomaske, M., Trefz, F., Vilarinho, L.,
Rosenblatt, D.S., Fowler, B., & Dionisi-Vici, C. (2014). Clinical presentation and outcome
in a series of 88 patients with the cblC defect. J Inherit Metab Dis, 37 (5), 831-840.
[Abstract]
Fowler, B. (1998). Genetic defects of folate and cobalamin metabolism. Eur J Pediatr,
157 Suppl 2, S60-66. [Abstract]
Francis, J.H., Rao, L., & Rosen, R.B. (2010). Methylmalonic aciduria and homocystinuriaassociated maculopathy. Eye (Lond), 24 (11), 1731-1732. [Abstract]
77
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Fuchs, L.R., Robert, M., Ingster-Moati, I., Couette, L., Dufier, J.L., de Lonlay, P., &
Brodie, S.E. (2012). Ocular manifestations of cobalamin C type methylmalonic aciduria
with homocystinuria. J Aapos, 16 (4), 370-375. [Abstract]
Gaillard, M.C., Matthieu, J.M., & Borruat, F.X. (2008). Retinal dysfunction in combined
methylmalonic aciduria and homocystinuria (Cblc) disease: a spectrum of disorders. Klin
Monbl Augenheilkd, 225 (5), 491-494. [Abstract]
Ganapathy, P.S., Moister, B., Roon, P., Mysona, B.A., Duplantier, J., Dun, Y., Moister,
T.K., Farley, M.J., Prasad, P.D., Liu, K., & Smith, S.B. (2009). Endogenous elevation of
homocysteine induces retinal neuron death in the cystathionine-beta-synthase mutant
mouse. Invest Ophthalmol Vis Sci, 50 (9), 4460-4470. [Abstract]
Ganapathy, P.S., Perry, R.L., Tawfik, A., Smith, R.M., Perry, E., Roon, P., Bozard, B.R.,
Ha, Y., & Smith, S.B. (2011a). Homocysteine-mediated modulation of mitochondrial
dynamics in retinal ganglion cells. Invest Ophthalmol Vis Sci, 52 (8), 5551-5558.
[Abstract]
Ganapathy, P.S., White, R.E., Ha, Y., Bozard, B.R., McNeil, P.L., Caldwell, R.W., Kumar,
S., Black, S.M., & Smith, S.B. (2011b). The role of N-methyl-D-aspartate receptor
activation in homocysteine-induced death of retinal ganglion cells. Invest Ophthalmol Vis
Sci, 52 (8), 5515-5524. [Abstract]
Garcia-Gonzalez, J.M., Neiweem, A.E., & Grassi, M.A. (2015). Cobalamin C DeficiencyAssociated Pigmentary Retinopathy. JAMA Ophthalmol, 133 (12), e152161. [Abstract]
Gerth, C., Morel, C.F., Feigenbaum, A., & Levin, A.V. (2008). Ocular phenotype in
patients with methylmalonic aciduria and homocystinuria, cobalamin C type. J Aapos, 12
(6), 591-596. [Abstract]
Gizicki, R., Robert, M.C., Gomez-Lopez, L., Orquin, J., Decarie, J.C., Mitchell, G.A., Roy,
M.S., & Ospina, L.H. (2014). Long-term visual outcome of methylmalonic aciduria and
homocystinuria, cobalamin C type. Ophthalmology, 121 (1), 381-386. [Abstract]
Guez, J.E., Le Gargasson, J.F., Rigaudiere, F., & O'Regan, J.K. (1993). Is there a
systematic location for the pseudo-fovea in patients with central scotoma? Vision Res, 33
(9), 1271-1279. [Abstract]
Harding, C.O., Arnold, G., Barness, L.A., Wolff, J.A., & Rosenblatt, D.S. (1997).
Functional methionine synthase deficiency due to cblG disorder: a report of two patients
and a review. Am J Med Genet, 71 (4), 384-390. [Abstract]
Huemer, M., Burer, C., Jesina, P., Kozich, V., Landolt, M.A., Suormala, T., Fowler, B.,
Augoustides-Savvopoulou, P., Blair, E., Brennerova, K., Broomfield, A., De Meirleir, L.,
Gokcay, G., Hennermann, J., Jardine, P., Koch, J., Lorenzl, S., Lotz-Havla, A.S., Noss, J.,
Parini, R., Peters, H., Plecko, B., Ramos, F.J., Schlune, A., Tsiakas, K., Zerjav Tansek, M.,
& Baumgartner, M.R. (2015). Clinical onset and course, response to treatment and
outcome in 24 patients with the cblE or cblG remethylation defect complemented by
genetic and in vitro enzyme study data. J Inherit Metab Dis, 38 (5), 957-967. [Abstract]
Jusufi, J., Suormala, T., Burda, P., Fowler, B., Froese, D.S., & Baumgartner, M.R. (2014).
Characterization of functional domains of the cblD (MMADHC) gene product. J Inherit
Metab Dis, 37 (5), 841-849. [Abstract]
Kapadia, C.R. (1995). Vitamin B12 in health and disease: part I--inherited disorders of
function, absorption, and transport. Gastroenterologist, 3 (4), 329-344. [Abstract]
78
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Ketteridge, D., Pater, J., Oates, S., & al. (2013). First case of macular degeneration in
cobalamin D deficiency. J Inherit Metab Dis, (36 ), (Suppl 2) S91-360.
Kim, J.C., Lee, N.C., Hwu, P.W., Chien, Y.H., Fahiminiya, S., Majewski, J., Watkins, D., &
Rosenblatt, D.S. (2012). Late onset of symptoms in an atypical patient with the cblJ
inborn error of vitamin B12 metabolism: diagnosis and novel mutation revealed by
exome sequencing. Mol Genet Metab, 107 (4), 664-668. [Abstract]
Lerner-Ellis, J.P., Anastasio, N., Liu, J., Coelho, D., Suormala, T., Stucki, M., Loewy, A.D.,
Gurd, S., Grundberg, E., Morel, C.F., Watkins, D., Baumgartner, M.R., Pastinen, T.,
Rosenblatt, D.S., & Fowler, B. (2009). Spectrum of mutations in MMACHC, allelic
expression, and evidence for genotype-phenotype correlations. Hum Mutat, 30 (7),
1072-1081. [Abstract]
Liu, M.Y., Yang, Y.L., Chang, Y.C., Chiang, S.H., Lin, S.P., Han, L.S., Qi, Y., Hsiao, K.J., &
Liu, T.T. (2010). Mutation spectrum of MMACHC in Chinese patients with combined
methylmalonic aciduria and homocystinuria. J Hum Genet, 55 (9), 621-626. [Abstract]
Longo, D., Fariello, G., Dionisi-Vici, C., Cannata, V., Boenzi, S., Genovese, E., & Deodato,
F. (2005). MRI and 1H-MRS findings in early-onset cobalamin C/D defect.
Neuropediatrics, 36 (6), 366-372. [Abstract]
Martinelli, D., Deodato, F., & Dionisi-Vici, C. (2011). Cobalamin C defect: natural history,
pathophysiology, and treatment. J Inherit Metab Dis, 34 (1), 127-135. [Abstract]
Miousse, I.R., Watkins, D., Coelho, D., Rupar, T., Crombez, E.A., Vilain, E., Bernstein,
J.A., Cowan, T., Lee-Messer, C., Enns, G.M., Fowler, B., & Rosenblatt, D.S. (2009).
Clinical and molecular heterogeneity in patients with the cblD inborn error of cobalamin
metabolism. J Pediatr, 154 (4), 551-556. [Abstract]
Moore, P., El-sherbeny, A., Roon, P., Schoenlein, P.V., Ganapathy, V., & Smith, S.B.
(2001). Apoptotic cell death in the mouse retinal ganglion cell layer is induced in vivo by
the excitatory amino acid homocysteine. Exp Eye Res, 73 (1), 45-57. [Abstract]
Moxon-Lester, L., Takamoto, K., Colditz, P.B., & Barnett, N.L. (2009). S-adenosyl-Lmethionine restores photoreceptor function following acute retinal ischemia. Vis Neurosci,
26 (5-6), 429-441. [Abstract]
Odom, J.V., Bach, M., Brigell, M., Holder, G.E., McCulloch, D.L., Tormene, A.P., & Vaegan
(2010). ISCEV standard for clinical visual evoked potentials (2009 update). Doc
Ophthalmol, 120 (1), 111-119. [Abstract]
Ogier de Baulny, H., Schiff, M., & Benoist, J.F. (2011). Troubles de la reméthylation. In:
B. Chabrol, & P. de Lonlay (Eds.), Maladies métaboliques héréditaires. Progrès en
pédiatrie, Chap 8 (pp. 109-121): Cochat, P. Doin.
Parini, R., Furlan, F., Brambilla, A., Codazzi, D., Vedovati, S., Corbetta, C., Fedeli, T.,
Merinero, B., Perez, B., & Ugarte, M. (2013). Severe Neonatal Metabolic Decompensation
in Methylmalonic Acidemia Caused by CblD Defect. JIMD Rep, 11, 133-137. [Abstract]
Pastore, A., Martinelli, D., Piemonte, F., Tozzi, G., Boenzi, S., Di Giovamberardino, G.,
Petrillo, S., Bertini, E., & Dionisi-Vici, C. (2014). Glutathione metabolism in cobalamin
deficiency type C (cblC). J Inherit Metab Dis, 37 (1), 125-129. [Abstract]
Patton, N., Beatty, S., Lloyd, I.C., & Wraith, J.E. (2000). Optic atrophy in association with
cobalamin C (cblC) disease. Ophthalmic Genet, 21 (3), 151-154. [Abstract]
79
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Poloschek, C.M., Fowler, B., Unsold, R., & Lorenz, B. (2005). Disturbed visual system
function in methionine synthase deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 243 (5),
497-500. [Abstract]
Ramsey, M.S., Yanoff, M., & Fine, B.S. (1972). The ocular histopathology of
homocystinuria. A light and electron microscopic study. Am J Ophthalmol, 74 (3), 377385. [Abstract]
Ratschmann, R., Minkov, M., Kis, A., Hung, C., Rupar, T., Muhl, A., Fowler, B., Nexo, E.,
& Bodamer, O.A. (2009). Transcobalamin II deficiency at birth. Mol Genet Metab, 98 (3),
285-288. [Abstract]
Ricci, D., Pane, M., Deodato, F., Vasco, G., Rando, T., Caviglia, S., Dionisi-Vici, C., &
Mercuri, E. (2005). Assessment of visual function in children with methylmalonic aciduria
and homocystinuria. Neuropediatrics, 36 (3), 181-185. [Abstract]
Robb, R.M., Dowton, S.B., Fulton, A.B., & Levy, H.L. (1984). Retinal degeneration in
vitamin B12 disorder associated with methylmalonic aciduria and sulfur amino acid
abnormalities. Am J Ophthalmol, 97 (6), 691-696. [Abstract]
Roh, Y.J., Moon, C., Kim, S.Y., Park, M.H., Bae, Y.C., Chun, M.H., & Moon, J.I. (2007).
Glutathione depletion induces differential apoptosis in cells of mouse retina, in vivo.
Neurosci Lett, 417 (3), 266-270. [Abstract]
Rosenblatt, D.S., Aspler, A.L., Shevell, M.I., Pletcher, B.A., Fenton, W.A., & Seashore,
M.R. (1997). Clinical heterogeneity and prognosis in combined methylmalonic aciduria
and homocystinuria (cblC). J Inherit Metab Dis, 20 (4), 528-538. [Abstract]
Roze, E., Gervais, D., Demeret, S., Ogier de Baulny, H., Zittoun, J., Benoist, J.F., Said,
G., Pierrot-Deseilligny, C., & Bolgert, F. (2003). Neuropsychiatric disturbances in
presumed late-onset cobalamin C disease. Arch Neurol, 60 (10), 1457-1462. [Abstract]
Rutsch, F., Gailus, S., Suormala, T., & Fowler, B. (2011). LMBRD1: the gene for the cblF
defect of vitamin B(1)(2) metabolism. J Inherit Metab Dis, 34 (1), 121-126. [Abstract]
Saudubray JM, Van den Berghe G, & Walters JH. (2012). Inborn Metabolic Diseases.
Diagnosis and treatment. (pp. 1-656). Heidelberg: Springer-Verlag.
Schiff, M., Benoist, J.F., Tilea, B., Royer, N., Giraudier, S., & Ogier de Baulny, H. (2011).
Isolated remethylation disorders: do our treatments benefit patients? J Inherit Metab Dis,
34 (1), 137-145. [Abstract]
Schiff, M., Ogier de Baulny, H., Bard, G., Barlogis, V., Hamel, C., Moat, S.J., Odent, S.,
Shortland, G., Touati, G., & Giraudier, S. (2010). Should transcobalamin deficiency be
treated aggressively? J Inherit Metab Dis, 33 (3), 223-229. [Abstract]
Schimel, A.M., & Mets, M.B. (2006). The natural history of retinal degeneration in
association with cobalamin C (cbl C) disease. Ophthalmic Genet, 27 (1), 9-14. [Abstract]
Souied, E.H., Benhamou, N., Sterkers, M., Oubraham, H., Coscas, G., Soubrane, G.,
Zittoun, J., Echenne, B., & Rothenberg, S. (2001). Retinal degeneration associated with
congenital transcobalamin II deficiency. Arch Ophthalmol, 119 (7), 1076-1077.
[Abstract]
Stucki, M., Coelho, D., Suormala, T., Burda, P., Fowler, B., & Baumgartner, M.R. (2012).
Molecular mechanisms leading to three different phenotypes in the cblD defect of
intracellular cobalamin metabolism. Hum Mol Genet, 21 (6), 1410-1418. [Abstract]
80
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Suormala, T., Baumgartner, M.R., Coelho, D., Zavadakova, P., Kozich, V., Koch, H.G.,
Berghauser, M., Wraith, J.E., Burlina, A., Sewell, A., Herwig, J., & Fowler, B. (2004). The
cblD defect causes either isolated or combined deficiency of methylcobalamin and
adenosylcobalamin synthesis. J Biol Chem, 279 (41), 42742-42749. [Abstract]
Takeichi, T., Hsu, C.K., Yang, H.S., Chen, H.Y., Wong, T.W., Tsai, W.L., Chao, S.C., Lee,
J.Y., Akiyama, M., Simpson, M.A., & McGrath, J.A. (2014). Progressive
hyperpigmentation in a Taiwanese child due to an inborn error of vitamin B12
metabolism (cblJ). Br J Dermatol, [Abstract]
Thauvin-Robinet, C., & Roze, E. (2007). [Cobalamin metabolism disorders in adult
patients]. Rev Neurol (Paris), 163 (10), 911-918. [Abstract]
Traboulsi, E.I., Silva, J.C., Geraghty, M.T., Maumenee, I.H., Valle, D., & Green, W.R.
(1992). Ocular histopathologic characteristics of cobalamin C type vitamin B12 defect
with methylmalonic aciduria and homocystinuria. Am J Ophthalmol, 113 (3), 269-280.
[Abstract]
Trakadis, Y.J., Alfares, A., Bodamer, O.A., Buyukavci, M., Christodoulou, J., Connor, P.,
Glamuzina, E., Gonzalez-Fernandez, F., Bibi, H., Echenne, B., Manoli, I., Mitchell, J.,
Nordwall, M., Prasad, C., Scaglia, F., Schiff, M., Schrewe, B., Touati, G., Tchan, M.C.,
Varet, B., Venditti, C.P., Zafeiriou, D., Rupar, C.A., Rosenblatt, D.S., Watkins, D., &
Braverman, N. (2014). Update on transcobalamin deficiency: clinical presentation,
treatment and outcome. J Inherit Metab Dis, 37 (3), 461-473. [Abstract]
Tsina, E.K., Marsden, D.L., Hansen, R.M., & Fulton, A.B. (2005). Maculopathy and retinal
degeneration in cobalamin C methylmalonic aciduria and homocystinuria. Arch
Ophthalmol, 123 (8), 1143-1146. [Abstract]
Viktorov, I.V., Aleksandrova, O.P., & Alekseeva, N.Y. (2006). Homocysteine toxicity in
organotypic cultures of rat retina. Bull Exp Biol Med, 141 (4), 471-474. [Abstract]
Watkins, D., & Rosenblatt, D.S. (1989). Functional methionine synthase deficiency (cblE
and cblG): clinical and biochemical heterogeneity. Am J Med Genet, 34 (3), 427-434.
[Abstract]
Watkins, D., & Rosenblatt, D.S. (2011). Inborn errors of cobalamin absorption and
metabolism. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 157C (1), 33-44. [Abstract]
Watkins, D., Rosenblatt, D.S., & Fowler B. (2012). Disorders of cobalamin and folate
transport and métabolism. In: Saudubray JM., Van Den Berghe G., & Walter JH. (Eds.),
Inborn metabolic diseases 5th edition., Chap 28 (pp. 386-402): Springer-Verlag Berlin
Heidelberg.
Weisfeld-Adams, J.D., McCourt, E.A., Diaz, G.A., & Oliver, S.C. (2015). Ocular disease in
the cobalamin C defect: a review of the literature and a suggested framework for clinical
surveillance. Mol Genet Metab, 114 (4), 537-546. [Abstract]
Yu, H.C., Sloan, J.L., Scharer, G., Brebner, A., Quintana, A.M., Achilly, N.P., Manoli, I.,
Coughlin, C.R., 2nd, Geiger, E.A., Schneck, U., Watkins, D., Suormala, T., Van Hove,
J.L., Fowler, B., Baumgartner, M.R., Rosenblatt, D.S., Venditti, C.P., & Shaikh, T.H.
(2013). An X-linked cobalamin disorder caused by mutations in transcriptional
coregulator HCFC1. Am J Hum Genet, 93 (3), 506-514. [Abstract]
Yu, M., Sturgill-Short, G., Ganapathy, P., Tawfik, A., Peachey, N.S., & Smith, S.B.
(2012). Age-related changes in visual function in cystathionine-beta-synthase mutant
mice, a model of hyperhomocysteinemia. Exp Eye Res, 96 (1), 124-131. [Abstract]
81
Œil et Physiologie de la Vision - VII-3. 4ème partie
Zavad'akova, P., Fowler, B., Zeman, J., Suormala, T., Pristoupilova, K., & Kozich, V.
(2002). CblE type of homocystinuria due to methionine synthase reductase deficiency:
clinical and molecular studies and prenatal diagnosis in two families. J Inherit Metab Dis,
25 (6), 461-476. [Abstract]
Zschocke J., & Hoffmann GF. (2005). Vademecum Metabolicum - Manuel de pédiatrie
métabolique. Traduction française C. Bonnemains, Angers, P. de Lonlay, Paris, (MilupaSchattauer).
82