annexe i liste reprenant les noms des médicaments, les titulaires d
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ANNEXE I LISTE REPRENANT LES NOMS DES MÉDICAMENTS, LES TITULAIRES D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ, LES FORMES PHARMACEUTIQUES, LES DOSAGES, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ET LES TAILLES D'EMBALLAGE DANS LES ÉTATS MEMBRES 1 Médicaments contenant du clobenzorex avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne État membre Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Nom du médicament Forme pharmaceutique Dosage Voie d'administration Conditionnement primaire/ taille d'emballage France Laboratoires Roussel Diamant Tour Roussel Hoechst 1 terrasse Bellini 92910 Paris La Défense France Dinintel capsule 30 mg orale plaquette thermoformée 60 Portugal Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15 2725 Mem Martins Portugal Dinintel capsule 30 mg orale plaquette thermoformée 80 Espagne Instituto Llorente SA C/. Montevideo 33 28000 Madrid Espagne Finedal capsule 30 mg orale plaquette thermoformée 30 2 Médicaments contenant du fenproporex avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne État membre Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Nom du médicament Forme pharmaceutique Dosage Voie d'administration Conditionnement primaire/ taille d'emballage France Laboratoires Theranol Deglaude 5 bis, rue du Pont des Halles 94656 Rungis Cedex France Fenproporex action prolongée Deglaude comprimé 20 mg orale plaquette thermoformée 15 20 Portugal Laboratoires Zimaia Lda Rua de Andaluz, n. 38 P-1050 Lisboa Portugal Pesex-R comprimé 22,4 mg (fenproporex hydrocholride) orale plaquette thermoformée 20 50 Portugal Laboratórios Laquifa S.A. Rua Alfredo da Silva, n. 3-C 1300 Lisboa Portugal Laboratórios Roussel Lda Estrada Nacional 249, Km 15 2725 Mem Martins Portugal Berenguer Infale SA (Grupo Prodes) R. General Mitre 151 08022 Barcelona Espagne Drenur comprimé 11,2 mg (fenproporex hydrocholride) orale Tegisec comprimé 11,2 mg (fenproporex hydrocholride) orale plaquette thermoformée 20 100 plaquette thermoformée 80 Grasmin comprimé 10 mg orale plaquette thermoformée 30 Roussel Iberica SA R. General Mitre, 72-74 08017 Barcelona Espagne Tegisec comprimé 10 mg orale plaquette thermoformée 30 Portugal Espagne Espagne 3 État membre Espagne Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Novartis Consumer Health Gran via de las Cortes Catalanes, 764 SP-08013 Barcelona Espagne Nom du médicament Forme pharmaceutique Antiobes Retard comprimé 4 Dosage 20 mg Voie d'administration orale Conditionnement primaire/ taille d'emballage plaquette thermoformée 30 Médicaments contenant du mazindol avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne Lors de l'expression de cet avis relatif aux médicaments contenant du mazindol, aucune autorisation de mise sur le marché n'avait été octroyée au niveau de l'Union européenne. 5 Médicaments contenant du mefenorex avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne État membre Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Nom du médicament Forme pharmaceutique Dosage Voie d'administration Conditionnement primaire/ taille d'emballage France Pierre Fabre Santé 45, Place Abel Gance F-92654 Boulogne Cedex France Incital comprimé 40 mg orale Tube polypropylène 21 Allemagne Asta Medica AG An der Pikardie 10 D-01277 Dresden Allemagne Rondimen comprimé enrobé 40 mg orale plaquette thermoformée 30 6 Médicaments contenant de la norpseudoéphédrine avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne État membre Allemagne Allemagne Allemagne Allemagne Allemagne Luxembourg Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Nom du médicament Forme pharmaceutique Dosage Voie d'administration Conditionnement primaire/ taille d'emballage Dieter Funcke (Apotheker) Bahnhofstrasse 64 D-46145 Oberhausen Allemagne Haenseler GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 1 D-78467 Konstanz Allemagne Haenseler GmbH Gottlieb-Daimler-Strasse 1 D-78467 Konstanz Allemagne Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Allemagne Fasupond comprimé enrobé 15 mg orale plaquette thermoformée 60 Antiadipositum x-112 S Dragees comprimé enrobé 15 mg orale plaquette thermoformée 60 Antiadipositum x-112 S Tropfen solution orale, gouttes 3,5 g/100 ml orale flacon 30 ml Exponcit N comprimé enrobé 15 mg orale plaquette thermoformée 30 60 Schuck GmbH Arzneimittelfabrik Industriestrasse 11 D-90571 Schwaig Allemagne Heinrich Mack Nachf. (Pfizer) PO Box 4949 Pfizerstraße 1 D-76139 Karlsruhe Allemagne Vita – Schlanktropfen Schuck solution orale 4 g/100 g orale flacon 15 ml Mirapront-N capsule 20 mg orale plaquette thermoformée 30 7 État membre Allemagne ∗ Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. Heinrich-Mack-Str. 35 D-89257 Illertissen Allemagne Nom du médicament Forme pharmaceutique Mirapront-N∗ capsule Polystyrol de norpseudoéphédrine 8 Dosage 20 mg Voie d'administration orale Conditionnement primaire/ taille d'emballage plaquette thermoformée 30 Médicaments contenant de la phenmétrazine/ du fenbutrazate avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne Lors de l'expression de cet avis relatif aux médicaments contenant du phenmétrazine/fenbutrazate, aucune autorisation de mise sur le marché n'avait été octroyée au niveau de l'Union européenne. 9 Médicaments contenant de la phendimétrazine avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne État membre Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Nom du médicament Forme pharmaceutique Dosage Voie d'administration Conditionnement primaire/ taille d'emballage Belgique Labima N.V. Van Volxemlaan No 328 1190 Brussels Belgique Anoran comprimé 20 mg orale plaquette thermoformée 24 Italie Wyeth Lederle SpA Via Nettunense 90 IT-04011 Aprilia (Latina) Italie Plegine comprimé 10 mg orale plaquette thermoformée 20 30 10 Médicaments contenant de la propylhexédrine avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne Lors de l'expression de cet avis relatif aux médicaments contenant du propylhexédrine, aucune autorisation de mise sur le marché n'avait été octroyée au niveau de l'Union européenne. 11 ANNEXE II CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DU RETRAIT PRÉSENTÉS PAR L’EMEA 12 CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES PRESENTÉES PAR L’EMEA RÉSUMÉ GÉNERAL DE L’ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DU CLOBENZOREX, DU FENBUTRAZATE, DU FENPROPOREX, DU MAZINDOL, DU MEFENOREX, DE LA NORPSEUDOÉPHÉDRINE, DE LA PHENMÉTRAZINE, DE LA PHENDIMÉTRAZINE ET DE LA PROPYLHEXÉDRINE A la suite de notifications de valvulopathies cardiaques associées à l’amfépramone et à la phentermine, dont le mécanisme d’action est similaire à celui des principes actifs susmentionnés, et à la lumière des développements récents concernant l’efficacité des anorexigènes, l’Autriche a demandé le 31 août 1998 au CSP, conformément à l’article 15a de la directive 75/319 du Conseil telle que modifiée, de formuler un avis sur le rapport bénéfice/risque de ces médicaments. Les médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mazindol, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, de la phendimétrazine et de la propylhexédrine ont fait l’objet d’une procédure de saisine conformément à l’article 15a. Il faut noter que les médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine et de la phendimétrazine ont été évalués au cours de cette procédure de saisine. Les autorisations de mise sur le marché dans l’UE des médicaments contenant du fenbutrazate et de la phenmétrazine ont été retirées pendant la procédure de saisine. Aucune évaluation n’a été effectuée en ce qui concerne les médicaments contenant du mazindol et de la propylhexédrine puisqu’aucune autorisation de mise sur le marché n’existait dans l’UE pour des médicaments contenant de la propylhexédrine lorsque la procédure définie à l’article 15a a débutée et, que les autorisations de mise sur le marché dans l’UE pour les médicaments contenant du mazindol ont été retirées peu de temps après le début de cette procédure. EFFICACITÉ Une efficacité thérapeutique dans le traitement de l’obésité nécessite un abaissement significatif et durable du poids (pendant une durée d’au moins une année). Cette observation fondée sur une accumulation de connaissances scientifiques acquises au fil des années figure dans les recommandations médicales en vigueur. Elle est reflétée dans la Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control - ligne directrice sur les études des médicaments utilisés dans le cadre du contrôle du poids - (CPMP/EWP/281/96). Elle est également exprimée dans les lignes directrices actuelles, par exemple dans la ligne directrice écossaise (1996), dans une ligne directrice du Royal College of Physicians (1998) et dans une autre de l’American Society for Clinical Nutrition (1998). La majorité des études cliniques ont été effectuées il y a plusieurs années et, sur le plan méthodologique, elles ne remplissent pas les critères scientifiques actuels dans ce domaine. - Il y a très peu d’études en double aveugle contre placebo montrant qu’au moins pendant une courte période, les produits de type amphétaminique peuvent entraîner une perte de poids et de manière limitée. En utilisant des doses plus élevées, il est possible d’obtenir une perte de poids plus prononcée mais avec des effets indésirables significatifs. Toutefois une tolérance pharmacologique se développe en quelques semaines de traitement. Certains titulaires d’autorisations de mises sur le marché ont fait valoir qu’une perte de poids à court terme pourrait être utile dans le cadre d’un programme de traitement de l’obésité. La reprise de poids est rapide après l’interruption du traitement et aucune étude contrôlée ne prouve qu’un effet limité à court terme ait une influence clinique pertinente à long terme sur le poids ni apporte un bénéfice clinique dans le cadre d’un programme de traitement de l’obésité. 13 Il n’existe pas d’étude contrôlée montrant une perte de poids durable au-delà de 3 mois avec ces principes actifs. En fait, ces études ne sont pas réalisables en raison du risque de dépendance induit par ces substances. En conclusion, en l’état actuel des connaissances scientifiques et des recommandations médicales en matière de traitement de l’obésité, l’effet thérapeutique du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine et de la phendimétrazine fait défaut dans le traitement de l’obésité lorsqu’ils sont utilisés pendant une période égale ou inférieure à trois mois. Le manque d’efficacité est prouvé par une reprise pondérale rapide avec retour aux valeurs initiales. Ces médicaments ne sont d’aucune valeur thérapeutique sur cette durée. Actuellement, les médicaments ci-dessus mentionnés n’ont pas été utilisés sur des périodes de plus de 3 mois pour des raisons de sécurité. Ces raisons relèvent de la tolérance pharmacologique et/ou de la dépendance. Par conséquent, l’utilisation à long terme de ces médicaments n’est pas pertinente puisque l’usage thérapeutique ne peut dépasser une période de 3 mois. En conclusion, que ce soit à court terme ou à long terme, le clobenzorex, le fenbutrazate, le fenproporex, le mefenorex, la norpseudoéphédrine, la phenmétrazine et la phendimétrazine ne peuvent en aucun cas être envisagés dans le cadre d’un traitement sûr et efficace de l’obésité. SÉCURITÉ Les principaux problèmes de sécurité examinés concernaient les effets indésirables graves portant sur le système nerveux central, l’hypertension artérielle pulmonaire primitive, les valvulopathies cardiaques dans les conditions normales d’emploi. Effets sur le système nerveux central (SNC) Ces principes actifs, en tant que produits de type amphétaminique ont des effets centraux typiques comme la stimulation et la perte de sommeil et des effets graves, tels que des réactions psychotiques ou une psychose, une dépression et des convulsions. Le risque de toxicomanie et de dépendance est bien connu dans le cas des produits de type amphétaminique qui ont une action centrale. Des cas de dépendance ont été rapportés pour tous les principes actifs évalués. Le risque de toxicomanie et de dépendance rend impossible l’utilisation de ces principes actifs à long terme. Hypertension artérielle pulmonaire primitive En mars 1995, le rapport de l’étude internationale sur l’hypertension artérielle pulmonaire primitive (International Primary Pulmonary Hypertension Study, ou IPPHS) a confirmé que l’utilisation des anorexigènes est étroitement associée à une augmentation du risque d’hypertension artérielle pulmonaire primitive (HTAPP). Des facteurs de risques spécifiques qui augmentent le risque d’hypertension artérielle pulmonaire primitive ont été identifiés, y compris un IMC>30 kg/m² et une durée cumulée de traitement de plus de 3 mois. Ce risque a été soigneusement évalué au cours de la procédure de saisine antérieure conformément à l’article 12 et se traduit par les modifications du résumé des caractéristiques du produit tel qu’il a été adopté par le CSP. Le CSP a pris en compte le fait que d’autres informations publiées par Abenhaim et al fournissent des odds-ratio ajustés de 1,3 pour tous les anorexigènes de type amphétaminique avec un intervalle de confiance (IC à 95% ; 0,4 – 4,7) ce qui ne permettait pas à l’étude « IPPHS » de conclure. Des cas isolés d’hypertension artérielle pulmonaire ont été rapportés dans le cadre de la notification spontanée pour tous les principes actifs évalués mais ces données ne peuvent pas être utilisées pour exprimer une incidence. 14 Compte-tenu des informations provenant de la notification spontanée et en l’absence de preuves épidémiologiques plus formelles, le CSP a conclu qu’on ne peut exclure à l’heure actuelle la possibilité d’un risque accrû de HTAPP associée à ces principes actifs. Valvulopathies cardiaques Au cours de ces deux dernières années, il est apparu que certains anorexigènes sont associés à des cardiopathies valvulaires. Dans la majorité des cas, ces anomalies sont apparues lors de l’utilisation d’anorexigènes possédant une activité sérotoninergique, utilisés seuls ou en association avec d’autres anorexigènes. Apparemment, aucun cas de valvulopathie cardiaque associée aux anorexigènes évalués au cours de cette procédure n’a été rapporté. Les données disponibles permettent de conclure qu’il n’existe actuellement aucune preuve d’une association entre les valvulopathies cardiaques et ces produits de type amphétaminique. ANALYSE DE L’EFFICACITÉ ET DE LA SÉCURITÉ Après avoir examiné les motifs du recours soumis par les titulaires des autorisations de mise sur le marché et l’ensemble des informations disponibles, le CSP est arrivé aux conclusions suivantes sur la sécurité et l’efficacité en général : En ce qui concerne l’efficacité, les lignes directrices nationales et les recommandations consensuelles actuelles sur le traitement de l’obésité, fondées sur les connaissances scientifiques acquises au cours des années, insistent sur la nécessité d’obtenir une perte de poids à long terme. Le clobenzorex, le fenbutrazate, le fenproporex, le mefenorex, la norpseudoéphédrine, la phenmétrazine et la phendimétrazine ne peuvent pas être utilisés pendant plus de 3 mois en raison du risque de dépendance. Par conséquent, eu égard aux connaissances scientifiques actuelles et aux recommandations médicales concernant le traitement de l’obésité, l’effet thérapeutique du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine et de la phendimétrazine fait défaut dans le traitement de l’obésité lorsqu’ils sont utilisés pendant une période égale ou inférieure à 3 mois. Le manque d’efficacité est prouvé par une reprise pondérale rapide avec retour aux valeurs initiales. Ces médicaments ne sont d’aucune valeur thérapeutique sur cette durée. Actuellement, ces médicaments n’ont pas été utilisés sur des périodes de plus de 3 mois pour des raisons de sécurité. Ces raisons relèvent de la tolérance pharmacologique et/ou de la dépendance. Par conséquent, l’utilisation à long terme de ces médicaments n’est pas pertinente puisque l’usage thérapeutique ne peut dépasser une période de 3 mois. En conclusion, que ce soit à court terme ou à long terme, le clobenzorex, le fenbutrazate, le fenproporex, le mefenorex, la norpseudoéphédrine, la phenmétrazine et la phendimétrazine ne peuvent en aucun cas être envisagés dans le cadre d’un traitement sûr et efficace de l’obésité. En ce qui concerne la sécurité, ces médicaments sont également associés à d’autres effets indésirables graves cardiovasculaires et du SNC, comme la dépendance. Le risque d’hypertension artérielle pulmonaire primitive a été pleinement pris en compte dans les décisions de la Commission européenne du 9 décembre 1996. D’autres informations publiées à propos de l’étude « IPPHS » n’ont pas pernis à cette étude de conclure quant à l’association entre les anorexigènes de type amphétaminique et l’apparition de la HTAPP. Il existe cependant des données provenant de notifications spontanées et par conséquent un risque potentiel ne peut pas être exclu. Aucun cas de valvulopathie cardiaque associée à ces médicaments n’a été rapporté. De nouvelles études cliniques avec ces principes actifs devraient non seulement apporter la preuve d’une efficacité à long terme mais devraient également prouver que les questions de sécurité (en particulier le risque d’abus) ne compromettent pas les bénéfices éventuels. Une seule étude clinique 15 pour chaque substance ne serait probablement pas suffisante ; il faudrait envisager un programme clinique et qui s’étende sur plusieurs années. Sur la base de ces considérations, les médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine et de la phendimétrazine présentent un rapport bénéfice/risque défavorable. MOTIFS DU RETRAIT DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ En avril 1999, - le Comité a examiné les motifs de la saisine effectuée conformément à l’article 15a de la directive 75/319/CEE du Conseil telle que modifiée pour les médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mazindol, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, de la phendimétrazine et de la propylhexédrine ; - le Comité a évalué les médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, et de la phendimétrazine, mais n’a pas évalué les médicaments contenant de la propylhexédrine et du mazindol en raison de l’absence d’autorisations de mise sur le marché dans l’UE pour les médicaments contenant de la propylhexédrine au moment où la procédure de l’article 15a a été démarrée et, du retrait des autorisations de mise sur le marché dans l’UE pour les médicaments contenant du mazindol peu de temps après le début de la procédure de saisine de l’article 15a ; - le Comité a estimé que l’effet thérapeutique des médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, et de la phendimétrazine fait défaut dans le traitement de l’obésité, évalué sur la base des connaissances scientifiques accumulées au cours de ces dernières années et des recommandations médicales en vigueur ; - le Comité a estimé que le profil de sécurité des médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, et de la phendimétrazine pose des problèmes en termes de risque d’hypertension artérielle pulmonaire primitive et d’autres effets indésirables graves cardiovasculaires et du SNC, comme la dépendance ; - le Comité a par conséquent considéré que le rapport bénéfice/risque des médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, et de la phendimétrazine n’est pas favorable et est parvenu à la conclusion que ces médicaments ne doivent pas être laissés sur le marché et que les autorisations de mise sur le marché les concernant doivent donc être retirées. En mai 1999, les titulaires de l’autorisation de mise sur le marché ont fait appel de l’avis du CSP. Le CSP a examiné les motifs du recours et a entendu les explications orales des titulaires de l’autorisation de mise sur le marché lors de sa réunion de juillet 1999. Le CSP a adopté un avis final le 31 août, maintenant sa recommandation de retirer les autorisations de mise sur le marché pour tous les médicaments contenant du clobenzorex, du fenproporex, de la norpseudoéphédrine, du mefenorex et de la phendimétrazine et la révision de l’annexe I de son avis du 22 avril 1999. L’EMEA a par conséquent recommandé le retrait des autorisations de mise sur le marché pour les médicaments contenant du clobenzorex, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine et de la phendimétrazine ; l’EMEA a tenu compte du fait qu’à ce jour, aucune autorisation de mise sur le marché dans l’Union européenne n’existe pour des médicaments contenant du fenbutrazate, du mazindol, de la phenmétrazine et de la propylhexédrine. 16
