CELLIER Laura Immunologie Clinique

Immunologie Clinique
(Mr G.THIBAULT)
CELLIER Laura
ROTIER Maxime
05 Avril 2011
LES HYPERSENSIBILITÉS (suite)
III/ Hypersensibilités de type III (dépendante des immuns complexes)
Aspects cliniques
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La réaction d’Arthus
C’est une réaction cutanée qui se présente sous la forme d’une zone rouge et gonflée et sui est
maximale 5 ou 6 heures après l’injection intradermique de l’Ag. Elle est causée par la liaison
des IgG à l’Ag injecté et au déclenchement des mécanismes d’hypersensibilité de type III.
Ce qu’il se passe chez l’animal :
Un Ag rentre au niveau cutané, il active le Complément, ce qui active les polynucléaires qui
vont par la suite générer une réponse immunitaire, il y aura une inflammation sous forme de
papules.
•
La maladie sérique
C’est une hypersensibilité de type III systémique que l’on observe dans les individus auxquels
on a injecté du sérum étranger = hétérologue (animal), comme c’est le cas avec les traitements
lymphopéniants des patients greffés. Ce sérum provoque la synthèse d’Ac contre les protéines
animales, le patient s’immunise. Cette synthèse d’Ac a pour conséquence l’apparition de
quantité massive de complexes immuns conduisant à des arthrites ou néphrites.
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Explications du schéma :
Dans la 1ère phase, il y a un large excès d’Ag
Dans la 2nd phase, il y a production d’Ac, et il va y avoir équilibre entre Ac et Ag et
donc production d’immuns complexes dans le secteur vasculaire qui vont réactiver le
Complément, lui-même activant les polynucléaires, qui activent les plaquettes d’où agrégation
plaquettaire et manifestations cliniques.
Dans la 3ème phase, il y a un excès d’Ac
Au 8, 10ème jour, il y a apparition de symptômes, on parle de syndrome fébrile (« état
de choc »). Les signes cliniques sont courts, ils persistent sur 4 à 5 jours seulement.
On remarque qu’il y a une liaison directe entre l’apparition des immuns complexes et
l’apparition des signes cliniques.
Le Complément disparaît quand les immuns complexes apparaissent, càd une fois que
l’immunité adaptative s’est mis en place (production d’Ac ici).
•
Autres types d’aspects cliniques avec le même processus physiopathologique
En réponse à des Ag de l’environnement, par exemple face à des plumes d’oiseaux, maladie
des poumons du fermier ou encore la maladie des éleveurs d’oiseaux qui provoquent des
alvéolites.
Ou, ce peut être en réponse à des Ag endogènes = autoAg, provoquant des atteintes
glomérulaires ou articulaires, c’est le cas dans le lupus érythémateux systémique.
IV/ Hypersensibilités de type IV (retardée)
Une hypersensibilité est liée à l’existence de cellules effectrices, les lymphocytes T(LT).
Les LT peuvent agir soit :
Directement, on parle alors de LT cytotoxiques
Indirectement (LTCD4) en produisant des cytokines qui elles activent d’autres cellules
en particulier des macrophages.
Mais ce mécanisme n’est pas immédiat puisqu’il faut tout d’abord générer des lymphocytes
(Immunité adaptative), ce qui met 48 à 72h d’où hypersensibilité retardée.
∆ Dans ce cas d’hypersensibilité, le processus de réponse à un Ag se traduit par une lésion
tissulaire.
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Processus de réponse
Le lymphocyte produit, il y a génération d’effecteurs, LT cytotoxiques ou cytokines
produites par les TH1, TH2 et TH17, essentiellement par les LT CD4 TH1 qui produisent l’IL2.
Les cytokines activent d’autres effecteurs cellulaires de l’immunité innée
(macrophages), qui vont exercer une fonction phagocytaire ou libérer des enzymes.
Il existe différents types de réactions, pathologies face à cette hypersensibilité de type IV :
•
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Psoriasis
Rejet de greffe
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La dermite de contact
Phase d’induction :
1er contact avec un haptène (Ag) rencontré dans la vie quotidienne ou professionnelle :
•
Métaux lourds : Cr, Ni
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Solvants organiques (colorants)
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Végétaux (caoutchouc)
•
Médicaments
Il y a pénétration percutanée, puis couplage par des liaisons covalentes et prise en charge par
des cellules de Langerhans qui captent cet Ag et le présente aux LT dans les ganglions
régionaux
Phase d’expression :
Lors des contacts ultérieurs, les LT sensibilisés migrent vers le site cutané, produisant une
réaction cutanée en 24 à 48h au point de contact, elle est caractérisée par une infiltration de
cellules mononuclées avec érythème et œdème et vésiculation due à la présentation aux T
sensibilisés mémoires dermiques. Il y a de ce fait sécrétion de cytokines, d’où une activation
locale des CD4, CD8 et macrophages (INFγ, TNFα).
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Diabète insulino-dépendant de type I
Les cellules des îlots de Langerhans génèrent une réponse de LT qui détruisent ces cellules, le
système immunitaire se trompe.
V/ Récapitulatif des 4 types d’hypersensibilités
Type I : Ce sont les médiateurs qui sont à l’origine de l’inflammation, pas l’IgE
Type II : due à des Ac (IgG) qui se fixent sur des cellules :
Soit, les Ac activent le Complément puis il y a destruction des cellules
Ou soit les Ac se fixent sur des récepteurs de cellules et provoquent un
dysfonctionnement.
Type III : En présence d’Ag soluble, il y a fabrication d’Ac (IgG) et formation d’immuns
complexes.
Rq : Les hypersensibilités de type II, III, IV se produisent contre de exoAg ou contre des
endoAg.
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LES MALADIES AUTO-IMMUNES
Les maladies auto-immunes débutent avec un système immunitaire fonctionnel sauf qu’il va
produire des réponses vis-à-vis des Ag constitutifs de l’individu.
I/ Définition
C’est une pathologie liée à des lésions provoquées par une réponse immunitaire le plus
souvent adaptative (LB ou LT) et dirigée contre un Ag du soi (on parle d’autoAg).
Épidémiologie :
Les maladies auto-immunes représentes de nombreuses maladies très diverses (peuvent
toucher tous les organes). Ce sont quasi exclusivement des maladies chroniques qui évoluent
par des phases de poussées (maladie très active) et par des phases de rémission partielle.
La maladie auto-immune est la 3ème cause de morbidité dans les Pays Industrialisés
derrière les maladies cardiovasculaires et les cancers.
6 à 7 % de la population aurait une ou plusieurs maladies auto-immunes à un moment
de leur vie.
On dit qu’elles on tendance à croître, ce qui est controversé puisque d’une part elles se
manifestent plus souvent chez des personnes âgées et nous savons bien que la population est
vieillissante. Et d’autre part on pense qu’elles croissent puisque on sait mieux les
diagnostiquer.
Il existe 2 groupes de maladies auto-immunes :
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Les maladies auto-immunes spécifiques d’organes
Un tissu est sélectivement objet de lésion par le processus pathologique
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TSH
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-
Diabète Insulino-Dépendant de type I
Thyroïdite
Hyperthyroïdie (maladie de Basedow), on fait des des autoAc contre des récepteurs
Hypothyroïdie de Hashimoto : production d’Ac contre les hormones thyroïdiennes
Hépatopathie auto-immune
Hépatite auto-immune (difficile à différencier des hépatites virales)
Cirrhose biliaire primitive
Maladies cutanées (maladies bulleuses)
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•
•
-
Hémopathies
Thrombopénie
Granulopénie-Neutropénie
Anémie
Les maladies auto-immunes non spécifiques d’organes (systémique)
Ce sont des maladies dans lesquelles la réaction est dirigée contre des autoAg répandus dans
tous l’organisme, par exemple l’ADN dans le cas du lupus érythémateux disséminé. C’est
possible de toucher des organes complètement différents tels que le cerveau et les reins en
même temps. Il y a possibilité d’atteintes plus sévères avec possibilité de décès.
C’est une pathologie invalidante. Actuellement, 15 ans après la déclaration de la maladie, il y
a 80 à 90 % de personnes qui sont encore vivantes.
•
Polyarthrite rhumatoïde (aux articulations des coudes, poignets et genoux)
En France, entre 150 000 et 300 000 personnes ont une polyarthrite rhumatoïde.
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Lupus érythémateux systémique : presque tous les organes peuvent être touchés.
L’évolution est différente d’un patient à l’autre (lente ou rapide) avec mécanismes réversibles
ou non.
•
Syndrome de Gougerot-Sjögren (syndrome sec)
Touche 100 000 personnes en France
Il peut être associé à d’autres types de maladies auto-immunes
•
Vascularite : à la fois spécifique d’un tissu mais pas d’un organe donné
•
Antiphospholipides : font des Ac contre des phospholipides membranaires. Se traduit
par des thromboses, avortement spontané à répétition. Fréquemment associé au lupus (le
précède ou le suit).
Quand il y a association entre les 2 catégories, on parle de syndrome de chevauchement.
II/ Physiopathologie
1ère composante : Faut qu’il y ai un dérèglement du système immunitaire
Une pathologie auto-immune est plurifactorielle.
2ème composante : dans l’environnement, il y a des infections qui aident à la survenue de
maladies auto-immunes.
3ème composante : la génétique
Il existe des liaisons entre certains allèles HLA et les maladies auto-immunes. Par exemple
l’allèle HLA B27 est fréquemment retrouvé dans la spondylarthrite ankylosante (mais
l’inverse n’est pas vrai, ce n’est pas parce que une personne possède cet allèle qu’il a
forcément cette maladie).
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Rq : il existe des familles auto-immunes
1) Bases immunologiques
La tolérance centrale
Notre système immunitaire doit tolérer nos propres constituants de différentes façons parce
qu’on génère au hasard des récepteurs
Pour réaliser cette tolérance, il y a dans les phases de maturation des organes lymphoïdes
primaires :
- Délétion de nos lymphocytes autoréactifs
- Mécanismes d’anergie
Il y a sélection vis-à-vis des récepteurs spécifiques de nos constituants, on parle là de
tolérance centrale.
Pour que cette tolérance centrale fonctionne correctement, tous les autoantigènes doivent être
présents au moment de la maturation, mais ce n’est pas ce qui se produit. En effet, il y a des
constituants qui restent et donc qui ne peuvent pas être sélectionnés et détruits. Il a aussi des
lymphocytes autoréactifs qui gagnent les organes périphériques d’où présence d’une tolérance
périphérique.
La tolérance périphérique :
Notre système immunitaire peut générer des LT régulateurs = lymphocyte spécifique d’un Ag
qui quand il rencontre cet Ag vont freiner les autres cellules qui seront capable de répondre à
cet Ag.
Quand les LT autoréactifs dans la périphérie rencontre un Ag sans molécule de costimulation,
il y a une tolérance.
Des fois, les réponses immunitaires s’éteignent. Quand on a éliminé l’agent pathogène, le
système immunitaire s’arrête. Les cellules effectrices vont entrer en apoptose. Ce qui participe
à la tolérance périphérique.
Des lymphocytes autoréactifs qui passent en périphérie ont peu de chances de rencontrer un
autoAg. Donc la plupart ne produiraient jamais de réponse.
Autre élément qui limite en périphérie une réponse. LB sont thymodépendants, LB et LT sont
spécifiques du même Ag mais pas de la même partie de l’Ag d’où tolérance.
 Une maladie auto-immune est une rupture de la tolérance immunitaire vis-à-vis d’un Ag
particulier, la tolérance est spécifique d’un Ag.
2) Les autoantigènes
Comment sont-ils générés ?
•
Dans le lupus érythémateux systémique (LES)
Les Ag (constituants nucléaires). Il y a une mauvaise régulation des processus d’apoptose
donc constituants nucléaires très abondants et très diverses.
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Le patient fait une réponse immunitaire sur ces Ag nucléaires.
Ici, l’autoAg est un mélange d’Ag
•
L’Ag est une structure compliquée, différents épitopes peuvent être reconnus par un
système nucléaire. Chacun de ces épitopes font des réactions immunitaires.
•
Il y a des processus de modifications d’Ag qui fait tolérer ou non l’Ag. Il y a des
processus biochimiques qui peuvent aboutir à des modifications dans la structure des acides
aminés.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, les arginines sont citrullinées. Donc les Ac générés vont être
différents.
•
Quand le système immunitaire fait une réponse à un Ag qui ressemble à notre propre
constituant, on parle de mimétisme moléculaire. Il y a une réponse normale à un agent
pathogène et une réponse au soi.
Leurs intérêts :
En terme de diagnostic et de suivi des patients, on essayera de mettre en évidence l’existence
d’autoAc dirigés contre un autoAg.
C’est le cas pour le lupus érythémateux, où les autoAc suivent les poussées et les rémissions,
donc dans cette maladie on cherche des antoAc anti ADN, servent également au suivi de la
maladie.
Par contre pour la polyarthrite rhumatoïde, il y a le facteur rhumatoïde (autoAc) mais il n’est
pas prédictif du suivi de la maladie, ici les autoAg servent juste au diagnostic.
On identifie les autoAg pour comprendre pourquoi la maladie survient. Par exemple dans la
thyroïdite, on sait que l’Ac se fixe sur le récepteur TSH donc la liaison entre l’autoAg et la
maladie est tout à fait clair. Mais pour la polyarthrite rhumatoïde, on sait la diagnostiquer
mais on ne comprend pas tout le processus physiopathologique.
3) Mécanismes de ruptures
Pourquoi y a t-il des ruptures de tolérance ?
La rupture de la tolérance centrale est peu impliquée dans les maladies auto-immunes.
Cas d’une maladie génétique qui porte sur le facteur de transcription AIRE.
Dans le thymus il y a transcription de gènes, génération de protéines. Intervient le facteur de
transcription AIRE pour que tout un tas de protéines normalement exprimées au niveau des
glandes endocrines soit présentées aux cellules épithéliales thymiques, ces cellules font de la
pro insuline. Il existe aussi des LT spé de la pro insuline.
Des personnes ont une protéine AIRE qui ne fonctionne pas. Donc les LT autoréactifs ne
seront pas éliminés car les peptides ne vont pas être présentés à la cellule épithéliale, ce qui
amène à des polyendocrinopathies dues à des problèmes dans la tolérance centrale.
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La plupart du temps c’est des anomalies de la tolérance périphérique.
- Un Ag peut être ignoré si il n’y a jamais de lésions de l’organe correspondant et donc
l’autoAc généré n’aura pas d’actions.
- Un Ag peut être peu présent car dans les constituants, il représente une fraction faible
et il y a d’autres constituants qui sont plus exprimés que lui. Cependant il peut être plus
exposé lors d’une inflammation.
Réponse à un agent pathogène donc inflammation importante et molécules de CMH sont
beaucoup plus exprimées sur CPA, donc l’Ag peut être encore plus reconnu qu’avant car il y a
plus de CPA.
- Si le processus d’apoptose de nos cellules est déficient ou exacerbé, les Ag nucléaires
sont présents en fortes concentrations. Donc Ag n’est pas éliminé correctement et il y a
formation d’immuns complexes.
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