Les biomarqueurs en cardiologie chez le chien

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON
Année 2010
- Thèse n°
LES BIOMARQUEURS EN CARDIOLOGIE CHEZ LE CHIEN
THESE
Présentée à l’ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 11 juin 2010
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
MALOSSE Maxime
Né le 24 juin 1985
à Saint Etienne (42)
ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON
Année 2010
- Thèse n°
LES BIOMARQUEURS EN CARDIOLOGIE CHEZ LE CHIEN
THESE
Présentée à l’ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON
(Médecine - Pharmacie)
et soutenue publiquement le 11 juin 2010
pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
par
MALOSSE Maxime
Né le 24 juin 1985
à Saint Etienne (42)
2
3
4
Remerciements
A Monsieur le Professeur Gilbert KIRKORIAN
De la Faculté de Médecine de Lyon
Qui nous a fait l’honneur d’accepter de présider notre jury de thèse
Sincères remerciements
A Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORE
De l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon
Pour vos conseils et pour avoir encadré cette étude
Sincères remerciements
A Madame le Professeur Jeanne-Marie BONNET-GARIN
De l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon
Pour avoir accepté de juger notre travail
Sincères remerciements
A Madame le Docteur Isabelle BUBLOT
De l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon
Pour avoir su transmettre ce goût pour la cardiologie,
pour avoir été à l’origine de cette étude
et pour l’aide apportée pour sa réalisation
Sincères remerciements
5
6
A mes parents, qui ont probablement souffert autant que moi pendant ces années de prépa
mais qui ont toujours cru en moi et m’ont toujours soutenu depuis les premiers jours. Sans
vous, je ne serais certainement pas où j’en suis aujourd’hui…
A ma sœur, pour avoir supporté et soutenu le petit protégé depuis son plus jeune âge.
A Lionel et la petite dernière Léa, je suis heureux que nous fassions partie de la même
famille.
A mes grands-mères, pour votre gentillesse. J’espère qu’aujourd’hui vous êtes fières de
votre petit fils.
A mes grands-pères, pour qui aujourd’hui j’ai une pensée émue.
A toute ma famille, certainement la meilleure des familles dont on puisse rêver.
A Cindy, probablement la meilleure chose qui ne me soit jamais arrivé. Je t’aime et me sens
capable de tout surmonter à tes côtés, y compris la Normandie…
A Hervé, Chantal, Aurélie et David, pour m’avoir si bien introduit au sein de votre famille.
A mes amis de Saint Etienne, que je garde précieusement depuis le lycée et que je revois
toujours avec plaisir les week-ends. Je sais qu’on ne se perdra jamais de vu.
A mes amis de prépa, pour toutes les épreuves que nous avons surmontées ensemble et les
bons moments passés
A mes amis vétos, avec qui j’ai partagé avec joie ces folles années. C’est grâce à vous si
l’ENVL me manque déjà. Peu importe où je serais par la suite mais je ne vous oublierai pas.
A l’aérobic team, notre niveau mémorable méritait quand même une petite ligne à part.
A la team Villefontaine, pour tous les déboires que l’on a partagés !
A mes anciennes, pour m’avoir fait découvrir cette école.
A mes poulots et plus particulièrement à ma poulotte Samantha. Vous êtes des poulots
géniaux et complètement déjantés !
7
Table des matières
Remerciements ............................................................................................................................ 5
Table des matières ....................................................................................................................... 8
Table des illustrations................................................................................................................. 11
Introduction ............................................................................................................................... 13
I.
Généralités sur les biomarqueurs ........................................................................................ 15
1.
Qu’est ce qu’un biomarqueur ?................................................................................................. 15
2.
Quels sont les intérêts des biomarqueurs ? .............................................................................. 15
3.
Biomarqueurs anciennement utilisés en cardiologie ................................................................ 15
4.
Quelles sont les caractéristiques d’un biomarqueur cardiaque idéal ? .................................... 16
II.
Molécules utilisées aujourd’hui comme biomarqueurs en cardiologie .................................. 19
1.
Les troponines ........................................................................................................................... 19
a.
Synthèse et libération ........................................................................................................... 19
b.
Fonctions ............................................................................................................................... 21
c.
Elimination............................................................................................................................. 22
d.
Bilan ....................................................................................................................................... 23
2.
Les peptides natriurétiques ....................................................................................................... 24
a.
Synthèse et libération ........................................................................................................... 24
i.
L’ANP ................................................................................................................................. 25
ii.
Le BNP................................................................................................................................ 25
b.
Fonctions ............................................................................................................................... 28
c.
Elimination............................................................................................................................. 29
d.
Bilan ....................................................................................................................................... 29
3.
Les endothélines........................................................................................................................ 30
a.
Synthèse et libération ........................................................................................................... 30
b.
Fonctions ............................................................................................................................... 31
c.
Elimination............................................................................................................................. 31
d.
Bilan ....................................................................................................................................... 32
III. Utilisation des biomarqueurs lors d’atteintes cardiaques ..................................................... 33
1.
Chez un animal sain ................................................................................................................... 33
a.
Influence de la méthode de dosage ...................................................................................... 33
b.
Influence du sexe................................................................................................................... 36
8
c.
Influence de l’âge et du poids ............................................................................................... 36
d.
Variations au cours du temps ................................................................................................ 37
e.
Bilan ....................................................................................................................................... 37
2.
Marqueurs d’insuffisance cardiaque ......................................................................................... 38
a.
Les différentes classifications ................................................................................................ 38
b.
Les biomarqueurs .................................................................................................................. 38
i.
La troponine I .................................................................................................................... 38
ii.
Les peptides natriurétiques ............................................................................................... 39
iii.
Endothéline 1 .................................................................................................................... 42
c.
3.
Bilan des biomarqueurs lors d’insuffisance cardiaque.......................................................... 43
Marqueurs dans certaines cardiopathies spécifiques : ............................................................. 44
a.
Cardiopathies acquises .......................................................................................................... 44
i.
Endocardiose mitrale ou tricuspidienne ........................................................................... 44
ii.
Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène du boxer ......................................... 48
iii.
Myocardiopathie dilatée ................................................................................................... 49
iv.
Epanchement péricardique ............................................................................................... 53
v.
Bilan des biomarqueurs lors de cardiopathies acquises ................................................... 54
b.
Cardiopathies congénitales ................................................................................................... 55
i.
Persistance du canal artériel ............................................................................................. 56
ii.
Sténose sous- aortique ...................................................................................................... 56
iii.
Sténose pulmonaire .......................................................................................................... 57
iv.
Bilan des biomarqueurs lors de cardiopathies congénitales............................................. 57
4.
Marqueurs lors d’hypertension pulmonaire ............................................................................. 58
5.
Discrimination atteinte cardiaque/ atteinte respiratoire ......................................................... 60
6.
Marqueurs lors d’atteinte cardiaque secondaire : .................................................................... 64
a.
Babésiose............................................................................................................................... 64
b.
Ehrlichiose ............................................................................................................................. 65
c.
Pyomètre ............................................................................................................................... 66
d.
Syndrome dilatation torsion de l’estomac ............................................................................ 66
e.
Traitements anticancéreux et processus néoplasiques ........................................................ 68
f.
Traumatisme.......................................................................................................................... 69
g.
Envenimation......................................................................................................................... 70
h.
Bilan des biomarqueurs lors d’atteinte cardiaque secondaire ............................................. 71
IV. Difficultés d’interprétation du dosage des biomarqueurs en cardiologie ............................... 73
9
1.
Manque de standardisation des procédés de dosage............................................................... 73
a.
Problème du choix de la technique de dosage ..................................................................... 73
b.
Problème de validation analytique des tests ........................................................................ 75
c.
Problème de la position de l’animal lors du prélèvement .................................................... 75
d.
Problème du tube choisi........................................................................................................ 76
e.
Problème de la conservation du prélèvement ...................................................................... 77
2.
Utilisation de kits de dosage issus de la médecine humaine .................................................... 78
3.
Limites dues à des maladies non cardiaques ............................................................................ 79
V.
Molécules candidates dans l’avenir ..................................................................................... 81
1.
Norépinephrine ......................................................................................................................... 81
2.
Monoxyde d’azote ..................................................................................................................... 81
3.
Protéine C réactive .................................................................................................................... 82
4.
Les gènes en tant que biomarqueurs cardiaques ..................................................................... 83
Conclusion ................................................................................................................................. 85
Bibliographie .............................................................................................................................. 87
ANNEXES...................................................................................................................................103
cTnI .................................................................................................................................................. 104
cTnT ................................................................................................................................................. 107
ANP .................................................................................................................................................. 108
NT-proANP....................................................................................................................................... 110
BNP .................................................................................................................................................. 112
NT-proBNP ....................................................................................................................................... 115
Endotheline-1 .................................................................................................................................. 119
Big endotheline-1 ............................................................................................................................ 121
Insuffisance cardiaque..................................................................................................................... 122
Endocardiose mitrale ...................................................................................................................... 125
Myocardiopathie dilatée ................................................................................................................. 129
Epanchement péricardique ............................................................................................................. 132
Cardiopathies Congénitales............................................................................................................. 133
Hypertension pulmonaire ............................................................................................................... 135
Discrimination atteinte cardiaque/ atteinte respiratoire ............................................................... 136
10
Table des illustrations
Liste des figures :
Fig.1, p 19 : Le complexe des troponines
Fig.2, p 21 : Profil évolutif typique des marqueurs cardiaques au cours d’un infarctus du
myocarde (A : créatinine kinase MB. B : cTnI. C : cTnT)
Fig.3, p 22 : Interactions calcium-dépendantes du complexe des troponines
Fig.4, p 24 : Les différents peptides natriurétiques
Fig.5, p 26 : Synthèse simplifiée d’un peptide natriurétique : exemple du BNP
Fig.6, p 27 : Arbre phylogénétique illustrant les relations entre différentes espèces
concernant l’homologie de la séquence en acides aminés du préproBNP
Fig.7, p 28 : Récepteurs des peptides natriurétiques
Fig.8, p 30 : Séquence en acides aminés de l’endothéline 1 dans différentes espèces
Fig.9, p 40 : Concentration en BNP en fonction de la sévérité de l’insuffisance cardiaque chez
des chiens atteints de cardiopathies diverses (myocardiopathie dilatée, endocardiose,
hypertension pulmonaire, épanchement péricardique…)
Fig.10, p 41 : Concentration en ANP chez 3 groupes de chiens : Normal (chiens sains) ;
Group 1 (insuffisance cardiaque faible à modérée : endocardiose, myocardiopathie dilatée) ;
Group 2 (insuffisance cardiaque sévère : endocardiose, myocardiopathie dilatée)
Fig.11, p 44 : Semi-quantification de l'insuffisance mitrale (lM) par cartographie.
(Situation 1 : lM minime. Le reflux est limité au plan de l'anneau mitral. Situation 2 : lM
moyenne. Le reflux dépasse le plan de I'anneau mitral, mais ne dépasse pas la partie
moyenne de l'atrium gauche. Situation 3 : lM importante. Le reflux s'étend jusqu'au toit de
l'atrium gauche.)
Fig.12, p 55 : Concentration en cTnI en fonction de diverses affections cardiaques
Fig.13, p 61 : Concentration de 4 biomarqueurs chez des chiens dyspnéiques en fonction de
la présence ou non d’une insuffisance cardiaque congestive
11
Liste des tableaux :
Tabl.1, p 34-35 : Concentration des biomarqueurs cardiaques chez des animaux sains
Tabl.2, p 45 : Relation entre la concentration en NT-proBNP et la médiane de survie en
fonction de la classe ISACHC chez des chiens atteints d’endocardiose mitrale
Tabl.3, p 50 : Valeurs seuils de 3 biomarqueurs pour la détection d’une myocardiopathie
dilatée occulte
Tabl.4, p 67 : Evolution des concentrations en cTnI et cTnT en fonctions du degré
d’anomalies à l’ECG chez des chiens opérés de SDTE
12
Introduction
Le diagnostic des maladies cardiaques en médecine vétérinaire, est basé en première
intention sur l’anamnèse et sur l’examen clinique, dont l’auscultation cardiaque. Des
examens complémentaires tels que l’électrocardiographie, la radiographie et
l’échocardiographie sont réalisés dans un second temps, afin de confirmer ou d’affiner le
diagnostic et d’établir un pronostic. Un problème rencontré avec la radiographie est
l’interprétation parfois délicate des clichés qui ne permet pas toujours de conclure avec
certitude à la présence ou l’absence d’œdème pulmonaire.
L’échocardiographie, quant à elle, est encore aujourd’hui considérée comme l’examen de
choix lors du diagnostic de la plupart des maladies cardiaques, mais nécessite un
équipement coûteux, ainsi qu’une certaine technicité de la part de l’opérateur. Elle n’est
donc pas accessible à tous en pratique courante. De plus l’échocardiographie n’est pas un
examen qu’il est possible de réaliser sur un animal instable présenté en consultation
d’urgence. C’est suite entre autre à ces constatations que se sont développées les
recherches sur des marqueurs sanguins qui pourraient être les témoins d’atteintes
cardiaques.
Depuis une vingtaine d’années, le nombre de publications concernant l’utilisation des
biomarqueurs en cardiologie en médecine vétérinaire s’est multiplié. Celles-ci concernent à
la fois la structure de ces biomarqueurs, la mise en place de kits de dosages, leurs utilités
diagnostiques, pronostiques et dans le suivi de la réponse thérapeutique. Cet engouement
pour les biomarqueurs a laissé espérer une utilisation clinique dans un futur proche. Le but
de cet ouvrage est de faire le point sur l’ensemble des connaissances actuelles dans le
domaine des biomarqueurs en cardiologie chez le chien. Il sera ainsi discuté de l’intérêt
pratique, s’il existe, de l’utilisation de certains biomarqueurs en clientèle courante.
De l’ensemble de ces publications à l’heure actuelle, trois grandes familles de biomarqueurs
semblent se démarquer : les troponines, les peptides natriurétiques et les endothélines.
Apres avoir présenté ces trois familles de marqueurs, nous discuterons donc de leur
utilisation lors d’atteintes cardiaques primaires mais aussi lors d’atteintes cardiaques
secondaires. Ensuite nous ferons le point sur les difficultés actuelles rencontrées dans
l’interprétation des dosages de ces biomarqueurs. Enfin nous évoquerons un certain nombre
de molécules émergentes qui aujourd’hui, semblent pouvoir être de futurs biomarqueurs en
cardiologie.
13
14
I. Généralités sur les biomarqueurs
1. Qu’est ce qu’un biomarqueur ?
Un biomarqueur a été défini comme étant un paramètre qui est mesuré objectivement et
qui sert à évaluer un processus physiologique ou physiopathologique, une maladie ou la
réponse de l’organisme à une intervention pharmacologique. Lorsque le paramètre utilisé
est le résultat d’un dosage ou d’une mesure à partir d’un échantillon biologique, le terme de
biomarqueur biologique est utilisé. (Oyama M.A., 2004) (Boswood A., 2009) (Longrois D.,
2009) Dans le cas précis qui nous intéresse, le biomarqueur correspondra à un élément
circulant dans le sang et directement dosable.
2. Quels sont les intérêts des biomarqueurs ?
Le grand avantage du biomarqueur par rapport aux autres examens complémentaires
habituellement réalisés en cardiologie, est qu’il ne demande aucune technicité particulière
pour pouvoir être utilisé. Seule la recherche de valeurs de références ainsi qu’un étalonnage
des kits de dosage sont préalablement nécessaires à une utilisation en clinique.
Il s’agit d’un examen non invasif, ne nécessitant qu’une simple prise de sang. Il demande
donc peu de manipulation et trouve tout son intérêt dans l’évaluation d’un animal
cliniquement instable en urgence. Ainsi le dosage présente peu de risque pour l’animal et est
réalisable à son chevet. Le résultat est obtenu rapidement. Il présente de plus l’avantage
non négligeable d’être économique par rapport aux autres examens complémentaires. Son
efficacité dans le domaine de la cardiologie en médecine vétérinaire doit néanmoins être
déterminée. (Drobatz K.J., 2009)
3. Biomarqueurs anciennement utilisés en cardiologie
Les premières molécules utilisées en médecine humaine étaient des marqueurs de la
souffrance myocardique. Parmi celles-ci figuraient l’aspartate déshydrogénase, la créatinine
kinase, la lactate déshydrogénase et la myoglobine. Bien qu’elles fussent toutes des
marqueurs de nécrose cellulaire cardiaque avec une sensibilité acceptable, ces molécules
souffraient d’un manque de spécificité avec une augmentation des taux circulant lors
d’atteinte hépatique, rénale ou musculaire. (Nagurney J.T., 2005) (Spratt D.P., 2005)
15
4. Quelles sont les caractéristiques d’un biomarqueur cardiaque
idéal ?
Le biomarqueur idéal doit permettre d’établir ou d’exclure un diagnostic de cardiopathie,
chez l’animal atteint, avec une sensibilité et une spécificité proches de 100%.
La sensibilité est l’aptitude d’un test à fournir une réponse positive chez un animal atteint. Si
la sensibilité est élevée on aura peu de Faux Négatif, donc un résultat négatif aura de forte
chance d’être un Vrai Négatif.
La spécificité est l’aptitude d’un test à fournir une réponse négative chez un animal
indemne. Si la spécificité est élevée on aura peu de Faux Positif, donc un résultat positif aura
de forte chance d’être un Vrai Positif. (Drobatz K.J., 2009)
La molécule choisie doit être libérée en quantité suffisante et suffisamment longtemps pour
que le dosage présente une bonne spécificité et sensibilité. (Ragetly G., 2005)
La molécule idéale ne devrait être libérée que par le cœur et permettre ainsi de ne pas
hésiter entre l’atteinte de deux organes différents par manque de spécificité.
Le biomarqueur idéal pour le diagnostic d’atteinte cardiaque ne devrait être présent dans le
sang qu’en situation pathologique ou sinon tout du moins, présenter une valeur
significativement plus élevée chez l’animal malade que chez un animal sain.
Le biomarqueur idéal devrait avoir cinq fonctions concomitantes :
1)
2)
3)
4)
5)
Détecter des maladies en phase préclinique
Permettre le diagnostic différentiel des affections aiguës ou chroniques
Aider à l’établissement d’un pronostic
Suivre la progression de la maladie ou sa réponse au traitement
Choisir le traitement idéal (Boswood A., 2009)
Dans la pratique un biomarqueur aura une ou plusieurs de ces fonctions.
La première fonction, à savoir la détection des malades en phase préclinique est très
importante. En effet, elle permettrait de modifier radicalement l’approche de la cardiologie
en médecine vétérinaire courante. On pourrait ainsi établir le diagnostic de la maladie chez
les animaux à un stade plus précoce et par la même occasion instaurer un traitement lui
aussi plus précoce. Ceci permettrait de ne traiter que les animaux qui en ont réellement
besoin. Enfin, cela ouvrirait de nouvelles possibilités en terme de dépistage dans certaines
races prédisposées (comme la myocardiopathie dilaté chez le Doberman par exemple ou la
cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène chez le boxer). (Sisson D., 2000)
16
Plusieurs éléments sont indispensables pour qu’un biomarqueur biologique soit désigné
comme utile pour la pratique clinique courante :
- le biomarqueur doit être facilement détectable dans un liquide biologique.
- les techniques de dosage doivent être reproductibles et peu onéreuses
- les mécanismes cellulaires et moléculaires qui expliquent la relation entre le biomarqueur
et le phénotype qu’il est censé prédire ou diagnostiquer doivent être connus
- la modification de la concentration du biomarqueur doit être prédictive du risque de
survenue d’un phénotype bien défini
- la relation entre la concentration du biomarqueur et l’amplitude du risque est linéaire
- le biomarqueur doit prédire, de manière indépendante des autres facteurs de risque
clinique ou d’autres biomarqueurs, la survenue du phénotype en question
- la cinétique de modification de la concentration du biomarqueur doit être connue et
reproductible pour un phénotype donné ou une intervention thérapeutique
- la prise en charge clinique des animaux qui ont bénéficié du dosage du biomarqueur, doit
être éventuellement modifiée en fonction de l’information fournie
- les interventions pharmacologiques capables de modifier la concentration du biomarqueur
sont accompagnées d’un bénéfice clinique
- il devrait être possible de montrer que le bénéfice clinique lié à la modification de la
concentration du biomarqueur est maintenu même lorsque les facteurs de risque
traditionnels ont été identifiés et traités. (Longrois D., 2009)
17
18
II. Molécules
utilisées
aujourd’hui
comme biomarqueurs en cardiologie
1. Les troponines
Les troponines sont un complexe protéique constitutif des myofibrilles. Le complexe des
troponines se compose de trois protéines : les troponines I, C, et T. Il est retrouvé en grande
quantité dans l’atrium et le ventricule cardiaque. Ce complexe régule la contraction
musculaire par l’interaction de l’actine et de la tropomyosine dans le muscle strié
squelettique et cardiaque. Les trois sous unités ont des rôles différents. (Gaillard O., 2002)
Fig.1 : Le complexe des troponines (Farah C.S., 1995)
a. Synthèse et libération
Rishniw M. et al, ont cloné et séquencé le gène codant pour la troponine I cardiaque (cTnI)
du chien en 2002. Ils l’ont isolé à partir de fragments de myocarde de ventricule gauche de
cinq chiens, prélevés immédiatement après euthanasie. Ils ont ainsi pu obtenir un ADN
complémentaire pour la région codante de la cTnI canine, de 636 nucléotides. En
comparaison avec la séquence chez l’homme, la séquence chez le chien de la cTnI possède
19
un acide aminé supplémentaire, soit 211 acides aminés. Il a aussi été montré le niveau de
conservation de la séquence entre les différentes espèces. Nous nous intéresserons plus
particulièrement au niveau de conservation de la séquence entre l’espèce humaine et
l’espèce canine, puisque une forte homologie pourrait justifier l’utilisation en médecine
vétérinaire de kits de dosage issus de médecine humaine. Les séquences nucléotidiques de
la cTnI du chien et de l’homme présentent 91 % d’homologie. Les séquences en acides
aminés de la cTnI du chien et de l’homme présentent 94.3 % d’homologie. (Rishniw M.,
2004)
La cTnT, quant à elle, est composée d’une séquence de 276 acides aminés. (Schober K.E.,
2005)
Au regard de leur poids moléculaire, les trois troponines sont assez différentes. En effet la
TnC possède un poids moléculaire de 18 kDa, contre 25 kDa pour la TnI et 37 kDa pour la
TnT. (Gaillard O., 2002) (Schober K.E., 2005) Comme nous allons le voir par la suite, le poids
moléculaire des troponines semble avoir une importance pour expliquer les mécanismes de
leur élimination.
Dans la cellule musculaire, seulement 3 à 8 % de la troponine existe sous forme libre dans le
cytosol, qu’il s’agisse de troponine I ou de troponine T, le reste de la troponine étant associé
à l’actine sous forme d’un complexe troponines-tropomyosines.
Lors d’une nécrose du cardiomyocyte, les troponines sont donc plus majoritairement
libérées sous forme de complexes binaires (TnI-TnC ou TnI-TnT) ou de complexes ternaires
(TnT-TnI-TnC) que sous forme libre. Etant donné que les plus petites molécules diffusent plus
rapidement dans le système vasculaire, le pool cytosolique des troponines est le premier à
rejoindre la circulation. Le fait que les troponines soient associées à des protéines de
structures comme l’actine implique que ces marqueurs soient libérés pendant un temps plus
long que d’anciens marqueurs comme la créatinine kinase. (Lavoinne A., 2004) De plus chez
l’homme, la troponine T et la troponine I sont présentes dans des proportions telles par
rapport à la créatinine kinase que le rapport signal/bruit est plus favorable pour les
troponines. (Favory, et al., 2008) En médecine humaine après un infarctus du myocarde, les
troponines I et T deviennent détectables dans le sang au bout de 5 à 7h avec un pic au bout
de 1 à 2 jours puis elles se dissipent en environ 8 jours. (Adin D.B., 2005) (Sleeper M.M.,
2001)
20
Fig.2 : Profil évolutif typique des marqueurs cardiaques au cours d’un infarctus du
myocarde. A : créatinine kinase MB. B : cTnI. C : cTnT. (Lavoinne A., 2004)
Bien que l’infarctus du myocarde soit une cause rare d’atteinte cellulaire myocardique chez
le chien, nous verrons par la suite que de hautes valeurs sanguines de troponines ont été
mises en évidence dans d’autres maladies plus fréquentes en médecine vétérinaire.
b. Fonctions
La TnC fixe le calcium grâce à quatre sites de fixation, ce qui induit un changement de
conformation de la TnI sous une forme étirée. Elle module ainsi l’action de la TnI avec
laquelle elle se complexe. La fixation du calcium permet donc une modification de la
conformation du complexe troponines-tropomyosine, permettant l’interaction entre l’actine
et la myosine et donc la contraction musculaire. Il existe deux isoformes de TnC mais il n’y a
pas de différence majeure entre les formes exprimées dans les muscles squelettiques et le
myocarde. (Lefevre G., 2005) Son dosage n’a donc pas d’intérêt dans le diagnostic des
affections cardiaques par manque de spécificité.
La TnT est liée à la fois à la tropomyosine et à la TnI qui au repos, est fixée à l’actine. Il existe
plusieurs isoformes de la TnT : une isoforme dans les fibres lentes du muscle strié
squelettique, une dans les fibres rapides du muscle strié squelettique et une troisième dans
les fibres du muscle cardiaque.
La TnI fait partie du complexe régulateur de l’interaction entre l’actine et la myosine. C’est la
sous-unité inhibitrice du complexe troponine. Elle inhibe les interactions entre l’actine et la
myosine, et donc ainsi la contraction, en modifiant l’affinité de la TnC pour le calcium. La
phosphorylation de la cTnI diminue l’affinité de la TnC pour le calcium. La fixation du
calcium entraîne un déplacement de la tropomyosine et du complexe des troponines,
permettant la fixation de la tête de la myosine sur l’actine. La partie C-terminale de la TnI
21
interagit avec la TnC et la partie moyenne de la TnI interagit avec la TnT. La TnI existe aussi
sous trois isoformes. Les différences entre les trois isoformes sont plus marquées pour la TnI
que pour la TnT. Par rapport aux isoformes des muscles squelettiques la cTnI contient une
séquence supplémentaire de 31 acides aminés dans sa région N terminale et présente
environ 40% de différence au niveau des acides aminés de la séquence restante. (Oyama
M.A., 2004) (Gaillard O., 2002) (Sarko J., 2002) (Schober K.E., 2005)
Fig.3 : Interactions calcium-dépendantes du complexe des
troponines (Gaillard O., 2002)
c. Elimination
Les mécanismes de l’élimination des troponines ne sont pas très documentés. Comme la
plupart des marqueurs protéiques avec un poids moléculaire supérieur à 20 kDa, les
troponines cardiaques semblent être catabolisées dans des organes avec un taux
métabolique élevé, tel que le foie, le pancréas et le système réticulo-endothélial. La demi-vie
de la cTnT dans le sang chez l’homme est approximativement de 120 minutes alors que celle
de la cTnI est d’environ 1,48 jours. (Gaillard O., 2002) (Schober K.E., 2005)
22
d. Bilan
Les troponines sont un complexe protéique intervenant dans la contraction musculaire. On
utilise comme biomarqueur cardiaque la cTnI et la cTnT du fait de leur spécificité cardiaque
par rapport à la TnC. Les troponines sont libérées, sous formes libres ou complexées, dans la
circulation sanguine lors de nécrose du cardiomyocyte. Il existe une conservation de la
séquence en acides aminés entre les troponines de l’espèce canine et celles de l’espèce
humaine.
23
2. Les peptides natriurétiques
Aujourd’hui le cœur apparait être aussi une glande endocrine libérant des peptides
natriurétiques depuis le myocarde, en réponse à différents stimuli.
Le premier peptide natriurétique a été découvert en 1981 par de Bold et al. (De Bold A.J.,
1981) Ils démontrèrent que l’injection d’extraits de tissus atriaux induisait natriurèse et
diurèse. Depuis, le peptide isolé a été nommé Atrial Natriuretic Peptide (ANP). En 1988 un
autre membre de la famille des peptides natriurétiques est isolé par Sudoh et al. du cerveau
du porc. Il fut appelé Brain Natriuretic Peptide (BNP). (Sudoh T., 1988)
Actuellement la famille des peptides natriurétiques compte des membres supplémentaires :
le C-type Natriuretic Peptide (CNP) exprimé dans le cerveau et l’endothélium, le Dendroapsis
Natriuretic Peptide (DNP) présent dans le venin du serpent Mamba vert, le Ventricular
Natriuretic Peptide probablement exprimé uniquement chez le poisson et l’Urodilatine
d’origine rénale. (Van Kimmenade R.R.J., 2009)
a. Synthèse et libération
Au niveau de leur structure, tous les peptides natriurétiques présentent un anneau central
de 17 acides aminés reliés par un pont disulfure entre deux cystéines. Cette structure est
nécessaire aux fonctions biologiques des peptides natriurétiques.
Fig.4 : Les différents peptides natriurétiques (Van
Kimmenade R.R.J., 2009)
24
Par la suite nous ne développerons que l’ANP (28 acides aminés) et le BNP (32 acides
aminés) en raison de leur potentiel, en tant que biomarqueur.
i.
L’ANP
Les peptides natriurétiques sont initialement synthétisés sous la forme d’une
préprohormone (préproANP). Le gène codant pour cette préprohormone a été localisé sur
le bras court du chromosome 1 chez l’homme. Il est composé de trois exons, séparés par
deux introns. Le préproANP (151 acides aminés) comporte un peptide signal de 25 acides
aminés, qu’il perdra après maturation pour donner le proANP (126 acides aminés). Le
proANP est produit essentiellement au niveau du tissu atrial par les cardiomyocytes et est
stocké au niveau de granules atriaux. Lors de certains stimuli comme la distension
mécanique des parois atriales, le proANP est clivé par une protéase, la corine, en N-terminal
(NT)-proANP 1-98 et en C-terminal-ANP 99-126 (ANP) qui sont relargués dans le sang. Il
semblerait que chez l’homme comme chez le chien, le fragment NT-proANP 1-98 puisse être
clivé en de plus petits fragments circulants (proANP 1-30, proANP 31-67, proANP 79-98). Le
pool de proANP pré-stocké dans les granules atriaux permet une réponse rapide à ces stimuli
par exocytose. Le ventricule de l’adulte ne produit pas beaucoup d’ANP sauf en cas
d’hypertrophie ventriculaire ou de surcharge volumique. Seul l’ANP est un fragment
biologiquement actif. (Boswood A., 2003) (Mair J., 2008)
Oikawa et al. en 1985 ont séquencé l’ADN complémentaire codant pour le préproANP canin.
Ils ont ainsi déterminé que celui-ci comportait 149 acides aminés. Ils ont aussi montré que la
séquence en acides aminés du proANP chez le chien comporte 87 % d’homologie avec la
séquence en acides aminés du proANP chez l’homme. (Oikawa S., 1985)
ii.
Le BNP
Le gène codant pour la préprohormone (préproBNP) est lui aussi situé sur le bras court du
chromosome 1 chez l’homme. Tout comme pour le préproANP, le gène est formé de trois
exons et deux introns. Le préproBNP ainsi formé est donc constitué de 134 acides aminés
dont un peptide signal de 26 acides aminés. Après maturation et clivage du peptide signal
dans le réticulum sarcoplasmique, on obtient donc dans les cardiomyocytes le proBNP (108
acides aminés). Contrairement à l’ANP, la libération du BNP dans le flux sanguin est
exclusivement régulée grâce à la modulation de sa synthèse par des mécanismes
transcriptionnels, et non par le contrôle de l’exocytose de protéines déjà produites et
stockées au niveau vésiculaire. En effet, il y a très peu de proBNP stocké d’avance dans les
cardiomyocytes. En réponse à certains stimuli, comme l’étirement des fibres myocardiques
ventriculaires, l’augmentation de la pression pariétale ou l’hypoxie, le proBNP ainsi produit
est clivé par des protéases qui sont soit la corine, soit la furine. Les fragments ainsi obtenus,
qui vont êtres relargués dans le sang, sont le fragment N-terminal (NT)-proBNP 1-76 et le
25
fragment C-terminal BNP 77-108 (BNP ou encore appelé BNP 32). Comme pour l’ANP seul le
BNP semble être biologiquement actif. (Hall C., 2005) (Goetze J.P., 2004) (Mair J., 2008)
PreproBNP
Maturation
Cardyomyocytes
ProBNP
Perte du
peptide
signal
Clivage
par des
proteases
Sang
BNP
NT-proBNP
Fig.5 : Synthèse simplifiée d’un peptide natriurétique : exemple du BNP
Il a été montré en médecine humaine que ces deux fragments ne sont pas les seuls à être
libérés dans la circulation sanguine. En effet, chez des patients présentant une insuffisance
cardiaque, une étude utilisant une méthode de séparation par chromatographie sur gel a
permis de mettre en évidence trois formes circulantes. Une première avec un poids
moléculaire correspondant à celui du BNP, une seconde avec un poids moléculaire
correspondant au NT-proBNP et enfin une troisième avec un haut poids moléculaire
compatible avec celui du proBNP. Il semblerait donc que tout le proBNP ne soit pas clivé
avant le relargage dans le sang. Cette étude montre même, qu’en cas d’insuffisance
cardiaque, le proBNP est majoritaire dans le sang par rapport au BNP. (Seferian K.R., 2007)
Asano K. et al ont séquencé l’ADN complémentaire codant pour le préproBNP du chien en
1999. L’ADNc ainsi obtenu comporte 420 paires de bases, ce qui correspond à 140 acides
aminés. Ils ont ensuite comparé le niveau d’homologie entre la séquence pour l’espèce
humaine et pour l’espèce canine. On observe 69 % d’homologie entre la séquence d’ADNc
codant pour le préproBNP du chien et de l’homme. Ceci aboutit au final à 54 % d’homologie
entre la séquence en acide aminé pour le préproBNP chez le chien et chez l’homme.
(Asano K., 1999 (b))
26
Fig.6 : Arbre phylogénétique illustrant les relations entre
différentes espèces concernant l’homologie de la séquence en
acides aminés du préproBNP (Liu Z.L., 2002)
En ce qui concerne le lieu de sécrétion du BNP, ils ont mis en évidence chez le chien, qu’en
absence d’affection cardiaque, l’ARNm codant pour le proBNP est principalement exprimé
dans les atria et dans une moindre mesure dans les ventricules. Toutefois en cas d’atteinte
cardiaque le ventricule devient le principal sécréteur de BNP. (Hall C., 2005) (Asano K., 1999
(b))
Le mécanisme de libération des facteurs natriurétiques est donc très différent de celui
conduisant à la libération dans le sang des marqueurs de la nécrose comme la troponine. En
effet, en cas de nécrose cellulaire cardiaque il y a libération passive de troponine dans le
sang, la troponine témoignant de la zone nécrosée, alors qu’on aura une libération active
des peptides natriurétiques au niveau des zones périphériques de la nécrose (due à la
stimulation par étirement des fibres) témoignant plutôt de la zone à risque. (Jourdain P.,
2009)
27
b. Fonctions
Les peptides natriurétiques exercent leurs effets physiologiques par liaison à des récepteurs
présents à la surface des cellules, liaison qui se fait via leur structure annulaire. (Cauliez B.,
2005) Dans l’état des connaissances actuelles, quatres récepteurs aux peptides
natriurétiques ont été identifiés : le récepteur aux peptides natriurétiques de type A (NPRA), le récepteur aux peptides natriurétiques de type B (NPR-B), le récepteur aux peptides
natriurétiques de type C (NPR-C) et le récepteur aux peptides natriurétiques de type D (NPRD). Ils ont tous en commun un domaine de liaison extracellulaire au ligand et une région
transmembranaire simple. (Van Kimmenade R.R.J., 2009)
Les récepteurs de type A ou B sont couplés à une guanylate cyclase. La liaison des peptides
natriurétiques à ces récepteurs entraîne la synthèse de GMPc dans le milieu intracellulaire.
Le GMPc joue le rôle de second messager et est à l’origine des effets biologiques. (Cauliez B.,
2005)
Le NPR-A est responsable des effets de l’ANP et du BNP. Sa stimulation induit une natriurèse,
une inhibition de la production de rénine et d’aldostérone, une vasodilatation (sauf au
niveau mésentérique, où il y a une vasoconstriction), un effet anti-fibrotique, un effet antihypertrophique et un effet lusitrope positif. (Van Kimmenade R.R.J., 2009) (Turk J.R., 2000)
Le NPR-B est responsable des effets du CNP (Cauliez B., 2005) avec un effet hypotenseur plus
prononcé que lors de l’activation du NPR-A. Des études récentes suggèrent même un rôle
cardioprotecteur suite à l’activation de ce récepteur.
Le NPR-C est responsable de la clairance des peptides natriurétiques. Il pourrait aussi avoir
un effet antiprolifératif sur les fibroblastes cardiaques.
Le NPR-D n’a pour le moment été isolé que chez le poisson. Peu de données sur sa fonction
sont connues à l’heure actuelle. (Van Kimmenade R.R.J., 2009)
Fig.7 : Récepteurs des peptides natriurétiques (Cauliez B., 2005)
28
c. Elimination
L’élimination des peptides natriurétiques se fait majoritairement par deux mécanismes
distincts : internalisation grâce au récepteur NPR-C d’une part et clivage par une
endopeptidase neutre d’autre part. L’endopeptidase neutre est une métalloprotéase
possédant un atome de zinc au niveau de son site actif. Cette enzyme inactive les peptides
natriurétiques par clivage de la structure annulaire nécessaire à leur reconnaissance par les
récepteurs responsables de leur activité biologique. (Cauliez B., 2005)
L’endopeptidase neutre possède une affinité décroissante dans l’ordre :
CNP>ANP>BNP>DNP. Pour ce qui est du récepteur de clairance l’affinité est décroissante
dans l’ordre : ANP>CNP>BNP=DNP. Avec ces affinités différentes, on comprend aisément
que la demi-vie dans le sang du BNP sera supérieure à celle de l’ANP. La demi-vie in vivo de
l’ANP chez l’humain est de 3 minutes contre 20 minutes pour le BNP. (Van Kimmenade
R.R.J., 2009) Alors que la demi-vie de l’ANP chez le chien est assez similaire à celle trouvée
chez l’homme, entre 1 et 4 minutes, celle-ci est nettement inférieure pour le BNP, 90
secondes. (Thomas C.J., 2003) (Boswood A., 2008)
Les fragments N-terminaux comme le NT-proANP ou le NT-proBNP ne sont éliminés ni par le
récepteur de type C ni par l’endopeptidase neutre. Ils seront éliminés par filtration rénale, ce
qui explique que leur demi-vie sera plus longue. Cependant il faut noter que cela a
effectivement été démontré chez le chien pour le NT-proANP mais que rien n’a été publié à
ce sujet pour le NT-proBNP. (Boswood A., 2008)
d. Bilan
Deux types de peptides natriurétiques sont utilisés comme biomarqueurs cardiaques : ceux
issus du préproANP et ceux issus du préproBNP. Ces peptides natriurétiques sont excrétés
dans la circulation sanguine par les cardiomyocytes lors de stimuli comme l’étirement des
fibres cardiaques. Chez l’animal cardiopathe l’ANP est principalement produit au niveau
atrial alors que pour le BNP le ventricule est le principal producteur. Une des fonctions de
ces peptides natriurétiques est d’induire une natriurèse. La séquence en acides aminés de
l’ANP est bien conservée entre l’espèce canine et l’espèce humaine. Ce n’est pas le cas pour
la séquence en acides aminés du BNP.
29
3. Les endothélines
Les endothélines furent découvertes en 1988 comme des molécules au potentiel
vasoconstricteur produites par les cellules endothéliales vasculaires (Yanagisawa M., 1990).
Trois peptides ont été identifiés : l’endothéline 1, 2 et 3. Nous ne nous intéresserons qu’à
l’endothéline 1, car c’est elle qui est utilisée en tant que biomarqueur.
a. Synthèse et libération
L’endothéline 1 est composée de 21 acides aminés dont la séquence est très conservée au
sein des mammifères, à tel point que la séquence de l’endothéline 1 chez le chien et chez
l’homme sont identiques. Entre l’espèce canine et l’espèce féline la séquence diffère par un
seul acide aminé. L’endothéline 1 a une structure en double anneau due à deux ponts
disulfures entre cystéines.
Fig.8 : Séquence en acides aminés de l’endothéline 1 dans différentes
espèces (Sisson D.D., 2004)
L’endothéline circulante est issue d’un plus long peptide produit en majorité par les cellules
endothéliales vasculaires mais aussi par les myocytes cardiaques et par les cellules des
muscles lisses des vaisseaux. La libération de l’endothéline est régulée au niveau de
l’expression du gène et de la synthèse peptidique. Il n’y a pas de stockage cellulaire de
l’endothéline. Le processus de synthèse de l’endothéline est similaire à celui des peptides
natriurétiques. En effet, lors de certains stimuli comme : l’hypoxie, l’étirement des fibres
musculaires, la production de certaines cytokines ou encore la présence d’angiotensine II, la
synthèse d’un ARNm codant pour une préproendothéline de 212 acides aminés est stimulée.
Cette préproendothéline après maturation deviendra une proendothéline, parfois appelé big
endothéline. Cette proendothéline de 39 acides aminés sera clivée par une enzyme de
30
conversion en endothéline pour former l’endothéline mature. Cette maturation est
nécessaire pour l’activation de la neurohormone parce que la big endothéline 1 est presque
dépourvue d’effet biologique. Chez les animaux en bonne santé le taux circulant
d’endothéline 1 est relativement faible. (Prosek R., 2004) (Sisson D.D., 2004) (Schober K.E.,
2005)
b. Fonctions
L’endothéline 1 exerce ses effets par le biais de deux récepteurs : le récepteur de type A
principalement présent dans les muscles lisses et le récepteur de type B principalement
présent dans les cellules endothéliales. Ces récepteurs sont couplés à une protéine G. Leur
activation entraîne l'activation de la phospholipase C, avec formation d'inositol-triphosphate
et de diacylglycérol comme seconds messagers, et de la phospholipase A2. (Sugden P.H.,
2003) (Schiffrin E.L., 1998) L’endothéline 1 exerce ses effets de façon paracrine et autocrine.
La stimulation du récepteur de type A provoque ainsi une vasoconstriction des muscles
lisses, une augmentation de la contractilité du myocarde (inotrope positif) et une sécrétion
d’aldostérone. Une stimulation prolongée de ce récepteur induit de plus, une prolifération et
une hypertrophie des muscles vasculaires lisses ainsi qu’une hypertrophie du myocarde et
l’activation de fibroblastes cardiaques. En effet, l’endothéline 1 est une des substances
incriminées dans le remodelage pathologique du cœur en cas d’insuffisance cardiaque.
La stimulation du récepteur de type B a quant à elle pour effet une vasodilatation, par le
biais d’une libération de monoxyde d’azote et de prostaglandines, qui a aussi des effets
antiprolifératifs. Le récepteur de type B, quand il est activé, inhibe de plus la production
d’endothéline 1. Dans des conditions normales, ces deux types de récepteurs ont donc des
fonctions opposées. (Sisson D.D., 2004) (Prosek R., 2007) (Opitz C.F., 2008)
c. Elimination
L’endothéline 1 a un temps de demi-vie très court contrairement à son précurseur la big
endothéline 1. De plus en médecine humaine lors d’insuffisance cardiaque c’est son
précurseur qui représente la forme majoritaire en circulation.
Le récepteur de type B est responsable de la clairance d’une grande partie de l’endothéline
circulante. Les reins et l’endopeptidase neutre participent aussi à son élimination. (Schober
K.E., 2005)
31
d. Bilan
L’endothéline 1 est une neurohormone produite principalement par les cellules
endothéliales vasculaires. Elle est utilisée en tant que biomarqueur cardiaque. Elle est
synthétisée suite à certains stimuli comme l’hypoxie ou l’étirement des fibres musculaires.
L’endothéline 1 est un puissant vasoconstricteur. Les séquences en acides aminés de
l’endothéline 1 de l’espèce canine et celle de l’espèce humaine sont identiques.
32
III. Utilisation des biomarqueurs lors
d’atteintes cardiaques
Avant de s’intéresser aux modifications des biomarqueurs cardiaques chez un animal malade
il convient au préalable de les étudier chez des animaux sains. En effet, pour pouvoir
quantifier les variations des ces marqueurs lors de cardiopathies il est nécessaire de
posséder des valeurs de référence.
1. Chez un animal sain
a. Influence de la méthode de dosage
Les valeurs de référence sont variables, du fait d’un manque de standardisation des
procédés de dosage. Toutefois dans le tableau ci-dessous ont été reportées à titre indicatif
les valeurs de certains biomarqueurs obtenues chez des animaux exempts de toute affection
cardiaque, en fonction de la méthode de dosage utilisée. On voit bien que les résultats sont
différents en fonction du kit de dosage utilisé. Il est par conséquent impossible de comparer
directement les données chiffrées de deux études utilisant des méthodes de dosage
différentes. Il est aussi nécessaire d’établir des valeurs de référence dans chaque étude avec
le kit de dosage choisi.
33
34
NT-proBNP
BNP
NT-proANP
ANP
Big endotheline 1
Endotheline 1
Biomarqueurs
53
39
29
19
75
17
40
10
29
19
10
76
32
Nombres de chiens
sains dosés
Anti-hANP-N, Medix Biochemica, Kauniainen, Finland
(Eriksson A.S., 2001)
BIOSITE, Inc, San Diego, CA (DeFrancesco T.C., 2007)
Methode RIA pour BNP-32 canin, Peninsula
Laboratories Inc., Belmont, CA, USA. (Asano K., 1999)
RIK 9958, rabbit anti-brain Natriuretic peptide-32
serum; Peninsula Laboratories Inc, Belmont , CA.
(Chetboul V., 2004)
VetSign Canine CardioSCREEN NT-proBNP, Guildford,
UK (Raffan E., 2009)
Canine Cardiocare®, Veterinary Diagnostics Institute,
Irvine, CA, USA (Kellihan H.B., 2009)
Vetsign Canine CardioScreen (Boswood A., 2003)
Endothelin (1-21) EIA, ALPCO Diagnostics, Windham,
NH (Prosek R., 2004)
Methode RIA issue de l’humaine (Tessier-Vetzel D.,
2006)
Big Endothelin-1 EIA kit, Immuno-biological
Laboratories Co, Ltd, Gunma, Japan (O'Sullivan M.L.,
2007)
Shionaria-ANP®,Shionogi Co., Osaka, Japan (Asano K.,
1999)
RAS 8798, rabbit anti-α-atrial Natriuretic polypeptide
serum; Peninsula Laboratories Inc., Belmont, CA
(Chetboul V., 2004)
α-ANP 1-28 EIA kit, Peninsula Laboratories, San
Carlos, CA (O'Sullivan M.L., 2007)
Type de test utilisé
405 pmol/L (159-964)
118 pmol/L (2-673)
46 pg/mL (25-77)
36.8 pg/mL (20.5-66.3)
0.96 pg/mL (0-1.9)
296 pmol/L (150-532)
1100 fmol/mL (3682020)
26 pg/mL (5.1-40.3)
65 pg/mL (26-104)
16pg/mL (2.1-50.6)
5.1 pg/mL (3.6-9.1)
1.9 pg/mL (0.5-4.8)
1.17 fmol/mL (1.04-1.32)
Valeurs de références
35
cTnT
cTnI
Biomarqueurs
<0.1 ng/mL (<0.1-1.1)
<0.05 ng/mL (<0.05)
<0.05 ng/mL (<0.05-0.2)
<0.01 ng/mL
(<0.01ng/ml)
< 0.5 ng/mL ( <0.5-1.37)
Tabl.1 : Concentration des biomarqueurs cardiaques chez des animaux sains
15
56
40
40
Abbott Axsym System, Abbott AG, Diagnostics
Division, Baar, Switzerland (Burgener I.A., 2006)
OPUS® Troponin I, Behring Diagnostics Inc.,
Westwood, MA, USA. (Schober K.E., 1999)
ELECSYS® 1010 Troponin STAT, Boehringer
Mannheim GmbH, MannHeim, Germany. (Schober
K.E., 1999)
CARDIAC T, measured on Cardiac Reader, Roche
Diagnostics Ltd, Rotkreuz, Switzerland (Burgener I.A.,
2006)
ELECSYS® Troponin T, Roche Diagnostic Corporation,
Indianapolis, IN (DeFrancesco T.C., 2002)
0.06 ng/mL (<0.05-0.24)
Immulite Troponin I, Diagnostic Products
Corporation (Spratt D.P., 2005)
26
56
0.013 ng /mL ( 0-0.049)
0.03 ng/mL ( 0.01-0.15)
<0.05 ng/mL ( <0.050.12)
0.02 ng/mL (0-0.07)
Valeurs de références
Advia Centaur, Bayer Healthcare Diagnostics,
Newbury, UK. (O'Brien P.J., 2006)
Stratus®CS stat flourometric analyzer, Dade Behring,
Newark, DE (Sleeper M.M., 2001)
Triage Meter®; Biosite Inc, San Diego, CA, USA. (Adin
D.B., 2005)
Access AccuTnI, Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA.
(Oyama M.A., 2004)
Type de test utilisé
31
176
54
41
Nombres de chiens
sains dosés
Les différences entre les valeurs pour un animal sain en fonction du kit de dosage sont moins
marquées pour les troponines que pour les peptides natriurétiques ou les endothélines. En
effet la concentration en troponine est normalement très faible chez un animal en bonne
santé. Il a été établi que la concentration en cTnI chez un animal sans problème cardiaque
doit être inférieure à 0.07 ng/mL (valeur obtenue avec le Stratus CS stat). (Sleeper M.M.,
2001)
Une étude s’intéressant au dosage du NT-proBNP, à partir du Canine CardioCare, a établi
une valeur seuil de 445 pmol/L comme permettant de faire la discrimination entre des
individus sains et des individus atteints soit d’endocardiose mitrale, soit de myocardiopathie
dilatée (toutes classes ISACHC confondues) avec une sensibilité de 83.2% et une spécificité
de 90%. (Oyama M.A., 2008 (b)) De la même façon, une valeur seuil pour le BNP de 1.95
pg/mL (obtenue à partir du Biosite) permet de différencier les chiens sains des chiens avec
une atteinte cardiaque asymptomatique avec une sensibilité de 68% et une spécificité de
79%. (DeFrancesco T.C., 2007)
b. Influence du sexe
A travers l’ensemble des études publiées en médecine vétérinaire concernant l’utilisation
des biomarqueurs cardiaques, le sexe ne semble pas avoir d’influence sur leur concentration
chez un animal sain. Ceci s’oppose à ce qui est observé en médecine humaine ou les
peptides natriurétiques sont augmentés chez les femmes par rapport aux hommes. (Daniels
L.B., 2007)
c. Influence de l’âge et du poids
Dans une étude sur 17 Cavalier King Charles Spaniels en bonne santé, on a montré que la
concentration en NT-proANP variait en fonction de l’âge et du poids des chiens. En effet,
d’une part le NT-proANP était significativement plus élevé chez les chiens âgés et d’autre
part il diminuait avec l’augmentation du poids. Ces variations n’ont pas été mises en
évidence pour le BNP et l’endothéline 1. (Eriksson A.S., 2001) Concernant le NT-proBNP
aucune corrélation avec l’âge n’a pour le moment été mise en évidence et par contre selon
les articles, des corrélations avec le poids sont parfois rapportées. (Kellihan H.B., 2009)
(Tarnow I., 2009) (Oyama M.A., 2009) Enfin, une corrélation positive entre l’âge et la
concentration en cTnI a été mise en évidence dans une étude portant sur 176 chiens en
bonne santé. Il conviendra donc d’être prudent lors de l’interprétation des résultats d’un
animal âgé qui pourrait présenter une augmentation de sa concentration en biomarqueur
sans affection cardiaque associée. (Oyama M.A., 2004)
36
d. Variations au cours du temps
Des variations de la concentration hebdomadaire des biomarqueurs ont même pu être mises
en évidence. En effet, lors du suivi du NT-proBNP chez 53 chiens en bonne santé pendant
trois semaines, il a été noté une grande variabilité individuelle. Chez 20% des chiens on a pu
montrer une différence de plus de 200 pmol/L entre la valeur minimum et la valeur
maximum de NT-proBNP et chez 42% des chiens la valeur était supérieure à 500 pmol/L.
Sachant que certaines études fixent 500 pmol/L comme limite supérieure à la mise en
évidence d’une cardiopathie, cette différence prend toute son importance. C’est pourquoi il
conviendra encore une fois d’interpréter les résultats à la lumière de la clinique et de
renouveler les dosages, car les résultats seront la plupart du temps dans les valeurs usuelles,
lors de la réévaluation chez un animal sain. (Kellihan H.B., 2009)
e. Bilan
Nous avons donc vu que chez un animal sain pour un même biomarqueur, les valeurs de
références diffèrent en fonction du test utilisé. Ceci est d’autant plus marqué pour les
peptides natriurétiques et pour l’endothéline que pour les troponines. Le sexe de l’animal ne
semble pas avoir d’influence sur la concentration des biomarqueurs contrairement à l’âge et
au poids. Les animaux âgés ont tendance à présenter une concentration en NT-proANP et
cTnI augmentée. Une variabilité hebdomadaire notable de la concentration en NT-proBNP
des chiens sains a aussi été mise en évidence. En conclusion, des valeurs usuelles des
biomarqueurs cardiaques pour l’ensemble de la population canine seront difficiles à établir,
tant qu’il n’y aura pas de standardisation des procédés de dosage. Toutefois, on peut se
poser la question de la nécessité réelle de cette standardisation. Si pour un kit de dosage
donné, l’on établit des valeurs de références et que l’on réalise le suivi des animaux toujours
avec le même kit cela peut être suffisant. Il conviendra juste d’interpréter les résultats des
dosages à la lumière de la clinique étant donné les variabilités individuelles.
37
2. Marqueurs d’insuffisance cardiaque
a. Les différentes classifications
Rappels sur la classification ISACHC :
Classe I : Présence d’une cardiopathie sans conséquence clinique
- Ia : Cardiopathie sans signe de compensation
- Ib : Cardiopathie avec évidence de signes radiographiques ou échographiques de
compensation (hypertrophie excentrique, concentrique…) mais toujours sans symptôme.
Classe II : Signes d’insuffisance cardiaque évidents au repos ou avec effort modéré
(intolérance à l’effort, toux, tachypnée ou dyspnée modérée, ascite modérée). Diminution
de la qualité de vie imputable à la cardiopathie
Classe III :
- IIIa : Signes majeurs d’insuffisance cardiaque, traitement possible sans hospitalisation
- IIIb : Comme IIIa mais avec hospitalisation nécessaire.
Rappels sur la classification NYHA modifiée:
Classe I : Animal asymptomatique
Classe II : Animal avec signes cliniques uniquement lors d’un effort physique important
Classe III : Animal avec signes cliniques lors d’une activité normale ou lors d’un effort
modéré
Classe IV : Animal avec signes cliniques même au repos
b. Les biomarqueurs
i.
La troponine I
Le dosage de la cTnI a été réalisé chez 35 chiens avec différentes atteintes cardiaques
(endocardiose mitrale, myocardiopathie dilatée, épanchement péricardique, sténose
aortique, sténose pulmonaire, persistance du canal artériel, communication
interventriculaire). Ces animaux ont été regroupés selon leur classe ISACHC et les résultats
ont été analysés. Aucune différence significative n’a pu être mise en évidence entre les
individus sains et les animaux asymptomatiques. Une augmentation significative de la cTnI a
été mise en évidence chez les animaux de classes II ou supérieure par rapport à ceux du
38
groupe contrôle ou de classe I. Aucune différence significative n’a pu être mise en évidence
entre les animaux de classe II et ceux de classe IIIa dans cette étude. La troponine I permet
donc de faire la différence entre des animaux asymptomatiques et ceux présentant des
signes d’insuffisance cardiaque évidents au repos ou avec effort modéré. A partir de cette
étude, et à partir du test Immulite Troponin I, une valeur seuil de 0.095 ng/mL a été établie
comme permettant de mettre en évidence une insuffisance cardiaque de classe II ou
supérieure avec une sensibilité de 96% et une spécificité de 88%. (Spratt D.P., 2005)
Le suivi de la troponine est intéressant chez les animaux en insuffisance cardiaque
congestive, car une amélioration des signes cliniques est associée avec une normalisation
des concentrations en troponines. (Schober K.E., 2005)
ii.
Les peptides natriurétiques
La concentration en NT-proBNP augmente avec la sévérité de l’insuffisance cardiaque. Dans
une étude incluant 137 chiens (atteints d’endocardiose mitrale ou de myocardiopathie
dilatée) répartis selon leur classe ISACHC, il a été montré que :
- les chiens de classe Ia présentent une concentration en NT-proBNP significativement
inférieure à ceux appartenant à la classe Ib. Il est donc possible entre deux chiens
asymptomatiques, de savoir lequel présente des modifications radiographiquement visibles.
- les chiens de classe I présentent une concentration en NT-proBNP significativement
inférieure à ceux appartenant aux classes II et III
- les chiens de classe II pour lesquels un traitement a permis de contrôler l’insuffisance
cardiaque congestive présentent une concentration en NT-proBNP significativement
inférieure à ceux appartenant à la classe II mais avec des signes évidents d’insuffisance
cardiaque congestive.
En résumé, le NT-proBNP permet de différencier de manière assez fine des animaux avec ou
sans signes d’insuffisance cardiaque congestive. Il permet de plus un suivi de la réponse au
traitement de l’insuffisance cardiaque. Finalement, avec le Canine CardioCare, il a été
établi des valeurs discriminantes pour le diagnostic d’insuffisance cardiaque congestive chez
les chiens atteints d’endocardiose mitrale ou de myocardiopathie dilatée. Pour une
concentration en NT-proBNP > 1725 pmol/L la probabilité de présence d’une insuffisance
cardiaque congestive est forte (haute valeur prédictive positive) alors que celle-ci est faible si
la concentration est inférieure à 820 pmol/L (forte valeur prédictive négative). (Oyama M.A.,
2008 (b))
39
L’évolution de la valeur du BNP en fonction de la classe ISACHC est similaire à ce que l’on a
pu décrire précédemment pour le NT-proBNP. La concentration en BNP des chiens de classe
ISACHC III est significativement plus élevée que celle des chiens de classe ISACHC II, ellemême significativement plus élevée que celle des chiens de classe ISACHC I :
Fig.9 : Concentration en BNP en fonction de la sévérité de l’insuffisance
cardiaque chez des chiens atteints de cardiopathies diverses
(myocardiopathie dilatée, endocardiose, hypertension pulmonaire,
épanchement péricardique…) (DeFrancesco T.C., 2007)
Cependant il ressort de certaines études que le BNP serait moins discriminant pour le
diagnostic de l’insuffisance cardiaque que l’ANP ou le NT-proANP. Ceci serait en partie dû au
fait que l’amplitude de ses variations entre les différents groupes d’insuffisants cardiaques
serait moindre. (Häggström J., 2000) (Asano K., 1999 (a))
40
Le développement du Vetsign Canine CardioScreen pour le dosage du NT-proANP a permis
d’établir une valeur seuil dans le diagnostic de l’insuffisance cardiaque. En effet, une valeur
supérieure à 1750 fmol/mL est associée à la présence d’une insuffisance cardiaque de classe
NYHA II ou supérieure avec une sensibilité de 83.9% et une spécificité de 97.5%. (Boswood
A., 2003). De plus les chiens avec une insuffisance cardiaque de classe NYHA II ont une
concentration en NT-proANP significativement supérieure à celle des chiens avec une
insuffisance cardiaque de classe NYHA I. (Häggström J., 2000)
L’ANP permet de différencier les chiens présentant une insuffisance cardiaque sévère et les
chiens avec une insuffisance cardiaque faible à modérée. Il faut néanmoins noter que dans
une étude portant sur un faible nombre d’animaux, aucune différence significative n’a pu
être montrée entre le groupe contrôle et le groupe de chiens avec insuffisance cardiaque
faible à modérée quant au dosage de l’ANP. (Greco D.S., 2003).
Fig.10 : Concentration en ANP chez 3 groupes de chiens : Normal (chiens
sains) ; Group 1 (insuffisance cardiaque faible à modérée : endocardiose,
myocardiopathie dilatée) ; Group 2 (insuffisance cardiaque sévère :
endocardiose, myocardiopathie dilatée) (Greco D.S., 2003)
Dans tous les cas, l’ANP permet de différencier des chiens présentant une insuffisance
cardiaque compensée (NYHA I et II), de chiens présentant une insuffisance cardiaque mal
compensée (NYHA III et IV). (Häggström J., 2000) Mais on a surtout démontré un intérêt
pronostique dans le dosage de l’ANP chez des chiens insuffisants cardiaques. En effet une
médiane de survie significativement plus longue a été observée chez des chiens présentant
une concentration en ANP < 95 pg/mL (1095 jours) comparativement à celle des chiens
présentant une concentration d’ANP> 95 pg/mL (58 jours). Cette valeur seuil a été obtenue
par utilisation du kit : ANF RIA kit ; Peninsula Laboratories, Belmont, California. (Greco D.S.,
2003)
41
En conclusion nous avons vu que les concentrations sanguines en peptides natriurétiques
augmentaient avec la sévérité de l’insuffisance cardiaque. Certains permettent de
déterminer plus ou moins précisément le stade d’insuffisance cardiaque, mais de manière
générale ils permettent tous de faire la différence entre un individu présentant une
insuffisance cardiaque compensée et un autre avec une insuffisance cardiaque mal
compensée. Le NT-proBNP semble se démarquer du fait qu’il varie en fonction de la réponse
au traitement.
Ceci permet d’ouvrir une parenthèse sur un paradoxe de l’insuffisance cardiaque. Du fait de
l’augmentation des peptides natriurétiques lors d’insuffisance cardiaque il semble
raisonnable de s’attendre à une augmentation de la natriurèse. Cependant, couramment
c’est l’inverse qui se produit. En cas d’insuffisance cardiaque, les patients souffrent de
congestion et d’œdème. Or de façon assez surprenante, alors que les patients ne répondent
pas à une augmentation endogène en peptides natriurétiques, ils vont répondre à une
injection intraveineuse d’ANP ou de BNP de synthèse. Une hypothèse avancée pour tenter
d’expliquer ce paradoxe, est un défaut de maturation de la prohormone en cas
d’insuffisance cardiaque. Il y aurait donc dans la circulation plus de proBNP, sans activité
biologique, que de BNP par exemple.
iii.
Endothéline 1
Le dosage de l’endothéline 1 a été réalisé chez 46 chiens atteints de cardiopathies acquises
(myocardiopathie dilatée ou endocardiose mitrale). Parmi ceux-ci, 30 présentaient déjà des
signes d’insuffisance cardiaque congestive. Les résultats ont montré que les chiens avec des
signes d’insuffisance cardiaque congestive présentaient un taux d’endothéline 1 (2.51
fmol/mL) significativement plus élevé que les chiens en phase préclinique (1.25 fmol/mL).
(Prosek R., 2004)
De même, il a été démontré que la concentration en endothéline 1 augmentait
significativement et respectivement avec les trois différentes classes ISACHC (donc avec la
sévérité de l’insuffisance cardiaque). (Tessier-Vetzel D., 2006) Toutefois elle ne semble pas
pouvoir différencier un animal asymptomatique d’un animal sain. (O'Sullivan M.L., 2007)
La synthèse d’endothéline est donc fortement activée chez les animaux atteints
d’insuffisance cardiaque congestive, ce qui en fait un élément diagnostique de premier
ordre. (Schober K.E., 2005) En effet, sa concentration plasmatique fait plus que doubler chez
des chiens avec une insuffisance cardiaque congestive causée par une endocardiose mitrale
ou par une myocardiopathie dilatée. (Sisson D.D., 2004) Par contre l’endothéline semble
d’un intérêt plus limité pour différencier des chiens sains, d’individus asymptomatiques ou
avec insuffisance cardiaque débutante. (Prosek R., 2004) (Schober K.E., 2005)
42
c. Bilan des biomarqueurs lors d’insuffisance cardiaque
L’ensemble des biomarqueurs étudiés permet de différencier une cardiopathie compensée
(quelle qu’elle soit) d’une cardiopathie mal compensée. Toutefois tous les biomarqueurs ne
sont pas équivalents quand il s’agit de différencier les différents stades de l’insuffisance
cardiaque. Le NT-proBNP semble être le biomarqueur dont la concentration est la mieux
corrélée avec la sévérité de l’insuffisance cardiaque.
43
3. Marqueurs dans certaines cardiopathies spécifiques
a. Cardiopathies acquises
i.
Endocardiose mitrale ou tricuspidienne
L’endocardiose ou maladie dégénérative des valves atrio-ventriculaires est une affection
fréquente. Elle représente 75% des consultations de cardiologie. Son diagnostic ainsi que son
suivi est donc un enjeu essentiel en médecine vétérinaire.
Dernièrement, de nombreuses recherches ont été effectuées quant à l’utilisation des
biomarqueurs cardiaques dans le diagnostic précoce de cette affection, pour réaliser le suivi
de l’animal et pour établir un pronostic.
Tarnow et al. se sont intéressés aux fragments N-terminaux des peptides natriurétiques,
c'est-à-dire le NT-proANP et le NT-proBNP. Ils ont ainsi montré que ces deux marqueurs
étaient capables de différencier des chiens atteints d’endocardiose au stade préclinique, de
chiens sains, avec une sensibilité et une spécificité acceptable seulement si ceux-ci
présentaient une régurgitation mitrale sévère (taille du jet de régurgitation occupant plus de
80% de la surface de l’atrium gauche). (Tarnow I., 2009) Toutefois ceci est à nuancer pour le
NT-proBNP qui, d’après une étude récente, permettrait de distinguer un chien de classe
ISACHC Ia avec une régurgitation mitrale légère (fraction de régurgitation < 30%) d’un chien
de classe ISACHC Ia avec une régurgitation mitrale modérée à sévère (fraction de
régurgitation >30%). (Chetboul V., 2009) Il est aussi possible de différencier des chiens en
phase préclinique de chiens en stade d’insuffisance cardiaque. Concernant le suivi d’un
animal atteint, une corrélation positive a été mise en évidence entre l’évolution de la
concentration des peptides natriurétiques et l’évolution de la régurgitation mitrale. Les deux
paramètres évoluent dans le même sens. Ils sont aussi tous deux corrélés à la taille de
l’atrium gauche (Tarnow I., 2009)
Fig.11 : Semi-quantification de
l'insuffisance mitrale (lM) par
cartographie. (Chetboul V., 2005)
Situation 1 : lM minime. Le reflux est
limité au plan de l'anneau mitral.
Situation 2 : lM moyenne. Le reflux
dépasse le plan de I'anneau mitral, mais
ne dépasse pas la partie moyenne
de l'atrium gauche.
Situation 3 : lM importante. Le reflux
s'étend jusqu'au toit de l'atrium gauche.
44
Concernant la survie des chiens atteints d’endocardiose mitrale, une étude récente s’est
efforcée de mettre en relation la concentration initiale en NT-proBNP chez des chiens de
classe ISACHC II ou III et la survie de ces chiens six mois plus tard. Il a ainsi été montré que la
concentration initiale en NT-proBNP était significativement supérieure chez les chiens qui ne
survivront pas à six mois par rapport aux autres. Une valeur seuil de 1500 pmol/L,
présentant une sensibilité de 80% et une spécificité de 73%, a pu être établie (avec le
VETSIGN Canine CardioScreen NT-proBNP, Guildhay, Ltd). Ainsi, les chiens avec une
concentration en NT-proBNP<1500 pmol/L possédaient une médiane de survie supérieure à
6 mois alors que pour les autres (concentration en NT-proBNP>1500 pmol/L) la médiane de
survie était de 146 jours. Lorsque les auteurs associaient les valeurs du dosage de NTproBNP avec la classe ISACHC ils obtenaient deux autres valeurs seuils. (Serres F., 2009)
Classe ISACHC
ISACHC II
ISACHC III
Concentration en NT-proBNP
> 1265 pmol/L
< 1265 pmol/L
> 2700 pmol/L
< 2700 pmol/L
Médiane de survie
130 jours
> 6 mois
5 jours
> 6 mois
Tabl.2 : Relation entre la concentration en NT-proBNP et la médiane de survie en fonction
de la classe ISACHC chez des chiens atteints d’endocardiose mitrale (Serres F., 2009)
Il serait aussi intéressant de pouvoir prédire chez les animaux asymptomatiques ceux étant
le plus à risque de présenter une décompensation cardiaque. Ceci a été observé avec le NTproBNP. En effet, Chetboul et al. ont mis en évidence une corrélation entre la concentration
de NT-proBNP chez des chiens souffrant d’endocardiose sans insuffisance cardiaque associée
et le risque de décompensation cardiaque dans les 12 mois suivants. Les chiens présentant
une concentration de NT-proBNP > 466 pmol/L sont susceptibles de présenter une
décompensation cardiaque dans les 12 mois avec une sensibilité de 80% et une spécificité de
76%. (Cette valeur a été obtenue à partir du Vetsign Canine CardioScreen NT-proBNP,
Guildhay Ltd, Guildford, UK) (Chetboul V., 2009)
Après avoir porté notre attention sur les fragments N terminaux des peptides natriurétiques,
il convient de nous intéresser aux fragments biologiquement actifs : l’ANP et le BNP. Tout
comme le NT-proBNP, le BNP permet de différencier des individus sains, d’individus
présentant une endocardiose mitrale en phase préclinique, à condition que la régurgitation
mitrale soit modérée à sévère. Une valeur seuil de 23 pg/mL avec une sensibilité de 86% et
une spécificité de 100% pour ce diagnostic a été établie avec le Canine BNP-32 RIA,
45
Peninsula Laboratories Inc, Belmont, CA. La concentration en BNP est de même
significativement augmentée en cas d’insuffisance cardiaque congestive associée. Elle est
aussi corrélée à la taille de l’atrium gauche et du ventricule gauche. Le BNP est de plus un
des seuls biomarqueurs décrit comme ayant une valeur prédictive du risque de mortalité.
En effet pour chaque augmentation de la concentration en BNP de 10 pg/mL, chez des
chiens atteints d’endocardiose mitrale, le taux de mortalité dans les 4 mois suivants
augmente approximativement de 44%. (MacDonald K.A., 2003)
L’ANP quant à lui, permet comme nous l’avons souligné précédemment dans la partie sur
l’insuffisance cardiaque, de séparer de manière assez fiable les chiens avec endocardiose
bien compensée des chiens avec endocardiose mal compensée. Mais il permet aussi de
différencier un animal sain d’un animal en phase préclinique, dès lors que des signes de
compensation radiographiques ou échographiques sont visibles. L’ANP est lui aussi corrélé
positivement à la taille de l’atrium gauche et du ventricule gauche. (Häggström J., 2000) Il
existe de plus une corrélation étroite entre la concentration en ANP et le rapport atrium
gauche/ aorte. L’ANP pourrait être utilisé pour le suivi des chiens atteints d’endocardiose. En
effet la concentration de celui-ci diminue chez les chiens qui s’améliorent sous traitement
alors qu’elle augmente chez ceux qui se dégradent sous traitement. (Koie H., 2001)
En ce qui concerne la cTnI, la concentration de celle-ci est significativement augmentée chez
un chien présentant une endocardiose mitrale sévère (rapport AG/Ao ≥ 1.8 et surface de la
régurgitation mitrale > 50%) ou modérée (rapport AG/Ao < 1.8 et surface de la régurgitation
mitrale < 50%) par rapport à un chien sain. De plus les chiens atteints d’endocardiose mitrale
sévère ont une concentration en cTnI significativement supérieure à celle des chiens atteints
d’endocardiose mitrale légère (rapport AG/Ao ≤ 1.5 et surface de la régurgitation mitrale <
30%) et modérée. (Ljungvall I., 2010) La cTnI pourrait aussi être utilisée afin d’établir un
pronostic pour les chiens atteints d’endocardiose mitrale de classe NYHA IV. En effet,
Linklater et al. ont montré que chez les chiens de classe NYHA IV admis en urgence, une
concentration en cTnI détectable (test avec un seuil de détection de 0.1 ng/mL) est associée
avec une médiane de survie significativement plus courte (67.5 jours) que celle des chiens ne
présentant pas une concentration en cTnI détectable (390 jours). (Linklater A.K.J., 2007) Il
existe aussi une corrélation entre la concentration en cTnI et la taille de l’atrium et du
ventricule gauche. (Oyama M.A., 2004)
Pour ce qui est de l’endothéline 1, rien n’a été prouvé quant à sa capacité à faire la
différence entre un animal sain et un animal présentant une endocardiose en phase
préclinique. Par contre, il existe une différence significative dans la concentration en
endothéline 1 entre les chiens souffrant d’endocardiose en phase préclinique et ceux ayant
déjà développé une insuffisance cardiaque congestive. L’endothéline 1 serait de plus
46
corrélée positivement à la taille de l’atrium gauche et du ventricule gauche. Ceci suggère que
l’endothéline 1 tout comme la cTnI décrite précédemment, évolue comme un témoin de la
progression de la maladie. Toutefois, encore aucune étude ne s’est intéressée à l’évolution
de ces marqueurs au cours du temps chez des chiens atteints d’endocardiose. (Prosek R.,
2004)
Bilan :
La concentration de tous les biomarqueurs étudiés est corrélée positivement à la taille de
l’atrium gauche. Les peptides natriurétiques permettent de diagnostiquer une endocardiose
mitrale en phase préclinique si la régurgitation mitrale est à un stade avancé. Le NT-proBNP,
le BNP et la cTnI sont corrélées à la durée de survie. Le NT-proBNP est de plus corrélé au
risque de décompensation cardiaque dans les 12 mois à venir.
47
ii.
Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène du boxer
Il s’agit d’une maladie familiale, touchant autant les mâles que les femelles. Un des gènes
impliqué dans la pathogénie de la maladie serait situé sur le chromosome 17. (Meurs K.M.,
2009) L’âge moyen d’apparition est de 6 ans et la prévalence chez le boxer est inférieure à
4%. Les motifs de consultation sont une intolérance à l’effort, des syncopes ou des difficultés
respiratoires. Le diagnostic repose généralement sur un examen Holter, car l’examen
échocardiographique est normal dans environ 60% des cas.
En médecine humaine, les patients atteints d’un dysfonctionnement du ventricule droit ou
gauche présentent une concentration en BNP augmentée par rapport à un individu
cliniquement normal. Les individus avec une cardiomyopathie arythmogène du ventricule
droit présentent aussi de fortes concentrations plasmatiques en BNP. Des scientifiques se
sont donc intéressés à savoir si le BNP ne pourrait pas devenir un outil diagnostique dans la
cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène du boxer. La concentration plasmatique
en BNP a donc été comparée chez deux groupes de chiens : des boxers atteints de
cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène et des boxers sains. Aucune différence
significative n’a pu être mise en évidence. De plus aucune corrélation significative n’a pu
être observée entre le nombre d’extrasystoles ventriculaires sur 24h chez ces boxers atteints
et leur concentration plasmatique en BNP. (Baumwart R.D., 2005)
Au vu de ces résultats, le BNP ne semble pas être un marqueur fiable pour le diagnostic de
cette cardiopathie chez le boxer. Baumwart et al. ont donc cherché un autre biomarqueur
plus fiable dans ce contexte. Un remplacement des fibres myocardiques par une infiltration
fibro-adipeuse a été observé lors des examens histologiques. Ils ont donc supposé que ces
modifications devaient avoir une répercussion sur le taux de cTnI circulante. Comme
précédemment, La concentration plasmatique en cTnI a été comparée chez deux groupes de
chiens : des boxers atteints de cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène et des
boxers sains. Une augmentation significative de la cTnI a pu être mise en évidence chez les
boxers atteints de cardiomyopathie. De plus une corrélation significative a cette fois pu être
observée, entre le nombre d’extrasystoles ventriculaires sur 24h chez ces boxers et leur
concentration plasmatique en cTnI. La cTnI semble donc être un élément intéressant dans le
diagnostic d’une part, mais aussi dans l’évaluation de la sévérité de la maladie. Toutefois,
étant donné le chevauchement des valeurs obtenues et le faible nombre d’animaux pris en
compte (dix boxers atteints), d’autres études seront nécessaires afin d’affiner les données
sur la cTnI dans ce contexte précis. (Baumwart R.D., 2007)
Bilan :
Actuellement, seule la cTnI semble utile pour la cardiomyopathie ventriculaire droite
arythmogène du boxer. En effet, la concentration de celle-ci est augmentée chez les chiens
atteints et est corrélée au nombre d’extrasystoles ventriculaires sur 24h.
48
iii.
Myocardiopathie dilatée
La myocardiopathie dilatée est une maladie touchant principalement les chiens de grande
race et race géante. La prévalence de la maladie peut être élevée selon la race, par exemple
dans la race Irish Wolfhound la prévalence de cette maladie serait proche de 29%. (Vollmar
A., 2004) Le développement de la myocardiopathie est caractérisé par 3 phases. La première
est une phase dans laquelle les chiens présentent une prédisposition génétique sans
qu’aucune anomalie morphologique ou électrocardiographique ne soit détectable. Seule la
mise en évidence d’une mutation génétique pourrait permettre d’établir un diagnostic.
Cependant les gènes responsables de cette pathologie ne sont pas réellement identifiés.
Dans la race Doberman par exemple, on sait que cette maladie est transmise de façon
autosomale dominante sans que le ou les gènes en question ne soient connus. (Meurs K.M.,
2008) Dans la race Dogue allemand il semblerait que les gènes codant pour la Triadin et la
Calstabin2 soient impliqués dans le développement de la maladie. (Oyama M.A., 2008 (c)) La
deuxième phase du développement de la myocardiopathie, est une phase dite préclinique
avec présence d’anomalies ECG ou échocardiographiques. Enfin la dernière phase est
marquée par la présence d’anomalies ECG et échocardiographiques ainsi que par
l’apparition de signes cliniques comme l’intolérance à l’effort, les syncopes, des signes
respiratoires liés à une insuffisance cardiaque congestive… Etant donné le stade déjà avancé
de la maladie lors de la troisième phase le pronostic est assez réservé. C’est pourquoi nous
nous intéresserons surtout au pouvoir diagnostique des biomarqueurs lors de la seconde
phase.
Dans une étude comparant l’ANP et la big endothéline 1 chez le Doberman, seul l’ANP s’est
révélée capable de différencier les animaux sains des chiens présentant une
myocardiopathie dilatée en phase préclinique. Toutefois cette capacité diagnostique de
l’ANP n’a pas été retrouvée dans d’autres études. On peut donc supposer que les chiens de
cette étude étaient à un stade plus avancé et donc que le peptide atrial natriurétique n’est
pas réellement un marqueur d’un stade précoce de la myocardiopathie dilatée en phase
préclinique. Il permet de faire le diagnostic à un stade déjà avancé. Cette observation est
confirmée par la faible médiane de survie observée chez les chiens de cette étude. D’autres
tests sont nécessaires afin d’évaluer la possible utilité de l’ANP à prédire le moment où la
myocardiopathie dilatée passera du stade préclinique au stade clinique. En ce qui concerne
la myocardiopathie dilatée au stade clinique les deux biomarqueurs (ANP et big endothéline
1) sont présents à une concentration significativement supérieure à celle d’un chien sain. Il a
aussi été noté une association entre la big endotheline 1 et la durée de survie. En effet, une
augmentation de sa concentration sur une période de un mois est associée avec une
diminution de la durée de survie. Cette constatation permet d’envisager des applications
cliniques. En effet un suivi régulier de la big endotheline 1 permettrait donc un suivi de la
réponse thérapeutique et donc de prévenir la survenue de complications éventuelles.
(O'Sullivan M.L., 2007)
49
Trois biomarqueurs ont été comparés dans des races prédisposées (doberman, dogue
allemand, boxer) afin de déterminer leur utilité dans le diagnostic de la myocardiopathie
dilatée en phase préclinique : le BNP, l’ANP et la cTnI. Une augmentation plasmatique
significative des trois biomarqueurs est notée chez les chiens atteints de myocardiopathie
dilatée en phase préclinique par rapport aux chiens normaux. Cependant seul le BNP
possède une sensibilité et une spécificité suffisante pour une utilisation clinique au sein
d’une population à risque. Dans ce cas, c’est la sensibilité qui est privilégiée, car on doit
éviter les faux négatifs.
Biomarqueur
Valeur Seuil
Sensibilité
Spécificité
BNP
cTnI
ANP
6.210 pg/mL
0.030 ng/mL
0.244 nmol/L
95.2 %
88.9 %
85.7 %
61.9 %
41.8 %
47.4 %
Valeur
prédictive
négative
98.4 %
95.0 %
93.9 %
Valeur
prédictive
positive
35.1 %
23.2 %
26.1 %
Tabl.3 : Valeurs seuils de 3 biomarqueurs pour la détection d’une myocardiopathie dilatée
en phase préclinique (Oyama M.A., 2007)
Le fait que la sensibilité du BNP soit supérieure à celle de l’ANP et de la cTnI vient
probablement de son mode de synthèse. En effet, celui-ci étant sécrété principalement par
les ventricules en réponse à une surcharge de pression ou de volume il semble logique qu’il
soit plus sensible à identifier les dysfonctionnements précoces du ventricule gauche. (Oyama
M.A., 2007) Cette utilité du BNP est retrouvée dans le diagnostic précoce d’une
myocardiopathie due à la dystrophie musculaire en phase préclinique chez des golden
retriever adultes. (Chetboul V., 2004)
Cependant malgré le manque de sensibilité apparent de la cTnI par rapport au BNP pour le
diagnostic de myocardiopathie dilatée en phase préclinique, il a aussi été montré une
augmentation significative de la concentration en cTnI entre des doberman à différents
stade de la maladie : sains/ myocardiopathie dilatée en phase préclinique sans changement
échocardiographique visible/ myocardiopathie dilatée en phase préclinique avec
changements échocardiographiques/ myocardiopathie dilatée décompensée. (Wess G.,
2008) De plus la cTnI possède un intérêt pronostique dans le cas des myocardiopathies. En
effet la médiane de survie d’un chien avec une cTnI> 0.20 ng/mL est significativement plus
courte (112 jours) que celle d’un chien avec une cTnI < 0.20 ng/mL (357 jours) (valeur seuil
obtenue avec l’Access AccuTnI). La cTnI est aussi corrélée à la taille du cœur. (Oyama M.A.,
2004)
50
Tout comme sa prohormone, l’endothéline 1 permet de faire le diagnostic d’une
myocardiopathie dilatée avec insuffisance cardiaque congestive mais pas celui d’une
myocardiopathie dilatée en phase préclinique. (Prosek R., 2004)
La cTnT ne semble pas être un marqueur suffisamment sensible pour diagnostiquer une
myocardiopathie dilatée en phase préclinique. (DeFrancesco T.C., 2002) Par contre la cTnT
pourrait avoir un intérêt pour l’établissement d’un pronostic. La cTnT a été suivie chez 4
chiens présentant une myocardiopathie dilatée. Lors de la seconde visite, après mise en
place du traitement, 3 chiens présentaient une concentration en cTnT non détectable
parallèlement à une amélioration des signes cliniques. A l’inverse le dernier chien a présenté
une augmentation de la cTnT parallèlement à une aggravation des symptômes. Il est mort
quelques jours après le contrôle. Le nombre limité d’animaux de l’étude permet seulement
de relever l’éventuel intérêt pronostique de la cTnT en cas de myocardiopathie dilatée.
(Tarducci A., 2004)
Le NT-proANP permet de diagnostiquer une myocardiopathie dilatée en phase clinique mais
non pas une myocardiopathie dilatée en phase préclinique. (Tidholm A., 2001)
La concentration sanguine en NT-proBNP des animaux présentant une myocardiopathie
dilatée (de sévérités diverses) est significativement supérieure à celle des animaux sains,
cette concentration augmentant avec le stade de l’insuffisance cardiaque associée. Toutefois
jusqu’à très récemment rien de précis n’avait été publié concernant sa capacité à
diagnostiquer une myocardiopathie dilatée en phase préclinique. On ne pouvait que faire
des hypothèses au vu de ce que l’on observait avec le BNP. (Oyama M.A., 2008 (b)) Or en
2009 les résultats de deux études s’intéressant au NT-proBNP chez des doberman atteints de
myocardiopathie ont été publiés. Il s’est avéré que la concentration en NT-proBNP des
chiens avec myocardiopathie dilatée en phase préclinique est significativement supérieure à
celle des chiens sains. Une valeur seuil de 400 pmol/L (obtenue avec le Vetsign Canine
CardioScreen NT-proBNP, Guildhay Ltd, UK) possède une sensibilité de 76.1% et une
spécificité de 76.9% pour détecter une myocardiopathie dilatée en phase préclinique. Il est
aussi rapporté dans ces études que le NT-proBNP est plus adapté pour détecter les chiens
avec des modifications échocardiographiques que ceux présentant uniquement des troubles
du rythme. Ainsi une utilisation conjointe du NT-proBNP et de l’examen Holter permettrait
d’améliorer la détection d’une myocardiopathie dilatée en phase préclinique. (Morris N.,
2009) (Wess G., 2009)
51
Bilan :
La concentration en BNP permet de différencier un chien sain d’un chien atteint d’une
myocardiopathie dilatée en phase préclinique dans les races prédisposées à ce type
d’affection. Une utilisation conjointe du NT-proBNP et de l’examen Holter semble
intéressante afin de diagnostiquer une myocardiopathie dilatée en phase préclinique. Les
cTnI et cTnT semblent quant à elles avoir un intérêt dans le pronostic de cette maladie.
52
iv.
Epanchement péricardique
Un grand intérêt des biomarqueurs serait de pouvoir déterminer l’origine des épanchements
péricardiques. Le biomarqueur le plus utilisé dans ce cadre est la cTnI. En effet, les tumeurs
cardiaques malignes sont associées avec une nécrose du myocarde et donc théoriquement
les chiens avec épanchement péricardique d’origine néoplasique devraient présenter des
concentrations en troponine plus élevées que des chiens avec des épanchements
péricardiques idiopathiques par exemple. (Shaw S.P., 2004)
La concentration en cTnI a été mesurée dans le plasma de chiens présentant un
épanchement péricardique. Ces chiens présentaient une augmentation significative de la
concentration en cTnI par rapport aux chiens sains. (Linde A., 2006) Cette différence n’a pas
été mise en évidence en ce qui concerne la cTnT. (Shaw S.P., 2004) Une corrélation positive
significative a pu être démontrée entre la concentration en cTnI dans l’épanchement
péricardique des chiens et leur concentration plasmatique en cTnI. A partir de là, les
concentrations en cTnI dans l’épanchement de 25 chiens, ayant des origines différentes, ont
été comparées. Cependant à partir de cette étude il n’a pas été possible de déterminer la
cause des épanchements péricardiques (tumeurs de l’atrium droit/ autre type de tumeurs/
origine non tumorale) en se basant uniquement sur la concentration en cTnI. (Linde A.,
2006) Toutefois dans une autre étude publiée en 2004 par Shaw et al. il a été montré que la
cTnI plasmatique permettait de faire la différence entre un épanchement péricardique dû à
un hémangiosarcome et un épanchement péricardique idiopathique. (Shaw S.P., 2004)
Bilan :
La concentration en cTnI est augmentée en cas d’épanchement péricardique et permettrait
de faire la différence entre un épanchement péricardique dû à un hémangiosarcome et un
épanchement péricardique idiopathique.
53
v.
Bilan des biomarqueurs lors de cardiopathies acquises
Du fait du chevauchement des valeurs observé dans les différentes cardiopathies, le dosage
d’un biomarqueur ne permet pas de définir la nature précise de la cardiopathie mais plutôt
la présence ou non d’une cardiopathie. Seulement un des problèmes réside dans le choix du
biomarqueur adéquat puisque tous ne sont pas augmentés au même stade en fonction de la
maladie. Le choix du biomarqueur devra donc s’effectuer à la lumière de données cliniques
et épidémiologiques (Exemples : pour un chien Cavalier King Charles avec un souffle
systolique apexien gauche, donc suspect d’endocardiose mitrale en phase préclinique, on
utilisera un peptide natriurétique comme le NT-proBNP/ pour un chien Boxer présenté pour
syncope donc suspect de cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène on utilisera la
cTnI). Une fois la nature de la cardiopathie connue, tous les biomarqueurs n’ont pas le
même intérêt. En effet certains vont être utiles pour effectuer le suivi de l’animal et d’autres
vont apporter des informations sur son pronostic par exemple.
54
b. Cardiopathies congénitales
Il est important de suspecter la présence d’une cardiopathie congénitale car certaines
nécessitent une prise en charge précoce pour éviter des complications parfois graves voire
irrémédiables. Une persistance du canal artériel ou une sténose pulmonaire par exemple
peuvent être réparées ou tout du moins améliorées par une intervention chirurgicale ou par
cathétérisme. Cependant pour le moment, assez peu d’études concernant les biomarqueurs
cardiaques se sont intéressées à leur pouvoir diagnostique dans ce type d’affections. Nous
allons donc voir les premiers résultats obtenus à ce jour dans le cas des affections cardiaques
congénitales.
Fig.12 : Concentration en cTnI en fonction de diverses affections
cardiaques (Spratt D.P., 2005)
55
On se rend compte sur ce graphique qui représente la concentration en cTnI en fonction de
différentes maladies cardiaques, qu’il n’y a pas de différence significative entre la
concentration en cTnI dans le groupe normal et le groupe de chiens atteints de cardiopathies
congénitales (parmi les affections congénitales on trouvait des persistances du canal artériel,
des sténoses pulmonaires, des sténoses sous-aortiques et des communications inter
ventriculaires.) (Spratt D.P., 2005)
Une étude similaire récente s’est cette fois intéressée à l’utilité du NT-proBNP dans les
cardiopathies congénitales. Celui-ci a été mesuré parmi une population de chiens atteints de
persistance du canal artériel, de sténose pulmonaire et de communication inter
ventriculaire. Cette fois-ci, une différence significative a été mise en évidence entre les
chiens atteints d’une maladie cardiaque congénitale et les chiens sains. En effet, une valeur
seuil de 354 pmol/L posséderait une sensibilité de 89.7% et une spécificité de 66.7 % pour le
diagnostic d’atteinte cardiaque congénitale toute origine confondue.
(Saunders A.B., 2009 (a))
Il y a pour le moment trop peu d’études publiées portant sur les cardiopathies congénitales
en général, pour que l’on puisse réellement tirer des conclusions fiables. Nous allons
maintenant étudier les résultats obtenus lors de cardiopathies congénitales spécifiques.
i.
Persistance du canal artériel
Parmi un groupe de 15 chiens atteints de persistance du canal artériel aucune différence
significative n’est rapportée quant à la concentration en cTnI par rapport à un groupe de
chiens contrôle. (Shih A.C., 2009)
A l’inverse, dans un groupe de 13 chiens avec persistance du canal artériel la concentration
en NT-proBNP s’est révélée significativement augmentée par rapport au groupe contrôle.
(Saunders A.B., 2009 (a))
ii.
Sténose sous- aortique
Chez six Beagles normaux on a induit expérimentalement une constriction de l’aorte en tant
que modèle de sténose aortique compensée. Chez ces 6 chiens asymptomatiques, on a
étudié l’évolution du NT-proBNP. La concentration plasmatique de ce dernier est
significativement augmentée dès 3 mois après le début de l’expérience et le reste après 6
mois. Le NT-proBNP est de plus corrélé à la pression dans le ventricule gauche en fin de
diastole et à l’épaisseur du septum inter ventriculaire en fin de diastole. Le NT-proBNP
pourrait devenir un outil intéressant pour identifier les stades précoces de remodelage
ventriculaire dus à une constriction aortique chez le chien. (Hori Y., 2008) Dans une autre
étude portant sur 69 cas de sténoses sous-aortiques naturelles cette fois, le NT-proBNP était
significativement augmenté chez les chiens présentant une sténose modérée et sévère mais
pas chez ceux avec une sténose de faible importance. (Farace G., 2009 (a))
56
La cTnI a quant à elle été dosée chez 30 chiens présentant une sténose sous aortique
naturelle. Les résultats sont similaires à ceux obtenus avec le NT-proBNP. En effet les chiens
atteints présentaient une augmentation de la cTnI par rapport aux chiens sains. Une limite
de cette étude est qu’aucune distinction n’a été réalisée entre la sévérité des différentes
sténoses. Une corrélation positive existe entre l’épaisseur du ventricule gauche en fin de
diastole et l’épaisseur du septum inter ventriculaire. (Oyama M.A., 2004)
iii.
Sténose pulmonaire
Deux études récentes ont étudié la cTnI chez des chiens atteints de sténose pulmonaire
avant et après traitement grâce à une dilatation par ballonnet. Aucune différence
significative n’est montrée entre la concentration en cTnI d’un groupe de chiens sains et
celle d’un groupe de chiens atteints avant dilatation. Toutefois on note une corrélation entre
la concentration en cTnI et le gradient de pression entre le ventricule droit et le tronc
pulmonaire. Les chiens souffrant d’une sténose pulmonaire sévère ont donc tendance à
avoir une concentration en cTnI supérieure à la normale. Le dosage de la cTnI ne permet pas
non plus de sélectionner les candidats à la dilatation, c'est-à-dire d’exclure ceux qui
présentent une anomalie au niveau de l’artère coronaire ou une hypoplasie annulaire à
l’origine de la sténose. Après dilatation par ballonnet, les chiens présentent une
augmentation significative de leur concentration en cTnI au moins 5h après l’intervention et
pendant au moins 24h. Mais cette concentration revient rapidement à la normale s’il n’y a
pas de complication, donc le dosage de la cTnI peut être un bon moyen de suivi afin
d’anticiper d’éventuelles complications. (Saunders A.B., 2009 (c)) (Shih A.C., 2009)
La concentration en NT-proBNP de 20 chiens atteints de sténose pulmonaire modérée à
sévère est significativement augmentée par rapport à celle de chiens sains. (Saunders A.B.,
2009 (a))
iv.
Bilan des biomarqueurs lors de cardiopathies
congénitales
Peu de biomarqueurs ont été testés dans le contexte des cardiopathies congénitales.
Toutefois les premiers résultats d’études font apparaître le NT-proBNP comme permettant
de suspecter la présence d’une cardiopathie congénitale sans pour autant en déterminer
l’origine.
57
4. Marqueurs lors d’hypertension pulmonaire
En pratique courante, l’évaluation d’une éventuelle hypertension pulmonaire est importante
parce qu’elle renseigne sur la sévérité de la maladie d’origine. La cause d’une hypertension
pulmonaire peut être primaire ou secondaire. Les causes primaires sont des affections rares
sporadiques ou des affections familiales le plus souvent lié à des anomalies vasculaires. Les
affections secondaires peuvent être causées par une augmentation de la pression veineuse
pulmonaire (le plus souvent due à une insuffisance cardiaque gauche), par divers troubles
respiratoires (maladie pulmonaire obstructive chronique, maladie thrombotique
chronique,…) ou par des troubles affectant les vaisseaux pulmonaires (le plus souvent dans
des maladies inflammatoires). Actuellement l’examen diagnostique de choix utilisé pour
l’hypertension pulmonaire est l’échocardiographie avec la mesure de la vitesse du flux de
régurgitation tricuspidienne en systole. Cependant cet examen n’est pas réalisable par tous
en clientèle courante, donc les biomarqueurs pourraient présenter une alternative
intéressante.
Dans une étude comparant 21 chiens atteints d’une dyspnée d’origine purement
respiratoire, la concentration en NT-proBNP des chiens atteints en plus d’une hypertension
pulmonaire est significativement plus élevée. Cependant ce résultat n’est pas retrouvé
lorsque l’on s’intéresse à 62 chiens souffrant d’une dyspnée due à une insuffisance
cardiaque congestive et présentant ou non une hypertension pulmonaire concomitante.
(Oyama M.A., 2009) Il a été montré que la concentration du NT-proBNP est significativement
augmentée chez les chiens souffrants d’hypertension pulmonaire par rapport aux chiens
sans hypertension pulmonaire lorsque l’on ne prend pas en compte la sévérité de la maladie
responsable de l’hypertension. Toutefois aucune différence significative n’a pu être mise en
évidence entre la concentration en NT-proBNP des chiens avec hypertension pulmonaire et
ceux sans, lorsque l’on compare des animaux avec sévérité de maladie similaire. (Farace G.,
2009 (b)) Une autre étude s’est intéressée au traitement par du pimobendane de
l’hypertension pulmonaire secondaire à une endocardiose mitrale. Il y est rapporté que dans
les 15 premiers jours de la mise en place du pimobendane, on observe une diminution de la
vitesse du flux de régurgitation tricuspidienne ainsi qu’une diminution significative de la
concentration en NT-proBNP chez les animaux traités avec le pimobendane par rapport aux
animaux ayant reçu un placebo. Le NT-proBNP semble donc pouvoir être un bon moyen pour
suivre la réponse thérapeutique à court terme. Ceci est toutefois à nuancer sur le long terme
puisqu’aucune différence significative n’a pu être mise en évidence concernant sa
concentration chez les chiens traités pendant plusieurs mois au pimobendane par rapport à
leur concentration avant traitement. (Atkinson K.J., 2009)
Le dosage de la cTnI chez 65 chiens atteints d’hypertension pulmonaire (48 chiens avec une
endocardiose mitrale associée et 17 chiens atteints d’une hypertension pulmonaire
précapillaire) a mis en évidence une augmentation significative de la concentration de cette
58
dernière chez les chiens atteints par rapport au groupe contrôle. La concentration en cTnI
est de même significativement plus élevée chez les chiens atteints d’hypertension
pulmonaire associée à une endocardiose mitrale mal compensée que chez ceux atteints
d’une hypertension pulmonaire associée à une endocardiose mitrale bien compensée. De
plus, il existe une corrélation positive modeste entre la concentration en cTnI et la pression
artérielle pulmonaire systolique chez les chiens atteints d’hypertension pulmonaire
artérielle. Cette corrélation est plus significative pour les chiens atteints d’hypertension
pulmonaire précapillaire que lors d’hypertension pulmonaire associée à une endocardiose
mitrale. (Guglielmini C., 2010)
Il semble exister une corrélation significative entre la concentration en endotheline 1 et la
pression artérielle pulmonaire systolique que l’origine de cette hypertension soit cardiaque
ou respiratoire. (Tessier-Vetzel D., 2006)
Bilan :
Il existe encore peu de données concernant l’utilisation des biomarqueurs lors
d’hypertension pulmonaire. Ainsi, pour le moment l’endothéline 1 et la cTnI sont décrites
comme étant corrélées à la pression artérielle pulmonaire systolique.
59
5. Discrimination atteinte cardiaque/ atteinte respiratoire
Comme nous l’avions évoqué précédemment un des intérêts des biomarqueurs est que leur
dosage représente un examen non invasif réalisable sur un animal cliniquement instable. Un
des objectifs serait à partir d’une simple prise de sang de pouvoir différencier une dyspnée
d’origine cardiaque d’une dyspnée d’origine non cardiaque.
Un groupe de scientifiques a comparé 26 chiens présentant une dyspnée d’origine non
cardiaque avec 22 autres présentant une dyspnée due à une insuffisance cardiaque
congestive. Ils ont ainsi montré que le NT-proANP, le BNP et l’endotheline 1 permettaient de
différencier ces deux groupes alors qu’aucune différence significative n’était mise en
évidence avec le dosage de la cTnI. Ce manque de discrimination de la cTnI est dû au fait
qu’elle augmente aussi chez des chiens dyspnéiques sans atteinte cardiaque concomitante.
On peut donc supposer qu’il existe des lésions ischémiques du myocarde chez les chiens
présentant une dyspnée d’origine non cardiaque. Le marqueur le plus discriminant semble
être le NT-proANP avec une valeur seuil de 0.587 nmol/mL (obtenue par une méthode RIA)
permettant un diagnostic de l’origine cardiaque de la dyspnée avec une sensibilité de 95.5%
et une spécificité de 84.6%. (Prosek R., 2007)
60
Fig.13 : Concentration de 4 biomarqueurs chez des chiens dyspnéiques en fonction
de la présence ou non d’une insuffisance cardiaque congestive (Prosek R., 2007)
61
Dans l’étude précédente, le NT-proBNP n’était pas comparé aux autres marqueurs. Un an
plus tard Boswood et al. l’ont comparé justement au NT-proANP pour la différenciation
entre un chien présentant une cardiopathie et un chien présentant une maladie d’origine
respiratoire. Ils sont arrivés à la conclusion que le NT-proBNP dans cette indication est au
moins aussi précis que le NT-proANP. Une valeur seuil de 210 pmol/L (obtenue avec le
Vetsign Canine CardioScreen NT-proBNP) permet de faire la différence entre une origine
cardiaque et une origine respiratoire avec une sensibilité de 85% et une spécificité de 82.4%.
(Boswood A., 2008) Une autre valeur seuil a été obtenue pour le NT-proBNP avec un autre
analyseur (Canine CardioCare NT-proBNP, Veterinary Diagnostics Institute, Irvine, Calif),
permettant cette fois de différencier les chiens avec une dyspnée due à une insuffisance
cardiaque congestive de ceux avec une dyspnée d’origine respiratoire sans cardiopathie
associée. Si la concentration en NT-proBNP > 1400 pmol/L, la dyspnée était probablement
due à une insuffisance cardiaque congestive. (Fine D.M., 2008) Enfin une dernière valeur
seuil a été obtenue avec le même analyseur (Canine Cardiocare) et permet de différencier
des animaux présentant une dyspnée due à une insuffisance cardiaque congestive
d’animaux présentant une dyspnée due à une maladie purement respiratoire associée avec
la présence ou non d’une cardiopathie sans insuffisance cardiaque congestive. Ainsi une
concentration en NT-proBNP > 1158 pmol/L permet de diagnostiquer une dyspnée due à
une insuffisance cardiaque congestive avec une sensibilité de 85.5% et une spécificité de
81.3%. (Oyama M.A., 2009)
Plus de précisions peuvent être apportées quant à l’utilisation de l’endothéline 1 pour
déterminer l’origine cardiaque ou respiratoire des signes cliniques chez un animal. En effet,
le pouvoir discriminant de l’endothéline 1 semble diminuer avec l’augmentation de la
sévérité des signes cliniques. Ceci veut dire qu’elle permet une meilleure discrimination si les
signes se manifestent uniquement à l’effort que s’ils sont présents même au repos. Une
valeur seuil de 4.2 pg/mL ( obtenue par une méthode RIA) permet de différencier des
individus cardiopathes ISACHC classe II d’individu présentant des troubles respiratoires
d’intensité modérée lors de l’effort avec une sensibilité de 91% et une spécificité de 100%.
(Tessier-Vetzel D., 2006)
Nous venons donc de voir que certains biomarqueurs permettaient de différencier une
dyspnée d’origine purement respiratoire d’une dyspnée d’origine cardiaque. Toutefois, on
peut se demander ce qu’il advient lorsqu’un chien présente une dyspnée d’origine purement
respiratoire mais est atteint de cardiopathie compensée concomitante. Il a été montré que
le BNP et le NT-proBNP permettaient de différencier un chien présentant à la fois une
dyspnée d’origine purement respiratoire et une maladie cardiaque en phase préclinique
concomitante, d’un chien présentant une dyspnée due à une insuffisance cardiaque
congestive. (DeFrancesco T.C., 2007) (Oyama M.A., 2008 (d))
62
Bilan :
La cTnI ne semble pas être un biomarqueur efficace pour différencier une dyspnée d’origine
respiratoire d’une dyspnée d’origine cardiaque. Le NT-proBNP et le NT-proANP semblent
être les deux biomarqueurs permettant la meilleure discrimination entre des chiens
présentant une cardiopathie avec insuffisance cardiaque, et ceux présentant une
pneumopathie pure. Actuellement, seul le BNP et le NT-proBNP sont décrits comme
permettant de différencier un chien atteint d’une dyspnée d’origine purement respiratoire
avec une maladie cardiaque en phase préclinique concomitante, d’un chien présentant une
dyspnée due à une insuffisance cardiaque congestive.
63
6. Marqueurs lors d’atteinte cardiaque secondaire :
a. Babésiose
Il existe deux types de babésioses :
- une babésiose classique ou simple dont les signes cliniques sont liés à l’hémolyse et qui
incluent de l’hyperthermie, une anémie, un abattement, une anorexie, une splénomégalie…
- une babésiose compliquée avec un tableau clinique non imputable à l’hémolyse. On a une
réponse inflammatoire pouvant conduire à un syndrome de réponse inflammatoire
systémique avec défaillance multi-organique. Les organes préférentiellement atteints sont
les reins, le foie, le système nerveux, les poumons et plus rarement le cœur.
Une étude a donc été réalisée afin de rechercher l’utilité du dosage de la troponine I ou de la
troponine T chez des chiens atteints de babésiose. Pour cela 5 groupes de chiens ont été
formés :
- un groupe de 8 chiens avec babésiose légère et non compliquée
- un groupe de 9 chiens avec babésiose sévère et non compliquée
- un groupe de 8 chiens avec babésiose compliquée
- un groupe de 9 chiens avec anémie hémolytique à médiation immune concomitante pour
seule complication
- un groupe contrôle de 9 chiens.
Pour chacun de ces chiens, un dosage de cTnI et de cTnT a été réalisé. Durant l’étude, trois
chiens sont morts naturellement et ont subi une autopsie. Ces trois chiens souffraient d’une
babésiose compliquée.
Les résultats des dosages de cTnI ont montré une concentration en cTnI supérieure à la
valeur seuil supérieure choisie dans l’étude (2 ng/mL) chez 44% des chiens atteints de
babésiose (tous les groupes confondus) ainsi qu’une concentration significativement plus
élevée chez les chiens atteints d’une babésiose compliquée et chez ceux atteints d’anémie
hémolytique concomitante par rapport au groupe contrôle. Toutefois aucune différence
significative n’a pu être mise en évidence entre les chiens atteints de babésiose compliquée
et non compliquée.
Les résultats du dosage de cTnT ont montré quant à eux, une concentration
significativement plus élevée pour les chiens atteints de babésiose compliquée par rapport
aux chiens atteints de babésiose non compliquée ou présentant pour seule complication une
anémie hémolytique à médiation immune, bien qu’aucun chien n’ait dépassé la valeur seuil
supérieure choisie dans l’étude (0.09 ng/mL).
64
Les trois chiens autopsiés présentaient tous des lésions cardiaques (épanchements
péricardiques, hémorragies de l’endocarde, nécrose du myocarde, infiltration de cellules
inflammatoires…). Ces trois chiens présentaient des concentrations élevées de cTnI : 4.3 –
15.1 – 47.1 ng/mL.
En résumé, cette étude montre bien la possible survenue de lésions myocardiques lors de
babésiose canine. La cTnI semble être plus sensible que la cTnT dans le diagnostic d’atteinte
myocardique. De plus le taux de cTnI semble être lié à la sévérité de la maladie. Toutefois il
convient de rester prudent du fait du nombre limité d’animaux inclus dans cette étude.
(Lobetti R., 2002)
b. Ehrlichiose
Comme pour la babésiose, l’ehrlichiose est une maladie transmise par les tiques susceptible
d’engendrer des problèmes cardiaques et un syndrome de réponse inflammatoire
systémique. En effet, dans une étude publiée en 2008 sur 150 chiens infectés par Ehrlichia
canis, 47 (soit 31.3%) présentaient une augmentation de la concentration en cTnI. Sur 194
chiens malades (infectés par Ehrlichia canis ou par un autre organisme), 60 présentaient un
syndrome de réponse inflammatoire systémique. Or la médiane de concentration en cTnI
chez ces 60 chiens était significativement plus élevée que chez ceux ne présentant pas de
syndrome de réponse inflammatoire systémique. La concentration en cTnI est de même
significativement plus élevée chez les chiens présentant des anomalies ECG sévères
(extrasystoles ventriculaires ou supraventriculaires fréquentes, présence de doublets ou
triplets d’extrasystoles ventriculaires) que chez ceux présentant des anomalies bénignes
(bradycardie sinusale, tachycardie sinusale légère, bloc atrio-ventriculaire du 1er ou 2ème
degré) à modérées (tachycardie sinusale persistante, augmentation de l’amplitude de l’onde
T, surélévation ou dépression du segment ST, extrasystoles ventriculaires ou
supraventriculaires isolées, bloc de branche transitoire).
En conclusion pour cette étude, Diniz et al. ont démontré la présence d’atteinte
myocardique lors d’ehrlichiose, diagnostiquée par l’augmentation de la concentration en
cTnI. Ensuite dans cette étude, il est montré que la concentration en cTnI est à mettre en
relation avec la gravité de l’affection. Ceci avait déjà été évoqué dans l’étude concernant la
babésiose mais n’avait pas pu être démontré du fait du nombre limité d’animaux. (Diniz
P.P.V.P., 2008)
65
c. Pyomètre
Le pyomètre est une affection pouvant être responsable d’une endotoxémie ou d’un
syndrome de réponse inflammatoire systémique avec défaillance multi-organique incluant le
cœur. Une atteinte myocardique, secondaire à une endotoxémie ou à l’inflammation, est
une cause potentielle d’augmentation de la morbidité ou de la mortalité des chiennes avant,
pendant, ou après la chirurgie. Le dosage de la cTnI peut donc se révéler intéressante
comme une méthode non invasive de diagnostic précoce d’atteinte myocardique.
Deux études, réalisées avec le même kit de dosage, se sont intéressées à la concentration en
cTnI chez des chiennes avec un pyomètre. Dans la première (Hagman R., 2007), sur 58
chiennes avec un pyomètre 7 d’entre elles (soit 12 %) présentaient une concentration de
cTnI détectable (entre 0.3 et 0.9 µg/L). Une des deux femelles avec une concentration de
cTnI à 0.9 µg/L a présenté le lendemain un nouveau dosage à 180 µg/L et est décédée un
jour plus tard. Lors de l’autopsie, des lésions de myocardite ont été observées. Une
corrélation entre la concentration en cTnI et un pronostic plus sombre semble se dessiner
sans pouvoir être démontrée dans cette étude. Dans la deuxième étude (Pelander L., 2008) ,
20 des 46 chiennes présentant un pyomètre (soit 43%) ont montré une augmentation de
leur concentration en cTnI (entre 0.3 et 13.2 µg/L) que ce soit en pré ou en post opératoire.
Aucune des deux études n’a mis en évidence de corrélation entre la concentration en cTnI et
la présence d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique.
Ces études permettent donc de mettre en évidence la présence d’une augmentation légère
à modéré, de la concentration en cTnI en cas de pyomètre sans réellement pouvoir expliquer
son importance clinique pour le moment. D’autres études sont nécessaires pour savoir si
cette augmentation est associée avec un plus grand risque de complications. (Hagman R.,
2007) (Pelander L., 2008)
d. Syndrome dilatation torsion de l’estomac
Le syndrome dilatation torsion de l’estomac (SDTE) est fréquent chez les chiens de grandes
races et se révèle fatal dans environ 20% des cas. Approximativement 40 à 70% des chiens
touchés développent des arythmies cardiaques qui peuvent contribuer à la mort. Une des
causes suspectées d’arythmie est la nécrose ischémique du myocarde. On voit donc ici
l’intérêt d’établir le lien entre la concentration des troponines cardiaques lors de SDTE et les
anomalies électrocardiographiques observées.
Une étude a été réalisée sur 85 chiens opérés d’un syndrome dilatation torsion de l’estomac.
Pour chaque chien, des ECG et des dosages de troponine I et T ont été réalisés à 12-24-48-72
et 96h après la chirurgie. Les chiens ont été classés en trois groupes différents en fonction de
66
la sévérité de leurs anomalies ECG (définies dans le tableau ci-dessous) : absentes ou
légères/ modérées/ sévères. La cTnI a été détectable chez 87 % des chiens avec SDTE sur au
moins un des dosages réalisés en post opératoire, avec des valeurs variant de 0.5 à 381
ng/mL (dosage avec l’OPUS Troponin I, Dade-Behring Diagnostics Inc, Westwood, Mass). La
cTnT a été détectable chez 51 % des chiens avec SDTE sur au moins un des dosages réalisés
en post opératoire, avec des valeurs variant de 0.01 à 8.92 ng/mL (dosage avec l’Elecsys
Troponin T STAT Immunoassay, Boehringer Mannheim). Les résultats des dosages de cTnI et
de cTnT en fonction du degré d’anomalies à l’ECG sont rapportés dans le tableau suivant :
Groupe présentant un ECG normal ou des
anomalies de faible importance
(bradycardie sinusale, tachycardie sinusale,
bloc atrio-ventriculaire de premier ou de
deuxième degré,…) : 37 chiens
Groupe présentant des anomalies modérées
à l’ECG (tachycardie sinusale persistante,
surélévation ou dépression du segment ST,
extrasystole supraventriculaire isolée,
extrasystole ventriculaire isolée,…) : 23
chiens
Groupe présentant des anomalies sévères à
l’ECG (extrasystoles ventriculaires ou
supraventriculaires fréquentes, salve
d’extrasystoles ventriculaires, fibrillation
atriale, tachycardie ventriculaire…) : 25
chiens
% de chiens
présentant une
augmentation de la
concentration de la
cTnI
% de chiens
présentant une
augmentation de la
concentration de la
cTnT
Concentration
moyenne de cTnI
Concentration
moyenne de cTnT
73 %
16 %
0.53 ng/mL
<0.01 ng/mL
96 %
43 %
3.29 ng/mL
0.02 ng/mL
100 %
44 %
35.0 ng/mL
0.24 ng/mL
Tabl.4 : Evolution des concentrations en cTnI et cTnT en fonctions du degré d’anomalies à l’ECG
chez des chiens opérés de SDTE (Schober K.E., 2002)
67
Cette étude met donc en évidence une augmentation significative de la concentration en
cTnI et de la cTnT en fonction de l’augmentation de la gravité des anomalies présentes à
l’ECG.
De plus, sur les 16 chiens décédés lors de l’étude, les concentrations de cTnI et de cTnT
étaient significativement supérieures à celles des animaux ayant survécu, ce qui tend à
démontrer la valeur pronostique du dosage des troponines en cas de SDTE. (Schober K.E.,
2002)
Une autre étude, portant sur 28 chiens avec SDTE mais utilisant des kits de dosages
différents a obtenu des résultats similaires. (Burgener I.A., 2006)
En conclusion, le dosage de la concentration des troponines cardiaques lors d’un syndrome
de dilatation torsion de l’estomac chez le chien est utile pour détecter les atteintes
cellulaires myocardiques et cette concentration possède de plus une valeur pronostique. La
cTnI semble être plus sensible pour détecter les atteintes myocardiques que la cTnT.
(Ragetly G., 2005) (Burgener I.A., 2006) (Schober K.E., 2002)
e. Traitements anticancéreux et processus néoplasiques
L’adriamycine (Adriblastine®) est une molécule utilisée en chimiothérapie et présentant une
toxicité cardiaque. Des arythmies peuvent survenir pendant l’administration du traitement
chez le chien, elles sont généralement non accompagnées de symptômes et sans
conséquences cliniques. Toutefois, l’adriamycine peut aussi être responsable de l’apparition
de dilatation myocardique. Sa toxicité est cumulative et il ne faut pas dépasser 180 mg/m²
(soit 6 fois 30 mg/m²). Les méthodes habituellement utilisées (ECG et échocardiographie)
pour prédire la cardiotoxicité dose dépendante ne sont pas assez sensibles pour détecter
précocement une atteinte du myocarde. Une étude s’est intéressée à l’intérêt du dosage de
la cTnT, dans ce cas précis.
Au préalable, la troponine T cardiaque a été dosée chez 20 chiens présentant des tumeurs
non cardiaques avant la mise en place de tout traitement. Tous les chiens présentaient une
concentration en cTnT inférieure au seuil de détection (0.05 ng/mL). Il était important de
vérifier au préalable que ces tumeurs non cardiaques ne soient pas responsables d’une
augmentation de la concentration en cTnT, sinon ce marqueur ne pourrait pas être utilisé
par la suite pour mettre en évidence les effets cardiotoxiques de l’adriamycine. Ensuite un
suivi de la cTnT a été réalisé chez deux chiens atteints de lymphome recevant une
chimiothérapie à base d’adriamycine (6 fois 30 mg/m²). Un des deux chiens a présenté une
augmentation de cTnT après avoir reçu une dose de 180 mg/m² alors que le deuxième a
présenté une augmentation de cTnT à partir de 150 mg/m². Le deuxième chien est mort 6
semaines après la dernière administration d’adriamycine, secondairement à la cardiotoxicité
68
induite par cette molécule. Pour ce chien, l’ECG et l’échocardiographie de contrôle n’avaient
pas révélé d’anomalie lors de la cinquième administration d’adriamycine. Toutefois, ce cas
unique ne permet pas d’établir de conclusion sur la meilleure sensibilité de la cTnT pour un
diagnostic précoce de la cardiotoxicité de l’adriamycine. Des études ultérieures seront
nécessaires. (DeFrancesco T.C., 2002)
Plus récemment une découverte intéressante a été faite chez des chiens cardiopathes
présentant en plus une affection tumorale. En effet, on a remarqué que la concentration en
troponine I était significativement plus élevée, chez 98 chiens présentant à la fois une
atteinte cardiaque et une ou plusieurs masses concomitantes par rapport à 445 chiens
présentant une atteinte cardiaque isolée. Par contre aucune différence significative n’est
mise en évidence lorsque l’on s’intéresse au dosage du NT-proANP ou au dosage du NTproBNP. Cette constatation implique que les différences obtenues pour la concentration de
la troponine I ne sont pas dues à des différences de sévérité de la maladie cardiaque sous
jacente. Lorsque la localisation des masses est prise en compte, on note que la troponine I
n’est pas constamment augmentée. Seules les masses à localisation cardiaque, splénique ou
multiple induisent un taux de troponine I supérieur à 1,00 ng/mL. Etant donné que la
troponine I n’est pas augmentée avec tous les types de masses, elle ne peut pas être utilisée
comme test diagnostique de la présence de tumeur. Cependant une concentration en cTnI
supérieur à 1,00 ng/mL peut être un argument en faveur de la recherche d’une masse
localisée dans le cœur, la rate ou de masses à localisations multiples. (Farace G., 2008)
f.
Traumatisme
Les traumatismes thoraciques peuvent parfois être responsables de contusions
myocardiques encore appelée myocardite traumatique. Cette affection est souvent sous
diagnostiquée à moins que de sévères anomalies électrocardiographiques ne soient
observées. De plus, le seul diagnostic de certitude repose sur l’histologie et donc sur un
examen nécropsique. Pourtant, chez un individu ayant été victime d’un traumatisme et
devant subir une chirurgie sous anesthésie générale, la possibilité d’un diagnostic précoce
d’atteinte myocardique et de la possible survenue d’arythmies ventriculaires serait très utile.
Une fois encore l’utilisation des troponines comme marqueurs lésionnels du myocarde,
semble permettre de répondre à cette attente. (Burgener I.A., 2006) (Schober K.E., 1999)
Dans une étude portant sur 33 chiens ayant subi un traumatisme thoracique, la cTnI et la
cTnT se sont révélées augmentées chez respectivement 54% et 27 % de ceux-ci. A titre de
comparaison, des anomalies électrocardiographiques compatibles avec la recherche de
contusions myocardiques, ont été détectées chez seulement 10% des chiens. Cette étude
prouve d’une part, que les contusions myocardiques sont assez fréquentes en cas de
traumatismes thoraciques, même si la fréquence exacte comme nous l’avons mentionné
69
précédemment ne pourrait être connue qu’avec un examen nécropsique associé. D’autre
part, elle démontre aussi que la cTnI est bien plus sensible que l’examen ECG pour le
diagnostic d’atteinte myocardique. (Schober K.E., 1999)
Il faut toutefois noter que dans l’étude précédente, les chiens inclus ne sont que des chiens
ayant subi des traumatismes thoraciques. Il peut donc être légitime de se demander si la
myocardite traumatique est aussi fréquente pour tout type de traumatisme. Or, cette
proportion d’atteinte du myocarde est retrouvée dans une autre étude avec 29 chiens
présentés pour traumatismes qu’ils soient thoraciques ou non, mais néanmoins toujours
assez violents puisque liés à des accidents de la voie publique ou à des morsures. En effet,
55% de ces chiens présentaient une concentration en cTnI élevée. (Ragetly G., 2005)
g. Envenimation
Les chiens victimes d’une morsure de vipère sont susceptibles de présenter des troubles du
rythme à mettre en relation avec une atteinte du myocarde. Ces troubles du rythme sont le
plus souvent d’origine ventriculaire avec des extrasystoles ventriculaires, un rythme
idioventriculaire ou des accès de tachycardie ventriculaire paroxystique.
Une étude s’est intéressée à l’utilisation des troponines cardiaques pour évaluer d’une part
l’importance de cette atteinte myocardique en cas d’envenimation et d’autre part pour
relier la sévérité des troubles du rythme observés avec la concentration en troponine. 48
chiens mordus par Vipera palaestinae (vipère responsable du plus grand nombre
d’envenimation en Israël) ont été recrutés pour cette étude. Des augmentations de la cTnI et
de la cTnT sont rapportées chez respectivement 65% et 25% de ceux-ci. Des troubles du
rythme ont quant à eux été identifiés chez 29% des chiens. On se rend donc bien compte
que l’atteinte myocardique n’est pas si rare en cas d’envenimation et que la cTnI semble être
le moyen le plus sensible pour la mettre en évidence. Toutefois, cette étude montre une
corrélation plus importante entre l’augmentation de la cTnT et la présence de trouble du
rythme qu’entre l’augmentation de la cTnI et la présence de ces troubles du rythme. De plus,
les chiens présentant une augmentation de la concentration en cTnT ont une durée de
récupération significativement plus longue que les autres, ainsi qu’un score de sévérité des
anomalies électrocardiographiques plus élevé.
En conclusion, si la cTnI semble être plus sensible pour le diagnostic d’une atteinte
myocardique en cas d’envenimation, la cTnT semble être un meilleur marqueur concernant
la sévérité de l’affection et le pronostic de récupération. (Segev G., 2008)
70
h. Bilan des biomarqueurs lors d’atteinte cardiaque secondaire
Nous venons de voir dans cette partie que le myocarde pouvait être secondairement atteint
lors de diverses maladies. En effet ces affections secondaires peuvent être responsables de
myocardite, d’ischémie myocardique et de troubles du rythme. A travers les différentes
études il ressort que la concentration en troponines est corrélée avec la sévérité des
anomalies ECG et avec l’importance de la myocardite. Un des moyens diagnostiques utilisé
jusqu’à présent était l’électrocardiographie. Les troponines pourraient donc être envisagée
comme une alternative équivalente à l’examen ECG. Il a même été montré une plus grande
sensibilité des troponines par rapport à l’examen ECG pour le diagnostic d’une atteinte
myocardique. La cTnI semble aussi plus sensible que la cTnT qui elle semble donner un
meilleur indice pronostique pour le devenir de l’animal. On essaie d’expliquer cette plus
grande sensibilité de la cTnI par rapport à la cTnT par une liaison plus étroite de la cTnT avec
la tropomyosine qui de cette façon serait plus difficilement libérée dans la circulation
sanguine.
71
72
IV. Difficultés d’interprétation du dosage
des biomarqueurs en cardiologie
1. Manque de standardisation des procédés de dosage
Une des difficultés majeure dans la recherche sur les biomarqueurs cardiaques en médecine
vétérinaire vient du manque de standardisation des procédés de dosage. Nous l’avons vu
précédemment, pour un même biomarqueur il existe plusieurs méthodes différentes avec
des valeurs de référence différentes. Or le problème est que si les techniques de dosage
pour un biomarqueur donné ne sont pas standardisées, il est impossible de comparer les
valeurs entre des études qui ont utilisé des techniques de dosage différentes.
C’est pourquoi, quelle que soit la technique de dosage et quel que soit le biomarqueur, le
clinicien doit connaître au minimum plusieurs éléments qui lui permettent d’interpréter
correctement les résultats :
- le seuil de détection de la méthode
- la limite supérieure des valeurs de référence
-la précision du dosage
- la valeur seuil retenue pour affirmer le diagnostic avec la sensibilité et la spécificité
associées. (Longrois D., 2009)
Sur un plan pratique, il est donc recommandé d’utiliser une même trousse de dosage pour le
suivi des animaux, avec des valeurs de référence spécifiques.
a. Problème du choix de la technique de dosage
Le fait que la TnI ou la TnT soit libérée dans la circulation sanguine non uniquement sous
forme libre, mais aussi sous forme de complexes, rend difficile la standardisation de ce
dosage. La forme circulante prédominante en médecine humaine est la cTnI complexée à la
TnC, cependant la forme circulante prédominante chez le chien n’est pas connue. Cette
libération sous forme de complexes pose par conséquent le problème de leur
reconnaissance par les différents anticorps utilisés dans les trousses de dosage et donc celui
de la comparabilité des résultats obtenus. Les épitopes des anticorps peuvent être masqués
par ces liaisons et cela explique les différences de valeurs de référence entre les dosages
73
proposés par les industriels. En effet des différences d’un facteur 10 au niveau des valeurs
absolues peuvent être observées entre différents analyseurs. Une seule trousse de dosage
étant commercialisée pour la troponine T cardiaque, les résultats obtenus sont donc
comparables d’une étude à l’autre. Il n’en est pas de même pour la cTnI, pour laquelle au
moins 16 kits de dosage sont commercialisés avec des anticorps dirigés contre différents
épitopes. (Adin D.B., 2006) (Adin D.B., 2005) (Lavoinne A., 2004) (Edouard A., 2003)
Il y a aussi plusieurs problèmes analytiques liés à des difficultés de standardisation pour le
dosage des peptides natriurétiques. En effet ils concernent premièrement la différence des
épitopes reconnus par les anticorps utilisés dans les trousses de dosage. Cette différence
peut faire varier les résultats des dosages. En médecine humaine, il a été montré que la
partie centrale du NT-proBNP, qui est la partie la plus stable de la molécule, est susceptible
de subir des glycosylations, ce qui est important à prendre en compte dans le choix des
anticorps. De la même façon en médecine humaine, on a découvert que le BNP pouvait subir
des clivages à son extrémité NH2 terminale. Deuxièmement, l’unité d’expression des
résultats varie selon le procédé, entre les pg/mL ou les pmol/mL. Enfin, il convient de
souligner le problème d’une éventuelle réactivité croisée avec les autres peptides
natriurétiques et surtout avec ses propres précurseurs. Les tests commerciaux de dosage du
BNP ne semblent pas présenter de réaction croisée avec le NT-proBNP et vice versa. Par
contre les tests de dosage du BNP et du NT-proBNP présentent une réaction croisée avec le
proBNP. (Mair J., 2008) (Longrois D., 2009)
En plus d’une standardisation sur les anticorps utilisés pour chaque type de biomarqueur, il
serait nécessaire d’avoir un procédé de calibrage commun des différentes trousses de
dosage pour chaque biomarqueur. (Tate J.R., 2002)
Pour le dosage de l’endothéline 1 il existe peu de tests de dosage différents, toutefois ceuxci présentent un problème de précision. En effet, en médecine humaine les tests utilisés
présentent une réactivité croisée de 100% avec l’endothéline 2. La situation est similaire en
médecine vétérinaire étant donné que les séquences de l’endothéline 1 et 2 sont identiques
entre l’espèce canine et l’espèce humaine. (Prosek R., 2004)
74
b. Problème de validation analytique des tests
Parmi les trousses de dosage existantes, toutes ne sont pas équivalentes en terme de
précision, de reproductibilité, de linéarité et d’exactitude des résultats. Une étude s’est
intéressée à la validation analytique de 8 kits de dosage différents :
- le Vetsign CardioScreen, Guildhay Ltd, pour le dosage du NT-proANP
- 2 tests pour le dosage du BNP : un du Peninsula Laboratories Inc et un autre du Phoenix
Pharmaceuticals Inc
- 3 tests pour le dosage de l’endothéline 1 : l’endotheline (1-21) ELISA de Biomedica,
l’endotheline 1 d’IBL Hamburg, l’endotheline 1 EIA de Phoenix Pharmaceuticals Inc.
- 2 tests pour le dosage de la big endotheline 1 : Big endotheline (1-38) ELISA de Biomedica
et Big endotheline (Rat) ELISA d’IBL Hamburg.
Parmi ceux-ci, seuls quatre (Vetsign CardioScreen, BNP Phoenix Pharmaceuticals Inc,
l’endotheline 1 d’IBL Hamburg, Big endotheline (Rat) ELISA d’IBL Hamburg) ont produit des
résultats permettant de les recommander pour une application clinique. (Schellenberg S.,
2008)
Concernant la cTnI, Adin et al. ont comparé 3 trousses de dosage :
- le Biosite Triage Meter
- le Dade-Behring Stratus
- le Beckman-Coulter Access AccuTnI
Ils ont montré que pour des solutions de cTnI purifiées, les concentrations obtenues avec le
Biosite et le Stratus étaient similaires alors que celles obtenues avec l’Access étaient plus
élevées que celles attendues. Toutefois il est difficile de donner une signification à ce
résultat étant donné que l’on ne connait pas la forme prédominante circulante chez le chien.
(Adin D.B., 2006)
c. Problème de la position de l’animal lors du prélèvement
Il serait possible que la position de l’animal lors de la prise de sang pour le dosage de l’ANP
puisse avoir une influence sur la concentration plasmatique de ce dernier comme cela est le
cas en médecine humaine. Cependant rien n’a encore été démontré à ce sujet en médecine
vétérinaire. (Chetboul V., 2004) (Solomon L.R., 1987)
75
d. Problème du tube choisi
Oyama et al. ont mis en évidence que l’héparine contenue dans les tubes standards lors du
dosage de la cTnI interfère de façon mineure avec le résultat du dosage (différence par
rapport au groupe contrôle sans héparine inférieure à 8%). Par contre, pour des
concentrations croissantes en héparine de sodium, à partir de 50 U/mL l’interférence
devient bien plus notable avec une nette diminution de la concentration en cTnI obtenue. Le
plasma et le sérum ne semblent donc pas strictement interchangeables lors du dosage de la
troponine I, même si lors d’une étude en 2002 d’Oyama et al. aucune différence significative
n’a pu être mise en évidence entre les deux types de prélèvement. (Lefevre G., 2005)
(Oyama M.A., 2004)
Concernant l’effet du type de prélèvement lors du dosage des peptides natriurétiques,
certaines recommandations ont été effectuées en médecine humaine par un comité pour la
standardisation du dosage des biomarqueurs cardiaques. Le BNP doit être prélevé sur tube
EDTA alors que le NT-proBNP doit être mesuré dans le sérum ou sur plasma hépariné. De
plus, des tubes en plastique sont nécessaires pour le prélèvement du BNP alors que le NTproBNP peut être prélevé sur tubes en verre ou en plastique. (Longrois D., 2009)
En parallèle de ces recommandations données en médecine humaine, il convient de citer
deux publications s’intéressant à la comparaison du sérum et du plasma recueilli sur tube
EDTA pour le dosage des peptides natriurétiques, montrant que les données ne sont pas
encore claires en médecine vétérinaire. Une de ces études, parue en 2008, ne montre pas de
différence significative entre la concentration en NT-proBNP dans le sérum et dans le plasma
recueilli sur EDTA, toutefois elle montre une augmentation significative de la concentration
en NT-proANP sur le plasma recueilli sur tube EDTA par rapport au sérum. (Boswood A.,
2008) L’autre étude parue elle en 2009, montre une concentration en NT-proBNP
significativement plus élevée chez des chiens sains dont le dosage a été réalisé sur sérum
que chez ceux dont le dosage a été réalisé sur plasma recueilli sur tube EDTA. (Kellihan H.B.,
2009) On se rend donc compte qu’en médecine vétérinaire du chemin reste encore à
parcourir afin de pouvoir établir des recommandations pour standardiser les protocoles de
dosage.
76
e. Problème de la conservation du prélèvement
La troponine I ne se conserve pas à température ambiante. Au bout de 24h on note déjà une
décroissance significative de la concentration en cTnI par rapport aux prélèvements qui ont
été immédiatement congelés. (Oyama M.A., 2004) Par contre, la cTnI peut être conservée 4
jours à 4°C sans qu’il n’y ait de diminution significative de sa concentration. (Schober K.E.,
2005) On note également que la cTnI libre se dégrade plus rapidement que les formes
complexées, et que la cTnT est plus stable que la cTnI.
Pour les peptides natriurétiques, la préservation de la stabilité des molécules impose que les
échantillons soient transportés au laboratoire dans de la glace. (Longrois D., 2009) Une
étude a aussi mis en évidence que sur le long terme (de l’ordre de quelques mois) le NTproBNP congelé était stable alors que le BNP congelé lui ne l’était pas. (Mueller T., 2004)
77
2. Utilisation de kits de dosage issus de la médecine humaine
Pour justifier en médecine vétérinaire de l’utilisation de kits de dosage de la cTnI, à l’origine
développé pour la médecine humaine, il a fallu prouver la forte homologie de la séquence de
la cTnI chez l’homme et de la cTnI chez le chien. Ceci a incité les scientifiques à séquencer le
gène de la cTnI du chien et à étudier la protéine ainsi exprimée. Or, comme nous l’avons vu
précédemment, la cTnI est très bien conservée au sein des espèces mammifères. Le
pourcentage d’homologie entre la séquence nucléotidique de la TnI chez l’homme et la
séquence nucléotidique de la TnI chez le chien est de 91%. Ce pourcentage est de 94.3%
lorsqu’on s’intéresse à la séquence en acides aminés. (Oyama M.A., 2004) (Rishniw M.,
2004) De plus il existe un haut degré d’homologie au niveau de la séquence habituellement
choisie pour être la cible des anticorps. En effet entre, les chiens, les chats et les humains il y
a un seul acide aminé de différence au sein de cette séquence de 83 acides aminés. (Rishniw
M., 2004) L’utilisation de kits de dosage issus de la médecine humaine semble donc justifiée
pour la cTnI. Un exemple de ces trousses de dosage issues de la médecine humaine utilisées
en médecine vétérinaire est l’Access AccuTnI, Beckman Coulter Inc, Fullerton, CA. La
séquence en acides aminés codant pour la cTnT est elle aussi bien conservée au sein des
espèces mammifères et l’on peut donc aussi utiliser des trousses de dosage issues de la
médecine humaine.
La plupart des trousses de dosage commerciales pour l’ANP et l’endothéline 1 en médecine
vétérinaire ont été conçues à l’origine pour la médecine humaine. Si elles peuvent être
utilisées, cela est dû au haut degré de conservation des séquences en acides aminées parmi
les mammifères. (Schellenberg S., 2008) En effet comme nous l’avons vu précédemment,
l’endothéline 1 chez l’homme et chez le chien sont strictement identiques. Concernant le
proANP du chien, il existe une homologie de 87 % au niveau de la séquence en acide aminé
entre l’espèce canine et l’espèce humaine. Les kits de dosages issus de la médecine humaine
peuvent donc être utilisés en fonction de la séquence polypeptidique reconnue par les
anticorps utilisés. (Boswood A., 2008)
Pour le BNP le problème est différent. Alors qu’en médecine humaine les tests sur le BNP et
le NT-proBNP se révélaient supérieurs à ceux sur l’ANP, il n’en était pas de même en
médecine vétérinaire. L’utilisation de trousses de dosage issues de la médecine humaine
pour le dosage du BNP donnait des résultats moins intéressants que pour l’ANP. Ceci
provient du fait que la séquence en acide aminé pour le BNP est bien moins conservée entre
l’espèce canine et l’espèce humaine. En effet, il existe plus d’homologie de structure entre le
BNP du chien et le BNP du porc. (Sisson D., 2000) Pour ce biomarqueur il est donc nécessaire
d’utiliser des tests spécifiques à l’espèce canine. (Mair J., 2008) (Van Kimmenade R.R.J.,
2009)
78
3. Limites dues à des maladies non cardiaques
Le dosage de la cTnT n’est peut être pas aussi spécifique du muscle cardiaque que celui de la
cTnI. En effet, comme cela a été précisé précédemment, les différences de séquences en
acides aminés entre les trois isoformes sont plus faibles pour la troponine T que pour la
troponine I. Ceci induit une difficulté supplémentaire afin d’obtenir des anticorps 100%
spécifiques de l’isoforme cardiaque. Lors d’un syndrome de rhabdomyolyse, la troponine T
libérée de manière massive par le muscle strié squelettique pouvait ainsi être considérée à
tort comme de la cTnT avec la première trousse commercialisée. Ceci n’est plus censé être le
cas depuis 1997 avec la commercialisation de la trousse de seconde génération. (Lavoinne
A., 2004) Or dans une étude s’intéressant à dix chiens ayant subi un traumatisme musculosquelettique sans signes évidents d’atteintes du thorax, une élévation de la cTnT est notée
parmi deux de ces animaux. Pourtant le kit de dosage utilisé (Elecsys® Troponin T), est un
test de seconde génération réputé plus spécifique lors d’atteinte myocardique. Deux
hypothèses sont avancées pour tenter d’expliquer ce résultat : soit ces chiens présentaient
une affection cardiaque non symptomatique, soit une atteinte sévère des muscles
squelettiques est susceptible d’induire une augmentation de la concentration en cTnT dosée
(hypothèse déjà évoquée dans d’autres études). Toutefois le nombre limité d’animaux dans
cette étude ne permet pas de conclure. (DeFrancesco T.C., 2002)
L’utilisation des biomarqueurs pour différencier une dyspnée d’origine cardiaque d’une
dyspnée d’origine purement respiratoire souffre d’une limite éventuelle. En effet comme
nous l’avons vu précédemment, les biomarqueurs cardiaques augmentent en cas
d’insuffisance cardiaque congestive, ce qui permet de réaliser le diagnostic. De même, nous
avons vu que pour certains biomarqueurs, la présence d’une maladie cardiaque
asymptomatique lors d’une dyspnée d’origine respiratoire n’interfère pas dans les résultats.
Toutefois dans ces études, le stade exact de l’affection cardiaque n’était pas précisé. Il est
donc pour le moment difficile de prévoir ce qu’il se passerait à un stade plus avancé de la
maladie. En effet, les chiens avec une dyspnée d’origine purement respiratoire mais avec
une atteinte cardiaque concomitante à un stade plus avancé pourraient présenter une
augmentation de concentration des biomarqueurs et ainsi conduire à une erreur
d’interprétation concernant l’origine de la dyspnée. (Fine D.M., 2008) (Oyama M.A., 2009)
On peut aussi se poser la question de savoir quelle est l’influence d’une maladie rénale sur la
concentration des biomarqueurs cardiaques. En effet, nous avons vu que les reins
participent à leur élimination, il est donc légitime de s’intéresser à l’éventuel impact d’une
atteinte rénale sur le dosage des biomarqueurs cardiaques.
79
En médecine humaine, on a montré qu’à la fois le BNP et le NT-proBNP sont augmentés lors
de maladie rénale sans atteinte cardiaque concomitante. Deux études récentes ont examiné
ce qu’il en était dans l’espèce canine pour le NT-proBNP. Ainsi la concentration en NTproBNP des chiens avec atteinte rénale seule est significativement plus élevée que celle des
chiens sains, mais significativement plus basse que celle des chiens avec atteinte cardiaque
seule. Cependant, certains chiens avec problèmes rénaux ont une concentration en NTproBNP supérieure aux valeurs seuils définies par les industriels comme permettant de
différencier un animal sain d’un animal avec une affection cardiaque. Ceci induit le risque
d’erreur de diagnostic. Concernant une éventuelle corrélation entre la concentration en NTproBNP et la concentration en créatinine, de plus amples recherches sont nécessaires, étant
donné qu’une corrélation a été trouvée dans une de ces deux études mais pas dans l’autre.
Suite à ces travaux, il est donc recommandé de connaître le statut rénal du patient avant
d’utiliser ce test pour la recherche d’une maladie cardiaque. En cas de problèmes rénaux ou
si le statut rénal ne peut pas être connu, par mesure de sécurité il convient de choisir une
valeur seuil plus élevée afin de diagnostiquer une atteinte cardiaque. (Raffan E., 2009)
(Schmidt M.K., 2009)
Des résultats similaires sont obtenus concernant la cTnI. En effet celle-ci est augmentée chez
les chiens présentant une insuffisance rénale. La concentration en cTnI, dans l’étude qui
nous intéresse, était supérieure à la valeur seuil de détection d’un problème cardiaque chez
70% des chiens atteint d’une insuffisance rénale seule. Aucune corrélation entre la sévérité
de l’insuffisance rénale et la concentration en cTnI n’a pu être mise en évidence. (Porciello
F., 2008)
Après s’être intéressés à l’insuffisance rénale, Porciello et al. se sont aussi interrogés sur
l’impact de diverses maladies systémiques non cardiaques sur la concentration en cTnI.
Parmi ces maladies, il y avait : diabète, péritonite, lymphome, intussusception, leishmaniose,
dermatose chronique, hépatite chronique, entérite granulomateuse, entérite hémorragique,
abcès hépatique, hypercorticisme, tumeur intestinale, corps étranger intestinal, intoxication.
70% de ces chiens présentaient une augmentation de la cTnI à des valeurs compatibles avec
le diagnostic d’une maladie cardiaque. Pour certaines de ces affections, cela peut être
expliqué par le fait qu’elles peuvent être responsables de défaillance multi-organique
incluant le cœur mais cela n’est pas vrai pour toutes. Ceci limite l’utilité du dosage de la cTnI
en tant qu’outil diagnostique d’une maladie cardiaque primaire quand d’autres maladies
sont présentes. La cTnI n’est pas un marqueur clinique spécifique d’une maladie cardiaque
primaire mais plutôt un marqueur biochimique très spécifique d’une atteinte myocardique
qui peut être liée ou non à une origine cardiaque. (Porciello F., 2008) De même, les
troponines mettent plus en évidence les atteintes myocardiques que les causes particulières
de ces atteintes, ce qui limite aussi leur utilité en tant que test diagnostique. (Boswood A.,
2009) Enfin, il existe une corrélation entre la sévérité de l’atteinte myocardique et la
concentration des troponines dans le sérum en cas de processus aigu. Cependant en cas de
maladie myocardique chronique cette relation n’est pas aussi évidente. (Schober K.E., 2005)
80
V. Molécules candidates dans l’avenir
Pour finir notre tour d’horizon des biomarqueurs cardiaques, après avoir développé les trois
grandes familles de biomarqueurs qui ont le plus attiré les scientifiques ces dernières années
il convient maintenant de citer les biomarqueurs qui semblent aujourd’hui émerger et qui
peut être, seront les biomarqueurs de demain.
1. Norépinephrine
Un marqueur du système nerveux central, la norépinephrine, a récemment été rapporté
comme pouvant être utilisé en tant que biomarqueur cardiaque. En effet, la concentration
en norépinephrine s’est révélée être significativement augmentée chez des chiens de la race
doberman avec une myocardiopathie dilatée en phase clinique, par rapport au groupe
contrôle. Par contre dans cette étude la norépinephrine ne permettait pas de mettre en
évidence les chiens avec myocardiopathie dilatée en phase préclinique. La norépinephrine
semble néanmoins avoir un intérêt pronostique, car une augmentation de sa concentration
sur une durée d’un mois est associée avec une diminution de la durée de vie. (O'Sullivan
M.L., 2007) De plus il semblerait aussi que la norépinephrine soit un marqueur précoce de la
fibrillation atriale chez le chien. (Tisdale J.E., 2006)
2. Monoxyde d’azote
Le monoxyde d’azote et ses métabolites sont des biomarqueurs cardiaques controversés en
médecine vétérinaire. Le monoxyde d’azote est un radical libre endogène produit par
l’endothélium vasculaire qui joue un rôle dans la régulation du tonus vasculaire et donc de la
pression artérielle. Il induit une vasodilatation. Au cours de son métabolisme, le monoxyde
d’azote va être oxydé en nitrite et nitrate, qui sont des produits stables. Si ce biomarqueur
est controversé c’est parce que les résultats obtenus dans différentes études s’opposent. En
effet dans une étude il est montré que le monoxyde d’azote est augmenté chez les chiens
avec atteinte cardiaque par rapport aux chiens sains, sans que cette augmentation soit
corrélée avec l’origine ou la sévérité de cette maladie cardiaque. (Laforcade A.M., 2003)
Alors que dans une autre étude, la concentration en monoxyde d’azote des chiens avec
régurgitation mitrale modérée à sévère est significativement plus basse que celle des chiens
sains ou avec régurgitation mitrale légère. (Pedersen H.D., 2003) D’autres recherches sont
donc nécessaires afin de déterminer le rôle exact du monoxyde d’azote dans les
cardiopathies canines.
81
3. Protéine C réactive
La protéine C réactive est un nouveau marqueur utilisé depuis quelques années en médecine
humaine pour prédire le développement de maladies cardiaques et l’issu des infarctus du
myocarde. En médecine humaine, la CRP augmente chez les patients présentant une sténose
aortique. Il existe peu d’études en médecine vétérinaire qui décrivent la relation entre la
concentration de la CRP et le développement de maladies. Les valeurs de référence chez les
chiens en bonne santé sont comprises entre 1-5 µg/mL. Des augmentations de la CRP ont
été documentées dans les états inflammatoires en médecine vétérinaire. Des chercheurs ont
commencé à s’intéresser à l’évolution de la concentration de la CRP chez des chiens avec des
atteintes cardiaques. Chez des chiens présentant une sténose pulmonaire sévère par
exemple, la CRP semble avoir tendance à augmenter par rapport aux chiens sains, sans que
rien ne soit démontré pour le moment. (Saunders A.B., 2009 (c)) Une étude a comparé la
concentration de la CRP chez 20 chiens en bonne santé et chez 47 chiens avec endocardiose.
La concentration en CRP chez les chiens avec endocardiose est significativement augmentée.
Par contre aucune différence significative n’a pu être mise en évidence entre les chiens avec
et sans insuffisance cardiaque congestive. Bien que les résultats histologiques de la plupart
des études ont indiqué que l’endocardiose est une dégénérescence non inflammatoire des
valves, les résultats de cette étude suggèrent qu’il pourrait y avoir un processus
inflammatoire sous jacent. (Rush J.E., 2006) Toutefois dans une autre étude portant sur 70
chiens atteints d’endocardiose mitrale aucune différence significative n’a été mise en
évidence avec les chiens sains concernant la concentration en CRP. (Ljungvall I., 2010)
Concernant l’insuffisance cardiaque, dans une publication s’intéressant à 21 chiens souffrant
de maladies cardiaques diverses, la CRP était significativement augmentée chez les chiens de
classe ISACHC II et III par rapport aux chiens de classe ISACHC I. (Tvarijonaviciute A., 2007)
Cependant, dans une autre étude avec 34 chiens souffrant d’insuffisance cardiaque
congestive, Tarnow et al. n’ont pas montré d’augmentation de la protéine C réactive, mais
au contraire une diminution de cette dernière par rapport au groupe contrôle. (Tarnow I.,
2007) D’autres recherches en médecine vétérinaire sont donc nécessaires afin de savoir si
comme en médecine humaine la protéine C réactive peut avoir un intérêt en tant que
biomarqueur cardiaque.
82
4. Les gènes en tant que biomarqueurs cardiaques
En médecine humaine, les recherches n’ont pas seulement ciblé les marqueurs biochimiques
sanguins, mais aussi le degré d’expression de gènes particuliers qui reflètent précisément les
changements hémodynamiques dans différentes situations cardiovasculaires pathologiques.
Il est possible de mesurer le niveau d’expression de gènes à partir d’un prélèvement sanguin,
par RT-PCR. En médecine vétérinaire, il existe encore très peu de documentation dans
l’utilisation de ces gènes en tant que biomarqueurs cardiaques. On peut toutefois supposer
que cette méthode va donner lieu à de nombreuses recherches dans les années à venir. Un
des premiers candidats à avoir été étudié en médecine vétérinaire est le gène NCX-1, codant
pour un transporteur de sodium et de calcium impliqué dans le couple
excitation/contraction cardiaque. L’augmentation de l’expression du gène NCX-1 a été
observée chez des souris présentant des hypertrophies cardiaques et des insuffisances
cardiaques. L’expression du gène NCX-1 a été étudiée parmi 30 chiens souffrant
d’endocardiose mitrale. Le gène s’est révélé être un moyen diagnostique précis pour
différencier les chiens de classe NYHA I et II, des chiens présentant une insuffisance
cardiaque mal compensée (classe NYHA III et IV). Par contre, l’expression du gène ne
permettait pas de mettre en évidence de différences significatives entre le groupe contrôle
et les chiens de classe NYHA I et II. Le niveau d’expression du gène NCX-1 semble donc être
un marqueur de la sévérité de l’atteinte lors d’endocardiose mitrale. D’autres recherches
seront nécessaires sur le gène NCX-1 pour son utilité diagnostique chez des chiens atteints
d’autres maladies cardiaques, des recherches sur son pouvoir pronostique et sur son
aptitude à permettre l’évaluation de la réponse thérapeutique. D’autres gènes candidats en
tant que biomarqueurs cardiaques émergeront aussi sûrement dans les années à venir.
(Moon H.-S., 2008)
83
84
Conclusion
A travers ce travail de thèse, nous avons étudié les trois grandes familles de biomarqueurs
cardiaques présentes en médecine vétérinaire à l’heure actuelle, à savoir les troponines, les
peptides natriurétiques et les endothélines. A la lumière des connaissances actuelles,
certains biomarqueurs semblent plus intéressants pour une utilisation en médecine
vétérinaire. Les biomarqueurs les plus fiables sont la cTnI et les peptides natriurétiques de
type B.
Cette étude montre que les biomarqueurs semblent utiles afin de déterminer la présence ou
non d’une cardiopathie sans pouvoir en déterminer l’étiologie précise. En effet à l’heure
actuelle, les valeurs permettant de déterminer par exemple la présence d’une endocardiose
mitrale ou d’une myocardiopathie dilatée se chevauchent trop pour pouvoir conclure. Ainsi,
les biomarqueurs peuvent être vus comme un test facile d’accès permettant de justifier la
mise en place d’autres examens complémentaires comme l’échocardiographie par exemple.
Les biomarqueurs cardiaques comme tout marqueur biologique ne sont qu’une pièce dans le
puzzle diagnostique. Cette utilisation des biomarqueurs se justifie d’autant plus dans les
races dites à risque car l’augmentation des biomarqueurs sanguins est souvent précoce alors
même que l’animal est encore à un stade préclinique. Les biomarqueurs cardiaques sont
aussi intéressants une fois que la cardiopathie est précisément identifiée. En effet, en
fonction de la cardiopathie, on utilisera un biomarqueur plutôt qu’un autre selon que l’on
recherche des informations sur la durée de survie de l’animal, sur la réponse au traitement
ou sur les risques de décompensation cardiaque dans les jours ou mois à venir.
Toutefois il existe pour le moment certaines limites à connaître pour l’utilisation des
biomarqueurs cardiaques en clientèle courante. La principale de ces limitations est bien
entendu le manque de standardisation des procédés de dosage, ce qui constitue un réel
frein à la banalisation de l’utilisation de ces biomarqueurs. D’autres recherches sont donc
nécessaires pour pouvoir implanter les biomarqueurs en pratique courante.
Dans le futur de nouveaux biomarqueurs verront probablement le jour. De nombreuses
recherches sont menées dans ce domaine. Nous avons donc présenté certaines molécules
candidates dans l’avenir comme par exemple le niveau d’expression de certains gènes
comme biomarqueurs. Les techniques de dosage aussi sont en constante évolution.
Certaines des avancées de la médecine humaine vont se reporter en médecine vétérinaire et
ainsi créer de nouvelles opportunités diagnostiques. Ceci est d’autant plus vrai que pour
certains biomarqueurs cardiaques on peut utiliser des kits de dosage issus de la médecine
humaine. En effet, de nouveaux kits de dosage pour les troponines, encore plus sensibles,
apparaissent sur le marché. Ainsi on pourra maintenant détecter des animaux avec des
augmentations plus faibles de concentration en troponine. Il y aura aussi peut être
prochainement en médecine vétérinaire une évolution dans la façon d’utiliser les
85
biomarqueurs cardiaques. En effet quelques études en médecine humaine (Latini R., 2007)
commencent à montrer qu’une association de dosage de plusieurs biomarqueurs
apporterait plus de renseignements que le dosage isolé d’un seul marqueur.
Le Professeur responsable
de l’Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon
Lyon
Vu : Le Directeur
de l’Ecole Nationale Vétérinaire de
Le Président de la thèse
Vu et permis d’imprimer
Lyon, le
Pour le Président de l’Université,
Le Président du Comité de Coordination des Etudes Médicales,
Professeur F.N GILLY
86
Bibliographie
1. ADIN D.B., MILNER R.J., BERGER K.D., ENGEL C., SALUTE M., 2005.
Cardiac troponin I concentrations in normal dogs and cats using a bedside analyzer.
J Vet Cardiol. 2005, 7, pp. 27-32.
2. ADIN D.B., OYAMA M.A., SLEEPER M.M., MILNER R.J., 2006.
Comparison of canine cardiac troponin I concentrations as determined by 3 analyzers.
J Vet Intern Med. 2006, 20, pp. 1136-1142.
3. ASANO K., MASUDA K., OKUMURA M., KADOSAWA T., FUJINAGA T., 1999 (a).
Plasma atrial and brain natriuretic peptide levels in dogs with congestive heart failure.
J Vet Med Sci. 1999, Vol. 61, 5, pp. 523-529.
4. ASANO K., MURAKAMI M., ENDO D., KIMURA T., FUJINAGA T., 1999 (b).
Complementary DNA cloning, tissue distribution, and synthesis of canine brain natriuretic
peptide.
Am J Vet Res. July 1999, Vol. 60, 7, pp. 860-864.
5. ATKINSON K.J., FINE D.M., THOMBS L.A., GORELICK J.J., DURHAM H.E., 2009.
Evaluation of pimobendan and N-terminal probrain natriuretic peptide in the treatment of
pulmonary hypertension secondary to degenerative mitral valve disease in dogs.
J Vet Intern Med. 2009, Vol. 23, pp. 1190-1196.
6. BAUMWART R.D., MEURS K.M., 2005.
Assessment of plasma brain natriuretic peptide concentration in Boxers with arrhythmogenic
right ventricular cardiomyopathy.
Am J Vet Res. December 2005, Vol. 66, 12, pp. 2086-2089.
7. BAUMWART R.D., ORVALHO J., MEURS K.M., 2007.
Evaluation of serum cardiac troponin I concentration in Boxers with arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy.
Am J Vet Res. May 2007, Vol. 68, 5, pp. 524-528.
8. BOMASI E., ROUSSELOT J.F., 2008.
Les marqueurs biologiques en cardiologie: Le NT-proBNP et la troponine I.
PratiqueVet. 2008, 43, pp. 618-621.
9. BOSWOOD A., 2009.
Biomarkers in cardiovascular disease: beyond natriuretic peptides.
J Vet Cardiol. 2009, 11, pp. S23-S32.
87
10. BOSWOOD A., ATTREE S., PAGE K., 2003.
Clinical validation of a proANP 31-67 fragment ELISA in the diagnosis of heart failure in the
dog.
J Small Anim Pract. 2003, 44, pp. 104-108.
11. BOSWOOD A., DUKES-MCEWAN J., LOUREIRO J., JAMES R.A., MARTIN M., STAFFORDJOHNSON M. et al., 2008.
The diagnostic accuracy of different natriuretic peptides in the investigation of canine cardiac
disease.
J Small Anim Pract. 2008, 49, pp. 26-32.
12. BOSWOOD A., MURPHY A., 2006.
The effect of heart disease, heart failure and diuresis on selected laboratory and
electrocardiographic parameters in dogs.
J Vet Cardiol. 2006, 8, pp. 1-9.
13. BURGENER I.A., KOVACEVIC A., MAULDIN G.N., LOMBARD C.W., 2006.
Cardiac troponins as indicators of acute myocardial damage in dogs.
J Vet Intern Med. 2006, Vol. 20, pp. 277-283.
14. CAULIEZ B., BERTHE M.C., LAVOINNE A., 2005.
Le BNP: aspects physiologiques, biologiques et cliniques.
Ann Biol Clin. 2005, Vol. 63, pp. 15-25.
15. CHETBOUL V., POUCHELON J.-L., TESSIER-VETZEL D., BUREAU-AMAGLIO S., BLOT S.,
COTARD J.-P., et al., 2005.
Echographie et doppler du chien et du chat.
s.l. : Masson, 2005, pp. 107
16. CHETBOUL V., SERRES F., TISSIER R., LEFEBVRE H.P., SAMPEDRANO C.C., GOUNI V. et al.,
2009.
Association of plasma N-terminal pro-B-type Natriuretic Peptide concentration with mitral
regurgitation severity and outcome in dogs with asymptomatic degenerative mitral valve
disease.
J Vet Intern Med. 2009, 23, pp. 984-994.
17. CHETBOUL V., TEISSIER-VETZEL D., ESCRIOU C., TISSIER R., CARLOS C., BOUSSOUF M. et al.,
2004.
Diagnostic potential of natriuretic peptides in the occult phase of Golden Retriever muscular
dystrophy cardiomyopathy.
J Vet Intern Med. 2004, 18, pp. 845-850.
88
18. DANIELS L.B., MAISEL A.S., 2007.
Natriuretic Peptides.
J Am Coll Cardiol. 2007, Vol. 50, 25, pp. 2357-2368.
19. DE BOLD A.J., BORENSTEIN H.B., VERESS A.T., SONNENBERG H., 1981.
A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract
in rats.
Life Sci. January 1981, Vol. 18, 1, pp. 89-94.
20. DEFRANCESCO T.C., ATKINS C.E., KEENE B.W., COATS J.R., HAUCK M.L., 2002.
Prospective clinical evaluation of serum cardiac troponin T in dog admitted to a veterinary
teaching hospital.
J Vet Intern Med. 2002, 16, pp. 553-557.
21. DEFRANCESCO T.C., RUSH J.E., ROZANSKI E.A., HANSEN B.D., KEENE B.W., MOORE D.T. et
al., 2007.
Prospective clinical evaluation of an ELISA B-type natriuretic peptide assay in the diagnosis of
congestive heart failure in dogs presenting with cough or dyspnea.
J Vet Intern Med. 2007, 21, pp. 243-250.
22. DINIZ P.P.V.P., MORAIS H.S.A., BREITSCHWERDT E.B., SCHWARTZ D.S., 2008.
Serum cardiac troponin I concentration in dogs with ehrlichiosis.
J Vet Intern Med. 2008, 22, pp. 1136-1143.
23. DROBATZ K.J., 2009.
Measures of accuracy and performance of diagnostic tests.
J Vet Cardiol. 2009, 11, pp. S33-S40.
24. EDOUARD A., COSSON C., 2003.
Le dosage de la troponine I: intérêt et limites en pratique médicale courante.
Rev Med Interne. 2003, Vol. 24, pp. 623-626.
25. ERIKSSON A.S., JÄRVINEN A.-K., EKLUND K.K., VUOLTEENAHO O.J., TOIVARI M.H.,
NIEMINEN M.S., 2001.
Effect of age and body weight on neurohumoral variables in healthy Cavalier King Charles
Spaniels.
Am J Vet Res. November 2001, Vol. 62, 11, pp. 1818-1824.
89
26. FARACE G., BEARDOW A., CARPENTER C., YEUNG K., ZIEBA M., ETTINGER S.J. et al., 2008.
Troponin concentrations in patients with masses or tumors.
ACVIM Abstracts. 2008.
27. FARACE G., ETTINGER S.J., FORNEY S., BEARDOW A., CARRIER A., YEUNG K., 2009 (a).
Correlation of N-terminal prohormone brain natriuretic peptide with left ventricular outflow
tract in dogs with sub aortic stenosis.
ACVIM Forum Abstracts. 2009.
28. FARACE G., ETTINGER S.J., FORNEY S., BEARDOW A., CARRIER A., YEUNG K., 2009 (b).
Pulmonary hypertension and N-terminal prohormone brain natriuretic peptide in dogs
(Abstract).
ACVIM Forum Abstracts. 2009.
29. FARAH C.S., REINACH F.C., 1995.
The troponin complex and regulation of muscle contraction.
FASEB J. 1995, Vol. 9, pp. 755-767.
30. FAVORY R. ET NEVIERE R., 2008.
Les marqueurs biologiques en réanimation cardiovasculaire: du nouveau en 2008?
Réanimation. 2008, 17, pp. 171-176.
31. FINE D.M., DECLUE A.E., REINERO C.R., 2008.
Evaluation of circulating amino terminal-pro-B-type natriuretic peptide concentration in dogs
with respiratory distress attributable to congestive heart failure or primary pulmonary
disease.
J Am Vet Med Assoc. June 2008, Vol. 232, 11, pp. 1674-1679.
32. GAILLARD O., 2002.
Les troponines.
Immuno-analyse et Biologie spécialisée. 2002, Vol. 17, pp. 297-301.
33. GOETZE J.P., 2004.
Biochemistry of Pro-B-Type Natriuretic Peptide-Derived Peptides: The endocrine heart
revisited.
Clin Chem. 2004, 50, pp. 1503-1510.
90
34. GRECO D.S., BILLER B., VAN LIEW C.H., 2003.
Measurement of plasma atrial natriuretic peptide as an indicator of prognosis in dogs with
cardiac disease.
Can Vet J. April 2003, Vol. 44, pp. 293-297.
35. GUGLIELMINI C., CIVITELLA C., DIANA A., DI TOMMASO M., CIPONE M., LUCIANI A., 2010.
Serum cardiac troponin I concentration indogs with precapillary and postcapillary pulmonary
hypertension.
J Vet Intern Med. 2010, Vol. 24, pp. 145-152.
36. HÄGGSTRÖM J., HANSSON K., KVART C., PEDERSEN H.D., VUOLTEENAHO O., OLSSON K.,
2000.
Relationship between different natriuretic peptides and severity of naturally acquired mitral
regurgitation in dogs with chronic myxomatous valve disease.
J Vet Cardiol. 2000, Vol. 2, 1, pp. 7-16.
37. HAGMAN R., LAGERSTEDT A-S., FRANSSON B.A., BERGSTRÖM A., HÄGGSTRÖM J., 2007.
Cardiac troponin I levels in canine pyometra.
Acta Vet Scand. February 2007, 49, pp. 1-8.
38. HALL C., 2004.
Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP.
Eur J Heart Fail. 2004, Vol. 6, pp. 257-260.
39. HALL C., 2005.
NT-ProBNP: The mechanism behind the marker.
J Card Fail. 2005, Vol. 11, 5, pp. S81-S83.
40. HORI Y., TSUBAKI M., KATOU A., ONO Y., YONEZAWA T., LI X. et al., 2008.
Evaluation of NT-proBNP and CT-ANP as markers of concentric hypertrophy in dogs with a
model of compensated aortic stenosis.
J Vet Intern Med. 2008, 22, pp. 1118-1123.
41. JOURDAIN P., LEFEVRE G., ODDOZE C., SAPIN V., DIEVART F., JONDEAU G. et al., 2009.
NT-proBNP en pratique " De la biologie à la clinique".
Ann Cardiol Angeiol. 2009, Vol. 58, pp. 165-179.
42. KELLIHAN H.B., OYAMA M.A., REYNOLDS C.A., STEPIEN R.L., 2009.
Weekly variability of plasma and serum NT-proBNP measurements in normal dogs.
J Vet Cardiol. 2009, 11, pp. S93-S97.
91
43. KOIE H., KANAYAMA K., SAKAI T., TAKEUCHI A., 2001.
Evaluation of diagnostic availability of continuous ANP assay and LA/AO ratio in left heart
insufficient dogs.
J Vet Med Sci. 2001, Vol. 63, 11, pp. 1237-1240.
44. LAFORCADE A.M., FREEMAN L.M., RUSH J.E., 2003.
Serum nitrate and nitrite in dogs with spontaneous cardiac disease.
J Vet Intern Med. 2003, Vol. 17, pp. 315-318.
45. LATINI R., MASSON S., ANAND I.S., MISSOV E., CARLSON M., VAGO T., et al. 2007.
Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable
chronic heart failure.
Circulation. Sept 2007, 116, pp. 1242-1249.
46. LAVOINNE A., CAULIEZ B., 2004.
Les troponines I et T cardiaques: des marqueurs spécifiques du cardiomyocyte.
Rev Med Interne. 2004, Vol. 25, pp. 115-123.
47. LEFEVRE G., 2005.
Les difficultés d'interprétation du dosage des marqueurs cardiaques.
Rev Fr Lab. Fevrier 2005, 370, pp. 27-31.
48. LINDE A., SUMMERFIELD N.J., SLEEPER M.M., WRIGHT F.B., CLIFFORD C.A., MELGAREJO T.
et al., 2006.
Pilot study on cardiac troponin I levels in dogs with pericardial effusion.
J Vet Cardiol. 2006, 8, pp. 19-23.
49. LINKLATER A.K.J., LICHTENBERGER M.K., THAMM D.H., TILLEY L., KIRBY R., 2007.
Serum concentrations of cardiac troponin I and cardiac troponin T in dogs with class IV
congestive heart failure due to mitral valve disease.
J Vet Emerg Crit Care. 2007, Vol. 17, 3, pp. 243-249.
50. LISY O., REDFIELD M.M., SCHIRGER J.A., BURNETT J.C., 2005.
Atrial BNP endocrine function during chronic unloading of the normal canine heart.
AM J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005, 288, pp. R158-R162.
51. LIU Z.L., WIEDMEYER C.E., SISSON D.D., SOLTER P.F., 2002.
Cloning and characterization of feline brain natriuretic peptide.
Gene. 2002, Vol. 292, pp. 183-190.
92
52. LJUNGVALL I., HÖGLUND K., TIDHOLM A., OLSEN L.H., BORGARELLI M., VENGE P. et al.,
2010.
Cardiac troponin I is associated with severity of myxomatous mitral valve disease, age, and Creactive protein in dogs.
J Vet Intern Med. 2010, Vol. 24, pp. 153-159.
53. LOBETTI R., DVIR E., PEARSON J., 2002.
Cardiac troponins in canine babesiosis.
J Vet Intern Med. 2002, 16, pp. 63-68.
54. LONGROIS D., AGAVRILOAIA M., DEVAUX Y., MERTES P.-M., 2009.
Commentaires sur quelques problèmes méthodologiques liés à l'utilisation des biomarqueurs
biologiques dans la recherche et la pratique clinique.
Ann Fr Anesth Reanim. 2009, Vol. 28, pp. 473-481.
55. MACDONALD K.A., KITTLESON M.D., MUNRO C., KASS P., 2003.
Brain natriuretic peptide concentration in dogs with heart disease and congestive heart
failure.
J Vet Intern Med. 2003, 17, pp. 172-177.
56. MAIR J., 2008.
Biochemistry of B-type natriuretic peptide - where are we now?
Clin Chem Lab Med. 2008, Vol. 46, 11, pp. 1507-1514.
57. MARTEAU C., MADRE-PICHON F., CHIVOT J.J., 1996.
Les troponines, marqueurs biochimiques des dommages cardiaques ischémiques.
Rev fr Lab. Juin 1996, 285, pp. 49-54.
58. MELLOR P.J, MELLANBY R.J., BAINES E.A., VILLIERS E.J., ARCHER J., HERRTAGE M.E., 2006.
High serum troponin I concentration as a marker of severe myocardial damage in a case of
suspected extertional heatstroke in a dog.
J Vet Cardiol. 2006, 8, pp. 55-62.
59. MEURS K.M., HENDRIX K.P., NORGARD M.M., 2008.
Molecular evaluation of five cardiac genes in Doberman Pinschers with dilated
cardiomyopathy (Abstract).
Am J Vet Res. 2008, Vol. 69, 8, pp. 1050-1053.
93
60. MIETTINEN K.H., ERIKSSON S.E., MAGGA J., TUOMAINEN P., KUUSISTO J., VANNINEN E.J. et
al., 2008.
Clinical significance of troponin I efflux and troponin autoantibodies in patients with dilated
cardiomyopathy.
J Card Fail. 2008, Vol. 14, 6, pp. 481-488.
61. MOON H.-S., CHOI E., HYUN C., 2008.
The cardiac sodium-calcium exchanger gene is a potential canine cardiac biomarker of
chronic mitral valvular insufficiency.
J Vet Intern Med. 2008, 22, pp. 1360-1365.
62. MORRIS N., OYAMA M.A., O'SULLIVAN M.L., SINGLETARY G.E., GORDON S.G., 2009.
Utility of NT-proBNP assay to detect occult dilated cardiomyopathy in Doberman pinschers
(Abstract).
ACVIM Forum Abstract. 2009.
63. MUELLER T., GEGENHUBER A., DIEPLINGER B., POELZ W., HALTMAYER M., 2004.
Long-term stability of endogenous B-type natriuretic peptide and amino terminal proBNP in
frozen plasma samples.
Clin Chem Lab Med. August 2004, Vol. 42, 8, pp. 942-944.
64. NAGURNEY J.T., BROWN D.F.M., CHAE C., CHANG Y., CHUNG W.G., CRANMER H. et al.,
2005.
The sensitivity of cardiac markers stratified by symptom duration.
J Emerg Med. 2005, Vol. 29, 4, pp. 409-415.
65. NICOLLET P., CHETBOUL V., POUCHELON J.L., 2004.
Les marqueurs biologiques en cardiologie chez le chien et le chat.
Nouv Prat vet. 2004, Hors-serie, pp. 109-110.
66. O'BRIEN P.J., SMITH D.E.C., KNECHTEL T.J., MARCHAK M.A., PRUIMBOOM-BREES I., BREES
D.J. et al., 2006.
Cardiac troponin I is a sensitive, specific biomarker of cardiac injury in laboratory animals.
Lab Anim. 2006, 40, pp. 153-171.
67. OIKAWA S., IMAI M., INUZUKA C., TAWARAGI Y., NAKAZATO H., MATSUO H., 1985.
Structure of dog and rabbit precursors of atrial natriuretic polypeptides deduced from
nucleotide sequence of cloned cDNA.
Biochem Biophys Res Commun. November 1985, Vol. 132, pp. 892-899.
94
68. OPITZ C.F., EWERT R., KIRCH W., PITTROW D., 2008.
Inhibition of endothelin receptors in the treatment of pulmonary arterial hypertension: does
selectivity matter?
Eur Heart J. 2008, Vol. 29, pp. 1936-1948.
69. O'SULLIVAN M.L., O'GRADY M.R., MINORS S.L., 2007.
Plasma big endothelin-1, atrial natriuretic peptide, aldosterone, and norepinephrine
concentration in normal Doberman Pinshers and Doberman Pinshers with dilated
cardiomyopathy.
J Vet Intern Med. 2007, 21, pp. 92-99.
70. OYAMA M.A., 2008 (a).
Canine heart disease: progress and promise (editorial).
J Small Anim Pract. Novembre 2008, Vol. 49, pp. 549-550.
71. OYAMA M.A., FOX P.R., RUSH J.E., ROZANSKI E.A., LESSER M., 2008 (b).
Clinical utility of serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentration for
identifying cardiac disease in dogs and assessing disease severity.
J Am Vet Med Assoc. May 2008, Vol. 232, 10, pp. 1496-1503.
72. OYAMA M.A., REYNOLDS C.R., KUENTZEL M., CHITTUR S.V., 2008 (c).
Great Dane dilated cardiomyopathy is associated with altered Triadin and Calstabin2
Transcription.
ACVIM Abstracts. 2008.
73. OYAMA M.A., RUSH J.E., ROZANSKI E.A., FOX P.R., REYNOLDS C.A., GORDON S. et al., 2008
(d).
NT-proBNP assay distinguishes cardiac vs primary respiratory causes of respiratory signs in
dogs.
ACVIM Abstracts. 2008.
74. OYAMA M.A., RUSH J.E., ROZANSKI E.A., FOX P.R., REYNOLDS C.A., GORDON S.G. et al.,
2009.
Assessment of serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentration for
differentiation of congestive heart failure from primary respiratory tract disease as the cause
of respiratory signs in dogs.
J Am Vet Med Assoc. 2009, Vol. 235, pp. 1319-1325.
95
75. OYAMA M.A., SISSON D.D., 2004.
Cardiac troponin-I concentration in dogs with cardiac disease.
J Vet Intern Med. 2004, 18, pp. 831-839.
76. OYAMA M.A., SISSON D.D., SOLTER P.F., 2007.
Prospective screening for occult cardiomyopathy in dogs by measurement of plasma atrial
natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide, and cardiac troponin-I concentrations.
Am J Vet Res. 2007, Vol. 68, 1, pp. 42-47.
77. OYAMA M.A., SOLTER P.F., 2004.
Validation of an immunoassay for measurement of canine cardiac troponin-I.
J Vet Cardiol. Novembre 2004, Vol. 6, 2, pp. 17-24.
78. PEDERSEN H.D., SCHUTT T., SONDERGAARD R., QVORTRUP K., OLSEN L.H., KRISTENSEN
A.T., 2003.
Decreased plasma concentration of nitric oxide metabolites in dogs with untreated mitral
regurgitation.
J Vet Intern Med. 2003, Vol. 17, pp. 178-184.
79. PELANDER L., HAGMAN R., HAGGSTROM J., 2008.
Concentrations of cardiac Troponin I before and after ovariohysterectomy in 46 female dogs
with pyometra.
Acta Vet Scand. 2008, Vol. 50, pp. 1-8.
80. PORCIELLO F., RISHNIW M., HERNDON W.E., BIRETTONI F., ANTOGNONI M.T., SIMPSON
K.W., 2008.
Cardiac troponin I is elevated in dogs and cats with azotaemia renal failure and in dogs with
non-cardiac systemic disease.
Aust Vet J. October 2008, Vol. 86, 10, pp. 390-394.
81. PROSEK R., SISSON D.D., OYAMA M.A., BIONDO A.W., SOLTER P.F., 2004.
Plasma endothelin-1 immunoreactivity in normal dogs and dogs with acquired heart disease.
J Vet Intern Med. 2004, 18, pp. 840-844.
82. PROSEK R., SISSON D.D., OYAMA M.A., SOLTER P.F., 2007.
Distinguishing cardiac and noncardiac dyspnea in 48 dogs using plasma atrial natriuretic
factor, B-type natriuretic factor, endothelin, and cardiac troponin-I.
J Vet Intern Med. 2007, 21, pp. 238-242.
96
83. RAFFAN E., LOUREIRO J., DUKES-MCEWAN J., FONFARA S., JAMES R., SWIFT S. et al., 2009.
The cardiac biomarker NT-proBNP is increased in dogs with azotemia.
J Vet Intern Med. 2009, pp. 1-6.
84. RAGETLY G., 2005.
Interêt du dosage de la troponine I cardiaque plasmatique pour le diagnostic d'affection
myocardique aiguë chez le chien. 2005. p. 80.
Thèse de Doctorat Vétérinaire (Toulouse).
85. RISHNIW M., BARR S.C., SIMPSON K.W., WINAND N.J., WOOTTON J.A.M., 2004.
Cloning and sequencing of the canine and feline cardiac troponin I genes.
Am J Vet Res. January 2004, Vol. 65, 1, pp. 53-58.
86. RUSH J.E., LEE N.D., FREEMAN L.M., BREWER B., 2006.
C-reactive protein concentration in dogs with chronic valvular disease.
J Vet Intern Med. 2006, 20, pp. 635-639.
87. SARKO J., POLLACK C.V., 2002.
Cardiac troponins.
J Emerg Med. 2002, Vol. 23, 1, pp. 57-65.
88. SAUNDERS A.B., GORDON S.G., MILLER M.W., ACHEN S.E., ROLAND R.M., DROURR L.T. et
al., 2009 (a).
NT-proBNP concentrations in canine congenital heart disease.
ACVIM Forum Abstracts. 2009.
89. SAUNDERS A.B., HANZLICEK A.S., MARTINEZ E.A., STICKNEY M.J., STEINER J.M.,
SUCHODOLSKI J.S. et al., 2009 (b).
Assessment of cardiac troponin I and C-reactice protein concentrations associated with
anesthetic protocols using sevoflurane or a combination of fentanyl, midazolam, and
sevoflurane in dogs.
Vet Anaesth Analg. 2009, 36, pp. 449-456.
90. SAUNDERS A.B., SMITH B.E., FOSGATE G.T., SUCHODOLSKI J.S., STEINER J.M., 2009 (c).
Cardiac troponin I and C-reactice protein concentrations in dogs with severe pulmonic
stenosis before and after balloon valvuloplasty.
J Vet Cardiol. 2009, 11, pp. 9-16.
97
91. SCHELLENBERG S., GRENACHER B., KAUFMANN K., REUSCH C.E., GLAUS T.M., 2008.
Analytical validation of commercial immunoassays for the measurement of cardiovascular
peptides in the dog.
Vet J. 2008, 178, pp. 85-90.
92. SCHIFFRIN E.L., TOUYZ R.M., 1998.
Vascular biology of endothelin.
J Cardiovasc Pharmacol. 1998, Vol. 32, Suppl 3, pp. S2-S13.
93. SCHMIDT M.K., REYNOLDS C.A., ESTRADA A.H., PROSEK R., MAISENBACHER H.W., SLEEPER
M.M. et al., 2009.
Effect of azotemia on serum N-terminal proBNP concentration in dogs with normal cardiac
function: a pilot study.
J Vet Cardiol. 2009, 11, pp. S81-S86.
94. SCHOBER K.E., 2005.
Biochemical markers of cardiovascular disease.
[auteur du livre] Saunders W.B. Textbook of veterinary internal medicine 6th ed.
Philadelphia : Ettinger S.J., Feldman E.C.,, 2005, pp. 940-948.
95. SCHOBER K.E., CORNAND C., KIRBACH B., AUPPERLE H., OECHTERING G., 2002.
Serum cardiac troponin I and cardiac troponin T concentrations in dogs with gastric
dilatation-volvulus.
J Am Vet Med Assoc. August 2002, Vol. 221, 3, pp. 381-388.
96. SCHOBER K.E., KIRBACH B., OECHTERING G., 1999.
Non invasive assessment of myocardial cell injury in dogs with suspected cardiac contusion.
J Vet Cardiol. December 1999, Vol. 1, 2, pp. 17-25.
97. SEFERIAN K.R., TAMM N.N., SEMENOV A.G., MUKHARYAMOVA K.S., TOLSTAYA A.A.,
KOSHKINA E.V. et al., 2007.
The brain natriuretic peptide precursor is the major immunoreactive form of BNP in patients
with heart failure.
Clin Chem. 2007, Vol. 53, 5, pp. 866-873.
98. SEGEV G., OHAD D.G., SHIPOV A., KASS P.H., AROCH I., 2008.
Cardiac arrhythmias and serum cardiac troponins in Vipera palaestinae envenomations in
dogs.
J Vet Intern Med. 2008, 22, pp. 106-113.
98
99. SERRES F., POUCHELON J.-L., POUJOL L., LEFEBVRE H.P., TRUMEL C., DASTE T. et al., 2009.
Plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentration helps to predict survival in
dogs with symptomatic degenerative mitral valve disease regardless of and in combination
with the initial clinical status at admission.
J Vet Cardiol. 2009, Vol. 11, pp. 103-121.
100.
SHAW S.P., ROZANSKI E.A., RUSH J.E., 2004.
Cardiac troponins I and T in dogs with pericardial effusion.
J Vet Intern Med. 2004, 18, pp. 322-324.
101.
SHIH A.C., MAISENBACHER H.W., BARREIRINHA A., ADIN D.B., SCHMIDT M.K.,
PROSEK R. et al., 2009.
Effect of routine cardiovascular catheterization on cardiac troponin I concentration in dogs.
J Vet Cardiol. 2009, 11, pp. S87-S92.
102.
SISSON D., 2009.
B-Type natriuretic peptides (editorial).
J Vet Cardiol. 2009, 11, pp. S5-S7.
103.
SISSON D., 2000.
The diagnostic potential of natriuretic peptides in heart failure (editorial).
J Vet Cardiol. Mai 2000, Vol. 2, 1, pp. 5-6.
104.
SISSON D.D., 2004.
Neuroendocrine evaluation of cardiac disease.
Vet Clin Small Anim. 2004, Vol. 34, pp. 1100-1126.
105.
SLEEPER M.M., CLIFFORD C.A., LASTER L.L., 2001.
Cardiac troponin I in the normal dog and cat.
J Vet Intern Med. 2001, 15, pp. 501-503.
106.
SOLOMON L.R., ATHERTON J.C., BOBINSKI H., GREEN R., 1987.
Effect of dietary sodium chloride and posture on plasma immunoreactive atrial natriuretic
peptide concentrations in man.
Clin Sci. 1987, Vol. 72, pp. 201-208.
107.
SPRATT D.P., MELLANBY R.J., DRURY N., ARCHER J., 2005.
Cardiac troponin I: evaluation of a biomarker for the diagnosis of heart disease in the dog.
J Small Anim Pract. 2005, 46, pp. 139-145.
99
108.
SUDOH T., KANGAWA K., MINAMINO N, MATSUO H., 1988.
A new natriuretic peptide in porcine brain.
Nature. 1988, Vol. 332, pp. 78-81.
109.
SUGDEN P.H., 2003.
An overview of endothelin signaling in the cardiac myocyte.
J Mol Cell Cardiol. 2003, Vol. 35, pp. 871-886.
110.
TARDUCCI A., ABATE O., BORGARELLI M., BORRELLI A., ZANATTA R., CAGNASSO A.,
2004.
Serum Values of cardiac troponin T in normal and cardiomyopathic dogs.
Vet Res Commun. 2004, Vol. 28, pp. 385-388.
111.
TARNOW I., FALK T., TIDHOLM A., MARTINUSSEN T., JENSEN A.L., OLSEN L.H. et al.,
2007.
Hemostatic biomarkers in dogs with chronic congestive heart failure.
J Vet Intern Med. 2007, 21, pp. 451-457.
112.
TARNOW I., OLSEN L.H., KVART C., HOGLUND K., MOESGAARD S.G., KAMSTRUP T.S.
et al., 2009.
Predictive value of natriuretic peptides in dogs with mitral valve disease.
Vet J. 2009, Vol. 180, pp. 195-201.
113.
TATE J.R., HEATHCOTE D., KOERBIN G, THEAN G., ANDRISKE D., BONAR J. et al.,
2002.
The harmonization of cardiac troponin I measurement is independent of sample time
collection but is dependent on the source of calibrator.
Clin Chim Acta. 2002, Vol. 324, pp. 13-23.
114.
TESSIER-VETZEL D., TISSIER R., CHETBOUL V., CARLOS C., NICOLLE A., BENBARON D.
et al., 2006.
Diagnostic and prognostic value of endothelin-1 plasma concentrations in dogs with heart
and respiratory disorders.
Vet Rec. June 2006, 158, pp. 783-788.
115.
THOMAS C.J., WOODS R.L., 2003.
Haemodynamic action of B-type natriuretic peptide substantially outlasts its plasma half-life
in conscious dogs.
Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003, Vol. 30, pp. 369-375.
100
116.
TIDHOLM A., HAGGSTROM J., HANSSON K., 2001.
Effects of dilated cardiomyopathy on the renin-angiotensin-aldosterone system, atrial
natriuretic peptide activity, and thyroid hormone concentrations in dogs.
Am J Vet Res. June 2001, Vol. 62, 6, pp. 961-967.
117.
TISDALE J.E., BORZAK S., SABBAH H.N., SHIMOYAMA H., GOLDSTEIN S., 2006.
Hemodynamic and neurohormonal predictors and consequences of the development of
atrial fibrillation in dogs with chronic heart failure (Abstract).
J Card Fail. 2006, Vol. 12, pp. 747-751.
118.
TURK J.R., 2000.
Physiologic and pathophysiologic effects of natriuretic peptides and their implications in
cardiopulmonary disease.
J Am Vet Med Assoc. June 2000, Vol. 216, 12, pp. 1970-1975.
119.
TVARIJONAVICIUTE A., FERNANDEZ DEL PALACIO M.J., TALAVERA J., MARTINEZ S.,
CERON J.J., 2007.
Serum C-reactive protein and brain natriuretic peptide concentrations in dogs with cardiac
diseases and congestive heart failure at different stages.
ECVIM Abstracts. 2007.
120.
VAN KIMMENADE R.R.J., JANUZZI J.L., 2009.
The evolution of the natriuretic peptides - Current applications in human and animal
medicine.
J Vet Cardiol. 2009, 11, pp. S9-S21.
121.
VOLLMAR A., FOX P.R., KEENE B.W., 2004.
Prevalence and effect on life expectancy of DCM in a population of 1019 Irish Wolfhounds
evaluated between 1990-2003.
ACVIM Abstracts. 2004.
122.
VOLLMAR A.M., PREUSSER U., GERBES A.L., KRAFT W., SCHULZ R., 1995.
Endothelin concentration in plasma of healthy dogs and dogs with congestive heart failure,
renal failure, diabetes mellitus, and hyperadrenocorticism.
J Vet Intern Med. 1995, Vol. 9, 2, pp. 105-111.
123.
WESS G., BUTZ V., KILLICH M., SCHULZE A., HARTMANN K., 2009.
Evaluation of NT-proBNP in the diagnosis of various stages of dilated cardiomyopathy in
Doberman pinschers (Abstract).
ACVIM Forum Abstract. 2009.
101
124.
WESS G., SIMAK J., KILLICH M., BUTZ V., HARTMANN K., 2008.
The utility of cardiac Troponin I to diagnose DCM in Doberman Pinschers (Abstracts).
ECVIM Abstract. 2008.
125.
YANAGISAWA M., KURIHARA H., KIMURA S., TOMOBE Y., KOBAYASHI M., MITSUI Y.
et al., 1990.
A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.
Nature. 1990, Vol. 332, p. 114.
102
ANNEXES
103
104
cTnI
Biomarqueur
cTnI
Endocardiose
mitrale
0.42 ng/mL
(0.02-10.90)
0.003 ng/mL
(0.001-0.024)
0.014 ng/mL
(0.008-0.029)
0.043 ng/mL
(0.031-0.087)
Légère
39
Modérée
13
Sévère
18
0.29 ng/mL
(0.02-8.13)
0.11 ng/mL
(0.01-9.53)
0.08 ng/mL
(0.01-0.94)
0.14 ng/ml
(0.03-1.88)
Valeurs
22
26
30
37
26
Myocardiopathie
dilatée
Endocardiose
mitrale
Sténose sous
aortique
Dyspnée
d’origine non
cardiaque
Dyspnée due à
une insuffisance
cardiaque
congestive
Nombre de
chiens
Pathologie
0.20 ng/mL
pour la durée
de survie
Valeur Seuil
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Access Systems
AccuTnI Assay,
Beckman Coulter,
Inc, Fullerton, CA.
Access AccuTnI,
Beckman Coulter,
Inc, Fullerton, CA.
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube
héparine
Type de
prélèvement
(Ljungvall I.,
2010)
(Prosek R.,
2007)
(Oyama M.A.,
2004)
Référence
105
cTnI
Biomarqueur
Classe ISACHC I
15
Classe ISACHC
II et III
33
Asymptomatique
15
Symptomatique
8
17
6
8
6
Nombre de
chiens
Asymptomatique
Sténose
pulmonaire
sévère
Hypertension
pulmonaire due à
une endocardiose
mitrale
Endocardiose
mitrale
Myocardiopathie
dilatée
Epanchement
péricardique
Hypertension
pulmonaire
précapillaire
Pathologie
0.2 ng/mL
(0.2-1.3)
0.26 ng/mL
(0.2-1)
0.38 ng/mL
(0.10-2.10)
0.10 ng/mL
(0.10-0.52)
0.25 ng/mL
(0.10-1.9)
0.34 ng/mL
(0.10-0.75)
0.49 ng/mL
(0.05-1.0)
0.13 ng/mL
(0.05-0.30)
Valeurs
> 0.095 pour le
diagnostic d’une
insuffisance
cardiaque de
classe ISACHC II
ou plus
Valeur Seuil
Sens 96 %
Spé 88%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Immulite 2000,
Siemens Healthcare
Diagnostics, Los
Angeles, CA, USA
Immulite Troponin I,
Diagnostic Products
Corporation, Los
Angeles, CA
Test utilisé
Serum
Serum
Serum
Type de
prélèvement
(Saunders
A.B., 2009(c))
(Guglielmini
C., 2010)
(Spratt D.P.,
2005)
Référence
106
cTnI
Biomarqueur
Nombre de
chiens
15
37
15
10
15
Pathologie
Epanchement
péricardique
Epanchement
péricardique
Persistance du
canal artériel
Cardiomyopathie
ventriculaire
droite
arythmogène du
boxer
Endocardiose
mitrale de classe
NYHA IV
0.15 ng/ml
(<0.1-0.31)
0.14 ng/mL
(0.09-0.25)
0.19 ng/mL
(0.0469.89)
0.64 ng/mL
(0.0347.18)
<0.05
ng/mL
(<0.05)
Valeurs
>0.1 ng/ml
médiane de
survie de 67.5
jours
<0.1 ng/mL
médiane de
survie de 390
jours
Valeur Seuil
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Serum
Serum
Plasma sur
tube EDTA
Triage Meter,
Biosite Inc, San
Diego, CA, USA
Unicel DXI,
Beckman Coulter,
Fullerton, Calif
Plasma sur
tube
héparine
Type de
prélèvement
Stratus CS STAT
Fluorometric
Analyzer, Dade
Behring Inc.,
Newark,DE, USA
Test utilisé
(Linklater
A.K.J., 2007)
(Baumwart
R.D., 2007)
(Shih A.C.,
2009)
(Shaw S.P.,
2004)
(Linde A.,
2006)
Référence
107
cTnT
Biomarqueur
cTnT
5
15
Endocardiose
mitrale de classe
NYHA IV
37
Epanchement
péricardique
Myocardiopathie
dilatée
asymptomatique
Nombre de
chiens
Pathologie
<0.01
ng/ml
(<0.010.02)
< 0.05
ng/mL
(<0.05)
0.00 ng/mL
(0.00-6.40)
Valeurs
Valeur Seuil
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Elecsys Troponin T
STAT immunoassay,
Elecsys 2010
analyzer,
Boehringer
Mannheim,
Germany
Elecsys Troponin T,
Roche Diagnostic
Corporation,
Indianapolis, IN
Test utilisé
Serum
Serum
Serum
Type de
prélèvement
(Linklater
A.K.J., 2007)
(DeFrancesco
T.C., 2002)
(Shaw S.P.,
2004)
Référence
108
ANP
Biomarqueur
ANP
Endocardiose
mitrale
Myocardiopathie
asymptomatique
du Golden
Retriever
Myocardiopathie
dilatée
asymptomatique
Myocardiopathie
dilatée
symptomatique
Pathologie
57 pg/mL
(35-79)
81.5 pg/mL
(13.8-445.9)
112.9 pg/mL
(26-238)
331.9 pg/mL
(87-767)
364 pg/mL
(112-252)
Classe NYHA I
12
Classe NYHA II
7
Classe NYHA III
7
Classe NYHA IV
2
170 pg/mL
(57.1-255)
10
21
66.6 pg/mL
(40.2-115)
Valeurs
10
Nombre de
chiens
Valeur Seuil
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
RIA
Shionoria-ANP,
Shionogi Co., Osaka,
Japan
RAS 8798, rabbit
anti-α-atrial
natriuretic
polypeptide serum,
Peninsula
Laboratories Inc,
Belmont, CA
α-ANP 1-28 EIA kit,
Peninsula
Laboratories, San
Carlos, CA
Test utilisé
Plasma
Plasma
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Koie H.,
2001)
(Chetboul V.,
2004)
(O'Sullivan
M.L., 2007)
Référence
109
ANP
Biomarqueur
Insuffisance
cardiaque
Insuffisance
cardiaque
Pathologie
23
Classe NYHA IV
5
Classe NYHA III
5
Classe NYHA I
5
Classe NYHA II
4
Nombre de
chiens
213 pg/mL
5.0 pg/mL
(4.4-169.2)
6.9 pg/mL
(1.6-142.9)
108.3
pg/mL (4.8132.9)
208.0
pg/mL
(33.9418.9)
Valeurs
<95 pg/mL
médiane de
survie de 1095
jours
>95 pg/mL
médiane de
survie de 58
jours
Valeur Seuil
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
ANF RIA kit ;
Peninsula
Laboratories,
Belmont,
California
RIA
Shionoria-ANP,
Shionogi Co., Osaka,
Japan
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Greco D.S.,
2003)
(Asano K.,
1999 (a))
Référence
110
NT-proANP
Biomarqueur
NT-proANP
32
Insuffisance
cardiaque
congestive
28
32
17
28
17
Maladie
respiratoire
Maladie
cardiaque sans
signe
d’insuffisance
cardiaque
congestive
Maladie
respiratoire
Insuffisance
cardiaque
congestive
Maladie
cardiaque sans
signe
d’insuffisance
cardiaque
congestive
Nombre de
chiens
Pathologie
1225
pmol/L
(409-3170)
681 pmol/L
(281-1253)
1945
pmol/L
(355-3690
1645
pmol/L
(731-3320)
2785
pmol/L
(760-4100)
1110
pmol/L
(520-3792)
Valeurs
> 820 pmol/L
pour différencier
maladie
cardiaque de
maladie
respiratoire
> 1200 pmol/L
pour différencier
maladie
cardiaque de
maladie
respiratoire
Valeur Seuil
Sens
83.3%
Spé 76.5%
Sens
81.7%
Spé 64.7%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Vetsign Canine
CardioScreen
proANP 31-67,
Guildhay Ltd
Test utilisé
Serum
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Boswood A.,
2008)
Référence
111
NT-proANP
Biomarqueur
Dyspnée due à
une insuffisance
cardiaque
congestive
22
0.26
nmol/mL
(0.01-2.11)
26
1.38
nmol/mL
(0.33-4.41)
595 pmol/L
(385-865)
2520
fmol/mL
(11005450)
Valeurs
16
31
Insuffisance
cardiaque de
classe NYHA II ou
plus
Endocardiose
mitrale avec
insuffisance
cardiaque
congestive
Dyspnée
d’origine non
cardiaque
Nombre de
chiens
Pathologie
> 1750 fmol/mL
pour
diagnostiquer la
présence d’une
insuffisance
cardiaque de
classe NYHA II ou
plus
Sens
95.5%
Spé 84.6%
Sens
83.9%
Spé 97.5%
Valeur Seuil
> 0.587 nmol/mL
pour le
diagnostic d’une
dyspnée
d’origine
cardiaque
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
RIA
Pro-ANP EIA,
Biomedica Gruppe
Vetsign Canine
Canine
CardioScreen
proANP 31-67,
Guildhay Ltd
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Prosek R.,
2007)
(Tarnow I.,
2009)
(Boswood A.,
2003)
Référence
112
BNP
Biomarqueur
BNP
101
76
Dyspnée due à
une insuffisance
cardiaque
congestive
Maladie
cardiaque
asymptomatique
22
Dyspnée due à
une insuffisance
cardiaque
congestive
78
26
Dyspnée
d’origine non
cardiaque
Dyspnée
d’origine non
cardiaque
Nombre de
chiens
Pathologie
3.0 pg/mL
(1.2-4.7)
24.6 pg/mL
(12.3-40.0)
2.6 pg/mL
(0.8-5.3)
34.97
pg/ml
(4.45245.90
pg/ml)
12.18
pg/mL
(5.18-28.1)
Valeurs
>6 pg/mL pour le
diagnostic d’une
dyspnée
d’origine
cardiaque
>1.95 pg/mL
pour différencier
asymptomatique
de sain
> 17.4 pg/mL
pour le
diagnostic d’une
dyspnée
d’origine
cardiaque
Valeur Seuil
Sens 68%
Spé 79%
Sens 90 %
Spé 78 %
Sens
86.4%
Spé 80.8%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Biosite, Inc, San
Diego, CA
RIA
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(DeFrancesco
T.C., 2007)
(Prosek R.,
2007)
Référence
113
BNP
Biomarqueur
Myocardiopathie
asymptomatique
du Golden
Retriever
102 pg/mL
(5-199)
137 pg/mL
(56-218)
Plus de 1 an :
9
25
Endocardiose
mitrale
Valeurs
Moins de 1 an :
12
Nombre de
chiens
Pathologie
> 65 pg/mL pour
différencier
animal atteint de
sain
> 23 pg/mL pour
différencier
animal sain d’un
animal avec
endocardiose
mitrale modérée
à sévère sans
signe d’ICC
>35 pg/mL pour
différencier
animal avec et
sans ICC
Pour chaque
augmentation de
10 pg/mL du taux
de BNP le taux de
mortalité à 4
mois augmente
de 44 %
Valeur Seuil
Sens 78 %
Spé 86%
Sens 42 %
Spé 100%
Sens 86%
Spé 70%
Sens 86 %
Spé 100%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
RIK 9958, rabbit
anti-brain
natriuretic peptide32 serum, Peninsula
Laboratories Inc,
Belmont, CA
Canine BNP-32
radioimmunoassay,
Peninsula
Laboratories Inc,
Belmont, CA
Test utilisé
Plasma
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Chetboul V.,
2004)
(MacDonald
K.A., 2003)
Référence
114
BNP
Biomarqueur
Myocardiopathie
dilatée
asymptomatique
Insuffisance
cardiaque
Pathologie
21
Classe NYHA IV
5
Classe NYHA I
5
Classe NYHA II
4
Classe NYHA III
5
Nombre de
chiens
14.35
pg/mL
43.6 pg/mL
(34.4-51.5)
52.0 pg/mL
(36.6-61.1)
74.2 pg/mL
(46.3-88.2)
98.8 pg/mL
(61.8120.1)
Valeurs
> 6.21 pg/mL
pour différencier
une
cardiomyopathie
dilatée oculte
d’un sain
Valeur Seuil
Sens
95.2%
Spé 61.9%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
RIA, RK-011-22,
Phoenix
Pharmaceuticals
Inc, Mountain View,
Calif
RIA BNP-32,
Peninsula
Laboratories Inc.,
Belmont, CA, USA
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Oyama M.A.,
2007)
(Asano K.,
1999 (a))
Référence
115
NT-proBNP
Biomarqueur
NT-proBNP
Endocardiose
mitrale
asymptomatique
Maladie
respiratoire
Maladie
cardiaque sans
signe
d’insuffisance
cardiaque
congestive
Insuffisance
cardiaque
congestive
Pathologie
72
32
468 pmol/L
(<42-3980)
28
406 pmol/L
(175-2007)
1700
pmol/L
(186-9280)
113 pmol/L
(<42-362)
Valeurs
17
Nombre de
chiens
> 466 pmol/L
pour prédire le
risque de
décompensation
cardiaque dans
les 12 mois
> 210 pmol/L
pour différencier
maladie
cardiaque de
maladie
respiratoire
Valeur Seuil
Sens 80%
Spé 76%
Sens 80 %
Spé 82.4%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Vetsign Canine
CardioScreen NTproBNP, Guildhay
Ltd, Guildford, UK
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Type de
prélèvement
(Chetboul V.,
2009)
(Boswood A.,
2008)
Référence
116
NT-proBNP
Biomarqueur
13
20
6
10
Sténose
pulmonaire
Communication
interauriculaire
Hypertension
pulmonaire due à
une endocardiose
mitrale
Classe ISACHC III
35
Persistance du
canal artériel
Endocardiose
mitrale
16
Endocardiose
mitrale avec
insuffisance
cardiaque
congestive
Classe ISACHC II
39
Nombre de
chiens
Pathologie
1799
pmol/L
(289-3723)
833 pmol/L
(388-2194)
746 pmol/L
(278-3000)
742 pmol/L
(50-3000)
1335
pmol/L
(265-4784)
2856
pmol/L
(393-8407)
1440
pmol/L
(10421978)
Valeurs
> 354 pmol/L
pour détecter
une maladie
cardiaque
congénitale
<1265 pmol/L
pour la survie à 6
mois
< 2700 pmol/L
pour la survie à 6
mois
Valeur Seuil
Sens
89.7%
Spé 66.7%
Sens 69%
Spé 90%
Sens 86%
Spé 75%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Canine CardioCare
NT-proBNP,
Veterinary
Diagnostics
Institute, Irvine,
Calif
Vetsign Canine
CardioScreen NTproBNP, Guildhay
Ltd, Guildford, UK
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Atkinson
K.J., 2009)
(Saunders
A.B., 2009(a))
(Serres F.,
2009)
(Tarnow I.,
2009)
Référence
117
NT-proBNP
Biomarqueur
18
Myocardiopathie
dilatée
Insuffisance
cardiaque
119
Endocardiose
mitrale
Classe ISACHC
III
47
Classe ISACHC II
30
Classe ISACHC I
60
Nombre de
chiens
Pathologie
618 pmol/L
(390-1177)
2252
pmol/L
(10563544)
2279
pmol/L
(14833635)
1749
pmol/L
(992-2621)
1188
pmol/L
(579-2756)
Valeurs
>1725 pmol/L et
<820 pmol/L pour
determiner la
présence ou
l’absence d’une
insuffisance
cardiaque
congestive
> 445 pmol/L
pour différencier
maladie
cardiaque de sain
Valeur Seuil
Sens 88.2%
Spé 76.7%
Sens 83.2%
Spé 90%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur seuil
Canine CardioCare
NT-proBNP,
Veterinary
Diagnostics
Institute, Irvine,
Calif
Test utilisé
Serum
Type de
prélèvement
(Oyama M.A.,
2008 (b))
Référence
118
NT-proBNP
Biomarqueur
413 pmol/L
(245-857)
478 pmol/L
(323-1158)
27
2544
pmol/L
(16523476)
2445
pmol/L
(14993134)
357 pmol/L
(192-565)
Valeurs
21
62
25
21
Dyspnée d’origine
non cardiaque
Dyspnée due à
une insuffisance
cardiaque
congestive
Dyspnée due à
une insuffisance
cardiaque
congestive
Dyspnée d’origine
respiratoire
primaire sans
cardiopathie
associée
Dyspnée d’origine
respiratoire
primaire avec
cardiopathie
associée sans
insuffisance
cardiaque
congestive
Nombre de
chiens
Pathologie
> 1158 pmol/L
pour le diagnostic
d’une dyspnée
d’origine
cardiaque
> 1400 pmol/L
pour le diagnostic
d’une dyspnée
d’origine
cardiaque
Valeur Seuil
Sens 85.5%
Spé 81.3%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur seuil
Canine CardioCare
NT-proBNP,
Veterinary
Diagnostics
Institute, Irvine,
Calif
Test utilisé
Serum
Serum ou
plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Oyama M.A.,
2009)
(Fine D.M.,
2008)
Référence
119
Endotheline-1
Biomarqueur
22
Dyspnée due à
une insuffisance
cardiaque
congestive
30
26
Dyspnée
d’origine non
cardiaque
Insuffisance
cardiaque
congestive
Nombre de
chiens
Pathologie
Endotheline-1
2.51
fmol/mL
(2.10-3.01)
1.26
fmol/mL
(0.18-7.07)
0.32
fmol/mL
(0.03-2.06)
Valeurs
> 0.478 fmol/mL
pour le
diagnostic d’une
dyspnée
d’origine
cardiaque
Valeur Seuil
Sens
85.7%
Spé 80.8%
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Endothelin (1-21)
EIA, ALPCO
Diagnostics,
Windham, NH
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Prosek R.,
2004)
(Prosek R.,
2007)
Référence
120
Endotheline-1
Biomarqueur
Maladie
respiratoire
Insuffisance
cardiaque
Pathologie
6.2 pg/mL
(4.6-11.4)
ISACHC classe III
23
6.95 pg/mL
(4.5-9.7)
3.5 pg/mL
(2.1-2.9)
2.7 pg/mL
(0.5-4.6)
5.15 pg/mL
(1.8-7.5)
ISACHC classe I
13
ISACHC classe II
22
Signes lors de
l’effort
7
Signes présents
au repos
8
Valeurs
Nombre de
chiens
> 4.2 pg/mL pour
différencier
chiens de classe
ISACHC II de
chiens avec
signes signes
respiratoires lors
de l’effort
Valeur Seuil
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
RIA
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(TessierVetzel D.,
2006)
Référence
121
Pathologie
Myocardiopathie
dilatée
asymptomatique
Myocardiopathie
dilatée
symptomatique
Biomarqueur
Big
endothéline-1
Big endotheline-1
7 pg/mL
(4.4-12.5)
13.1 pg/mL
(10.2-35.4)
10
Valeurs
10
Nombre de
chiens
Valeur Seuil
Sensibilité
et
Spécificité
de la
valeur
seuil
Big Endothelin-1 EIA
kit, ImmunoBiological
Laboratories Co,
Ltd, Gunma, Japan
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(O'Sullivan
M.L., 2007)
Référence
122
Insuffisance
cardiaque
Affection
5.0 pg/mL
(4.4-169.2)
6.9 pg/mL
(1.6-142.9)
108.3 pg/mL
(4.8-132.9)
208.0 pg/mL
(33.9-418.9)
213 pg/mL
2785 pmol/L
(760-4100)
1945 pmol/L
(355-3690)
Classe NYHA I
5
Classe NYHA II
4
Classe NYHA III
5
Classe NYHA IV
5
23
Congestive
32
ANP
ANP
NT-proANP
0.10 ng/mL
(0.10-0.72)
Classe
ISACHC I
34
0.45 ng/mL
(0.10-1.00)
Valeurs
Nombre de
chiens
Classe
ISACHC II et III
8
cTnI
Biomarqueur
Insuffisance cardiaque
<95 pg/mL
médiane de
survie de 1095
jours
>95 pg/mL
médiane de
survie de 58
jours
Valeur Seuil
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Vetsign Canine
CardioScreen
proANP 31-67,
Guildhay Ltd
ANF RIA kit ;
Peninsula
Laboratories,
Belmont,
California
Serum
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Immulite
Troponin I,
Diagnostic
Products
Corporation,
Los Angeles,
CA
Shionoria-ANP,
Shionogi Co.,
Osaka, Japan
Type de
prélèvement
Test utilisé
(Boswood A.,
2008)
(Greco D.S.,
2003)
(Asano K.,
1999 (a))
(Guglielmini C.,
2010)
Référence
123
Insuffisance
cardiaque
Affection
NT-proBNP
BNP
BNP
43.6 pg/mL
(34.4-51.5)
52.0 pg/mL
(36.6-61.1)
74.2 pg/mL
(46.3-88.2)
98.8 pg/mL
(61.8-120.1)
1700 pmol/L
(186-9280)
Congestive
32
3.0 pg/mL
(1.2-4.7)
2520 fmol/mL
(1100-5450)
Classe NYHA II
ou plus
31
NT-proANP
Maladie
cardiaque
asymptomatique
76
Classe NYHA I
5
Classe NYHA II
4
Classe NYHA III
5
Classe NYHA IV
5
Valeurs
Nombre de
chiens
Biomarqueur
> 1750 fmol/mL
pour
diagnostiquer la
présence d’une
insuffisance
cardiaque de
classe NYHA II
ou plus
>1.95 pg/mL
pour différencier
asymptomatique
de sain
Valeur Seuil
Sens 68%
Spé 79%
Sens 83.9%
Spé 97.5%
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Vetsign Canine
CardioScreen
NT-proBNP,
Guildhay Ltd,
Guildford, UK
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
RIA BNP-32,
Peninsula
Laboratories
Inc., Belmont,
CA, USA
Biosite, Inc,
San Diego, CA
Vetsign Canine
Canine
CardioScreen
proANP 31-67,
Guildhay Ltd
Test utilisé
(Boswood A.,
2008)
(Asano K.,
1999 (a))
(DeFrancesco
T.C., 2007)
(Boswood A.,
2003)
Référence
124
Insuffisance
cardiaque
Affection
Endotheline-1
Endotheline-1
NT-proBNP
Biomarqueur
Classe ISACHC
III
23
Classe ISACHC
I
13
Classe ISACHC
II
22
Congestive
30
Classe ISACHC
III
47
Classe ISACHC
I
60
Classe ISACHC
II
30
Nombre de
chiens
6.2 pg/mL
(4.6-11.4)
5.15 pg/mL
(1.8-7.5)
2.7 pg/mL
(0.5-4.6)
2.51 fmol/mL
(2.10-3.01)
2279 pmol/L
(1483-3635)
2252 pmol/L
(1056-3544)
618 pmol/L
(390-1177)
Valeurs
> 4.2 pg/mL
pour
différencier
chiens de
classe ISACHC
II de chiens
avec signes
signes
respiratoires
lors de l’effort
>1725 pmol/L
et <820
pmol/L pour
déterminer la
présence ou
l’absence
d’une
insuffisance
cardiaque
congestive
Valeur Seuil
Sens 88.2%
Spé 76.7%
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
RIA
Endothelin (121) EIA, ALPCO
Diagnostics,
Windham, NH
Canine
CardioCare
NT-proBNP,
Veterinary
Diagnostics
Institute,
Irvine, Calif
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Type de
prélèvement
(Tessier-Vetzel
D., 2006)
(Prosek R.,
2004)
(Oyama M.A.,
2008 (b))
Référence
125
Endocardiose
mitrale
Affection
0.003 ng/mL
(0.001-0.024)
0.014 ng/mL
(0.008-0.029)
0.043 ng/mL
(0.031-0.087)
Légère
39
Modérée
13
Sévère
18
37
cTnI
cTnI
0.34 ng/mL
(0.10-0.75)
0.15 ng/ml
(<0.1-0.31)
6
Classe NYHA IV
15
cTnI
cTnI
0.11 ng/mL
(0.01-9.53)
Valeurs
Nombre de
chiens
Biomarqueur
Endocardiose mitrale
> 0.095 pour le
diagnostic
d’une
insuffisance
cardiaque de
classe ISACHC
II ou plus
>0.1 ng/ml
médiane de
survie de 67.5
jours
<0.1 ng/mL
médiane de
survie de 390
jours
Valeur Seuil
Sens 96 %
Spé 88%
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Access
Systems
AccuTnI Assay,
Beckman
Coulter, Inc,
Fullerton, CA.
Access
AccuTnI,
Beckman
Coulter, Inc,
Fullerton, CA.
Immulite
Troponin I,
Diagnostic
Products
Corporation,
Los Angeles,
CA
Test utilisé
Serum
Serum
Plasma sur
tube héparine
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Linklater
A.K.J., 2007)
(Spratt D.P.,
2005)
(Oyama M.A.,
2004)
(Ljungvall I.,
2010)
Référence
126
Endocardiose
mitrale
Affection
ANP
NT-proANP
cTnT
Biomarqueur
Classe NYHA
IV
15
Avec
insuffisance
cardiaque
congestive
16
Classe NYHA I
12
Classe NYHA II
7
Classe NYHA
III
7
Classe NYHA
IV
2
Nombre de
chiens
364 pg/mL
(112-252)
331.9 pg/mL
(87-767)
81.5 pg/mL
(13.8-445.9)
112.9 pg/mL
(26-238)
595 pmol/L
(385-865)
<0.01 ng/ml
(<0.01-0.02)
Valeurs
Valeur Seuil
Sensibilité et
Spécificité
de la valeur
seuil
RIA
Shionoria-ANP,
Shionogi Co.,
Osaka, Japan
Pro-ANP EIA,
Biomedica
Gruppe
Test utilisé
Plasma
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Type de
prélèvement
(Koie H., 2001)
(Tarnow I.,
2009)
(Linklater
A.K.J., 2007)
Référence
127
Biomarqueur
BNP
Affection
Endocardiose
mitrale
25
Nombre de
chiens
Valeurs
> 23 pg/mL pour
différencier
animal sain d’un
animal avec
endocardiose
mitrale modérée
à sévère sans
signe d’ICC
>35 pg/mL pour
différencier
animal avec et
sans ICC
Pour chaque
augmentation de
10 pg/mL du taux
de BNP la
mortalité à 4
mois augmente
de 44 %
Valeur Seuil
Sens 86%
Spé 70%
Sens 86 %
Spé 100%
Sensibilité et
Spécificité
de la valeur
seuil
Canine BNP-32
radioimmunoassa
y, Peninsula
Laboratories Inc,
Belmont, CA
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(MacDonald
K.A., 2003)
Référence
128
Endocardiose
mitrale
Affection
NT-proBNP
NT-proBNP
NT-proBNP
1440 pmol/L
(1042-1978)
Avec
insuffisance
cardiaque
congestive
16
119
Classe ISACHC III
35
1188 pmol/L
(579-2756)
2856 pmol/L
(393-8407)
1335 pmol/L
(265-4784)
406 pmol/L
(175-2007)
Asymptomatique
72
NT-proBNP
Classe ISACHC II
39
Valeurs
Nombre de
chiens
Biomarqueur
> 445 pmol/L
pour
différencier
maladie
cardiaque de
sain
Sens 83.2%
Spé 90%
Sens 69%
Spé 90%
Sens 86%
Spé 75%
Sens 80%
Spé 76%
> 466 pmol/L
pour prédire le
risque de
décompensation
cardiaque dans
les 12 mois
<1265 pmol/L
pour la survie à
6 mois
< 2700 pmol/L
pour la survie à
6 mois
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Valeur Seuil
Vetsign
Canine
CardioScreen
NT-proBNP,
Guildhay Ltd,
Guildford, UK
Vetsign
Canine
CardioScreen
NT-proBNP,
Guildhay Ltd,
Guildford, UK
Vetsign
Canine
CardioScreen
NT-proBNP,
Guildhay Ltd,
Guildford, UK
Canine
CardioCare
NT-proBNP,
Veterinary
Diagnostics
Institute,
Irvine, Calif
Test utilisé
Serum
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Oyama M.A.,
2008 (b))
(Serres F.,
2009)
(Tarnow I.,
2009)
(Chetboul V.,
2009)
Référence
129
Myocardiopathie
dilatée
Affection
66.6 pg/mL
(40.2-115)
170 pg/mL
(57.1-255)
Asymptomatique
10
Symptomatique
10
ANP
Sens 96 %
Spé 88%
Elecsys
Troponin T,
Roche
Diagnostic
Corporation,
Indianapolis, IN
α-ANP 1-28 EIA
kit, Peninsula
Laboratories,
San Carlos, CA
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Serum
Immulite
Troponin I,
Diagnostic
Products
Corporation, Los
Angeles, CA
> 0.095 pour
le diagnostic
d’une
insuffisance
cardiaque de
classe ISACHC
II ou plus
0.49 ng/mL
(0.05-1.0)
< 0.05 ng/mL
(<0.05)
8
cTnI
Plasma sur
tube
héparine
Access AccuTnI,
Beckman
Coulter, Inc,
Fullerton, CA.
0.20 ng/mL
pour la durée
de survie
0.14 ng/ml
(0.03-1.88)
Asymptomatique
5
26
cTnI
Type de
prélèvement
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Test utilisé
Valeur Seuil
Valeurs
cTnT
Nombre de
chiens
Biomarqueur
Myocardiopathie dilatée
(O'Sullivan
M.L., 2007)
(DeFrancesco
T.C., 2002)
(Spratt D.P.,
2005)
(Oyama M.A.,
2004)
Référence
130
Myocardiopathie
dilatée
Affection
Sens 95.2%
Spé 61.9%
Sens 83.2%
Spé 90%
> 445 pmol/L
pour différencier
maladie
cardiaque de
sain
14.35 pg/mL
1749 pmol/L
(992-2621)
Big
endotheline-1
NT-proBNP
Symptomatique
10
Asymptomatique
10
18
13.1 pg/mL
(10.2-35.4)
7 pg/mL
(4.4-12.5)
Asymptomatique
21
> 6.21 pg/mL
pour différencier
une
myocardiopathie
dilatée oculte
d’un sain
BNP
Valeur Seuil
Valeurs
Biomarqueur
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur
seuil
Nombre de
chiens
Canine
CardioCare NTproBNP,
Veterinary
Diagnostics
Institute, Irvine,
Calif
Big Endothelin1 EIA kit,
ImmunoBiological
Laboratories Co,
Ltd, Gunma,
Japan
RIA, RK-011-22,
Phoenix
Pharmaceuticals
Inc, Mountain
View, Calif
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(O'Sullivan
M.L., 2007)
(Oyama
M.A.,
2008(b))
(Oyama
M.A., 2007)
Référence
131
BNP
De plus de 1 an ;
9
De moins de 1
an :
12
21
ANP
Myocardiopathie
asymptomatique
du Golden
Retriever
10
cTnI
Cardiomyopathie
ventriculaire
droite
arythmogène du
boxer
Nombre de
chiens
Biomarqueur
Affection
137 pg/mL
(56-218)
102 pg/mL (5199)
57 pg/mL (3579)
0.14 ng/mL
(0.09-0.25)
Valeurs
> 65 pg/mL
pour
différencier
atteint de sain
Valeur Seuil
Sens 78 %
Spé 86%
Sens 42 %
Spé 100%
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Serum
Plasma
RAS 8798,
rabbit anti-αatrial
natriuretic
polypeptide
serum,
Peninsula
Laboratories
Inc, Belmont,
CA
RIK 9958,
rabbit antibrain
natriuretic
peptide-32
serum,
Peninsula
Laboratories
Inc, Belmont,
CA
Type de
prélèvement
Unicel DXI,
Beckman
Coulter,
Fullerton, Calif
Test utilisé
(Chetboul V.,
2004)
(Baumwart
R.D., 2007)
Référence
132
Epanchement
péricardique
Affection
37
cTnT
15
cTnI
37
6
cTnI
cTnI
Nombre de
chiens
Biomarqueur
Epanchement péricardique
Sens 96 %
Spé 88%
> 0.095 pour le
diagnostic
d’une
insuffisance
cardiaque de
classe ISACHC
II ou plus
0.13 ng/mL
(0.05-0.30)
0.00 ng/mL
(0.00-6.40)
0.64 ng/mL
(0.03-47.18)
0.19 ng/mL
(0.04-69.89)
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Valeur Seuil
Valeurs
Stratus CS STAT
Fluorometric
Analyzer, Dade
Behring Inc.,
Newark,DE, USA
Stratus CS STAT
Fluorometric
Analyzer, Dade
Behring Inc.,
Newark,DE, USA
Elecsys Troponin
T STAT
immunoassay,
Elecsys 2010
analyzer,
Boehringer
Mannheim,
Germany
Immulite
Troponin I,
Diagnostic
Products
Corporation, Los
Angeles, CA
Test utilisé
Serum
Plasma sur
tube
héparine
Plasma sur
tube
héparine
Serum
Type de
prélèvement
(Shaw S.P.,
2004)
(Shaw S.P.,
2004)
(Linde A.,
2006)
(Spratt D.P.,
2005)
Référence
133
cTnI
Sténose sous
aortique
Persistance du
canal artériel
cTnI
Cardiopathies
congénitales
diverses
NT-proBNP
cTnI
Biomarqueur
Affection
13
15
30
15
Nombre de
chiens
Cardiopathies Congénitales
742 pmol/L
(50-3000)
<0.05 ng/mL
(<0.05)
0.08 ng/mL
(0.01-0.94)
0.05 ng/mL
(0.05-0.51)
Valeurs
> 354 pmol/L pour
détecter une
maladie cardiaque
congénitale
Valeur Seuil
Sens 89.7%
Spé 66.7%
Sensibilité et
Spécificité
de la valeur
seuil
Immulite
Troponin I,
Diagnostic
Products
Corporation, Los
Angeles, CA
Access AccuTnI,
Beckman
Coulter, Inc,
Fullerton, CA.
Triage Meter,
Biosite Inc, San
Diego, CA, USA
Test utilisé
(Saunders
A.B.,
2009(a))
(Shih A.C.,
2009)
(Oyama
M.A., 2004)
Plasma sur
tube
héparine
Plasma sur
tube EDTA
(Spratt D.P.,
2005)
Référence
Serum
Type de
prélèvement
134
Communication
interauriculaire
Sténose
pulmonaire
Affection
6
20
NT-proBNP
NT-proBNP
15
Symptomatique
8
0.2 ng/mL
(0.2-1.3)
Asymptomatique
15
833 pmol/L
(388-2194)
746 pmol/L
(278-3000)
<0.05
ng/mL
(<0.05)
0.26
ng/mL
(0.2-1)
Valeurs
cTnI
cTnI
Biomarqueur
Nombre de
chiens
> 354 pmol/L pour
détecter une maladie
cardiaque congénitale
> 354 pmol/L pour
détecter une maladie
cardiaque congénitale
Valeur Seuil
Sens 89.7%
Spé 66.7%
Sens 89.7%
Spé 66.7%
Sensibilité et
Spécificité
de la valeur
seuil
Immulite 2000,
Siemens
Healthcare
Diagnostics, Los
Angeles, CA,
USA
Triage Meter,
Biosite Inc, San
Diego, CA, USA
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Type de
prélèveme
nt
(Saunders
A.B.,
2009(a))
(Shih A.C.,
2009)
(Saunders
A.B.,
2009(c))
Référence
135
Hypertension
pulmonaire
due à une
endocardiose
mitrale
cTnI
Hypertension
pulmonaire
précapillaire
NT-proBNP
cTnI
Biomarqueur
Affection
10
1799 pmol/L
(289-3723)
0.38 ng/mL
(0.10-2.10)
0.10 ng/mL
(0.10-0.52)
Classe
ISACHC I
15
Classe
ISACHC II et III
33
0.25 ng/mL
(0.10-1.9)
Valeurs
17
Nombre de
chiens
Hypertension pulmonaire
Valeur Seuil
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Immulite
Troponin I,
Diagnostic
Products
Corporation,
Los Angeles,
CA
Immulite
Troponin I,
Diagnostic
Products
Corporation,
Los Angeles,
CA
Canine
CardioCare
NT-proBNP,
Veterinary
Diagnostics
Institute,
Irvine, Calif
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Serum
Type de
prélèvement
(Atkinson K.J.,
2009)
(Guglielmini C.,
2010)
(Guglielmini C.,
2010)
Référence
136
Maladie
cardiaque sans
signe
d’insuffisance
cardiaque
congestive
NT-proANP
28
32
Maladie
cardiaque avec
insuffisance
cardiaque
congestive
22
26
17
cTnI
Dyspnée
d’origine non
cardiaque
Dyspnée due à
une
insuffisance
cardiaque
congestive
Nombre de
chiens
Maladie
respiratoire
Biomarqueur
Affection
1645 pmol/L
(731-3320)
2785 pmol/L
(760-4100)
1110 pmol/L
(520-3792)
0.42 ng/mL
(0.02-10.90)
0.29 ng/mL
(0.02-8.13)
Valeurs
> 1200 pmol/L
pour
différencier
maladie
cardiaque de
maladie
respiratoire
Valeur Seuil
Discrimination atteinte cardiaque/ atteinte respiratoire
Sens 81.7%
Spé 64.7%
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Vetsign Canine
CardioScreen
proANP 31-67,
Guildhay Ltd
Access
AccuTnI,
Beckman
Coulter, Inc,
Fullerton, CA.
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube héparine
Type de
prélèvement
(Boswood A.,
2008)
(Prosek R.,
2007)
Référence
137
Dyspnée due à
une
insuffisance
cardiaque
congestive
Maladie
respiratoire
Maladie
cardiaque avec
insuffisance
cardiaque
congestive
Maladie
cardiaque sans
signe
d’insuffisance
cardiaque
congestive
Dyspnée
d’origine non
cardiaque
Affection
NT-proANP
NT-proANP
NT-proANP
Biomarqueur
22
26
1.38 nmol/mL
(0.33-4.41)
0.26 nmol/mL
(0.01-2.11)
1225 pmol/L
(409-3170)
1945 pmol/L
(355-3690)
32
28
681 pmol/L
(281-1253)
Valeurs
17
Nombre de
chiens
> 0.587
nmol/mL pour
le diagnostic
d’une dyspnée
d’origine
cardiaque
> 820 pmol/L
pour
différencier
maladie
cardiaque de
maladie
respiratoire
Valeur Seuil
Sens 95.5%
Spé 84.6%
Sens 83.3%
Spé 76.5%
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
RIA
Vetsign Canine
CardioScreen
proANP 31-67,
Guildhay Ltd
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Serum
Type de
prélèvement
(Prosek R.,
2007)
(Boswood A.,
2008)
Référence
138
NT-proBNP
25
21
Dyspnée d’origine non
cardiaque
Dyspnée due à une
insuffisance cardiaque
congestive
101
Dyspnée due à une
insuffisance cardiaque
congestive
BNP
78
Dyspnée d’origine non
cardiaque
26
Nombre de
chiens
22
BNP
Biomarqueur
Dyspnée due à une
insuffisance cardiaque
congestive
Dyspnée d’origine non
cardiaque
Affection
2544
pmol/L
(16523476)
357 pmol/L
(192-565)
24.6 pg/mL
(12.3-40.0)
2.6 pg/mL
(0.8-5.3)
34.97
pg/ml
(4.45245.90
pg/ml)
12.18
pg/mL
(5.18-28.1)
Valeurs
> 1400 pmol/L
pour le
diagnostic d’une
dyspnée
d’origine
cardiaque
>6 pg/mL pour
le diagnostic
d’une dyspnée
d’origine
cardiaque
> 17.4 pg/mL
pour le
diagnostic d’une
dyspnée
d’origine
cardiaque
Valeur Seuil
Sens 90 %
Spé 78 %
Sens 86.4%
Spé 80.8%
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Canine
CardioCare
NT-proBNP,
Veterinary
Diagnostics
Institute,
Irvine, Calif
Biosite, Inc,
San Diego, CA
RIA
Test utilisé
Serum ou
plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(Fine D.M.,
2008)
(DeFrancesco
T.C., 2007)
(Prosek R.,
2007)
Référence
139
Maladie cardiaque
avec insuffisance
cardiaque
congestive
Maladie cardiaque
sans signe
d’insuffisance
cardiaque
congestive
NT-proBNP
NT-proBNP
Dyspnée due à une
insuffisance
cardiaque
congestive
Dyspnée d’origine
respiratoire primaire
sans cardiopathie
associée
Dyspnée d’origine
respiratoire primaire
avec cardiopathie
sans insuffisance
cardiaque
congestive associée
Maladie respiratoire
Biomarqueur
Affection
478 pmol/L
(323-1158)
27
28
32
468 pmol/L
(<42-3980)
1700 pmol/L
(186-9280)
113 pmol/L
(<42-362)
413 pmol/L
(245-857)
21
17
2445 pmol/L
(1499-3134)
Valeurs
62
Nombre de
chiens
> 210 pmol/L
pour
différencier
maladie
cardiaque de
maladie
respiratoire
> 1158 pmol/L
pour le
diagnostic
d’une dyspnée
d’origine
cardiaque
Valeur Seuil
Sens 80 %
Spé 82.4%
Sens 85.5%
Spé 81.3%
Sensibilité et
Spécificité de
la valeur seuil
Vetsign Canine
CardioScreen
NT-proBNP,
Guildhay Ltd,
Guildford, UK
Canine
CardioCare
NT-proBNP,
Veterinary
Diagnostics
Institute,
Irvine, Calif
Test utilisé
Serum
Serum
Type de
prélèvement
(Boswood
A., 2008)
(Oyama
M.A., 2009)
Référence
140
Endotheline-1
Dyspnée due à une
insuffisance
cardiaque
congestive
Endotheline-1
Endotheline-1
Dyspnée d’origine
non cardiaque
Maladie respiratoire
Biomarqueur
Affection
Signes présents
lors de l’effort
7
Signes présents
au repos
8
22
26
Nombre de
chiens
6.95 pg/mL
(4.5-9.7)
3.5 pg/mL
(2.1-2.9)
1.26 fmol/mL
(0.18-7.07)
0.32 fmol/mL
(0.03-2.06)
Valeurs
> 0.478
fmol/mL
pour le
diagnostic
d’une
dyspnée
d’origine
cardiaque
Valeur Seuil
Sens 85.7%
Spé 80.8%
Sensibilité et
Spécificité de la
valeur seuil
RIA
Endothelin
(1-21) EIA,
ALPCO
Diagnostics,
Windham,
NH
Test utilisé
Plasma sur
tube EDTA
Plasma sur
tube EDTA
Type de
prélèvement
(TessierVetzel D.,
2006)
(Prosek R.,
2007)
Référence
MALOSSE Maxime
Les biomarqueurs en cardiologie chez le chien
Thèse Vétérinaire : Lyon, Le 11 juin 2010
RESUME :
Les biomarqueurs cardiaques sont un enjeu dans la démarche diagnostique des
cardiopathies.
Actuellement les marqueurs à l’étude sont les troponines, les peptides natriurétiques et
les endothélines. Selon les maladies dans lesquelles ils sont utilisés leurs intérêts
varient. Ils peuvent être utilisés pour le diagnostic ou pour l’évaluation pronostique et
le suivi des cardiopathies. Apres études les marqueurs les plus intéressants semblent
être la cTnI et les peptides natriurétiques de type B.
Toutefois, il existe encore certaines limites à la banalisation de leur utilisation. La
principale de ces limites est le manque de standardisation des procédés de dosage.
Dans l’avenir de nouveaux marqueurs verront probablement le jour parmi lesquels le
niveau d’expression de certains gènes est un candidat prometteur.
MOTS CLES :
- Biomarqueurs cardiaques
- Cardiopathies
- Chien
- Troponines
- Peptides natriurétiques
- Endothélines
JURY :
Président :
1er Assesseur :
2ème Assesseur :
Membre invité :
Monsieur le Professeur Gilbert KIRKORIAN
Monsieur le Professeur Jean-Luc CADORE
Madame le Professer Jeanne-Marie BONNET-GARIN
Madame le Docteur Isabelle BUBLOT
DATE DE SOUTENANCE :
Le 11 juin 2010
ADRESSE DE L’AUTEUR :
16 Rue du vallon de Saint Victor
42230 Saint Victor sur Loire