L`hépatite E chronique

L’hépatite E chronique
Jacques Izopet
1,2
Nassim Kamar
3,4
Florence Abravanel
1,2
Martine Dubois
1,2
Sébastien Lhomme
1,2
Jean-Michel Mansuy
2
Laurent Alric
5
Jean-Marie Peron
6
Lionel Rostaing
1,3
1
Inserm U563,
centre de physiopathologie
de Toulouse-Purpan,
31024 Toulouse, France
2
Laboratoire de virologie,
institut fédératif de biologie de Purpan,
hôpital Purpan, CHU de Toulouse,
31059 Toulouse, France
<[email protected]>
3
Service de néphrologie-hypertension
artérielle-dialyse-transplantation,
hôpital Rangueil, CHU de Toulouse,
31059 Toulouse, France
4
Inserm U858, 31059 Toulouse, France
5
Service de médecine interne,
hôpital Purpan, CHU de Toulouse,
31059 Toulouse, France
6
Service d’hépatogastroentérologie,
hôpital Purpan, CHU de Toulouse,
31059 Toulouse, France
Résumé. Le virus de l’hépatite E (HEV) est responsable d’hépatites aiguës
transmises par voie féco-orale dans les régions tropicales et subtropicales.
De nombreux arguments épidémiologiques et moléculaires sont en faveur
d’une transmission zoonotique dans les pays industrialisés. Les génotypes
1 et 2 sont strictement humains alors que les génotypes 3 et 4 ont été caracté-
risés chez l’homme et chez les animaux (porc, sanglier, cervidés, rongeurs).
L’hépatite virale E peut évoluer vers la chronicité et conduire parfois à des
cirrhoses rapidement progressives chez les patients présentant une immunodé-
pression : transplantés d’organes solides, patients atteints d’une maladie héma-
tologique, patients infectés par HIV ayant un faible nombre de lymphocytes
T CD4 circulants. Le génotype 3 est à ce jour le seul génotype décrit dans
les hépatites E chroniques. Les facteurs de l’hôte et le niveau d’immunodé-
pression semblent être des facteurs majeurs associés à la persistance virale.
La modulation de l’immunosuppression ainsi qu’un traitement par interféron-
αet/ou ribavirine constituent des approches thérapeutiques prometteuses.
Mots clés
: virus de l’hépatite E, hépatite chronique, immunodépression,
transplantés d’organes
Abstract. Hepatitis E virus (HEV) is an agent responsible for waterborne acute
hepatitis in tropical and subtropical areas. Epidemiological and molecular data
indicate zoonotic transmission of HEV in industrialized countries. Genotypes 1
and 2 HEV are found only in humans. By contrast, genotypes 3 and 4 HEV
have been characterized both in humans and several animal species (pigs,
wild-boars, deers and rodents). Hepatitis E can evolve towards chronicity and
rapidly progressive cirrhosis in immunosuppressed patients : organ transplant
recipients, patients with hematological diseases and immunodeficiency virus
type 1 infected patients with low CD4 cell count. So far, genotype 3 has been
the only HEV genotype described in chronic hepatitis E. Host factors and the
level of immunosuppression are major factors associated with virus persis-
tence. The reduction of immunosuppressive therapy and treatment with alpha-
interferon and/or ribavirin are considered as promising therapeutic options.
Keywords
: Hepatitis E virus, chronic hepatitis, immunosuppression,
organ-transplant recipients
Introduction
L’hépatite E est avant tout une hépatite virale aiguë d’ori-
gine hydrique évoluant selon un mode endémoépidé-
mique dans les régions tropicales et subtropicales. Des cas
sporadiques survenant chez des sujets n’ayant jamais
séjourné en région de forte endémie sont cependant de
plus en plus fréquemment identifiés dans les pays indus-
trialisés. De nombreux arguments épidémiologiques et
moléculaires sont en faveur d’une transmission zoono-
tique. Les principales espèces constituant le réservoir ani-
mal sont le porc, le sanglier et les cervidés.
L’hépatite E était considérée jusqu’à présent comme une
hépatite aiguë constamment résolutive. Des données
récentes indiquent au contraire que l’infection aiguë
peut évoluer vers une forme chronique dans différentes
Virologie 2009, 13 (6) : 317-25
doi: 10.1684/vir.2009.0276 Tirés à part : J. Izopet
revue
Virologie, Vol. 13, n
o
6, novembre-de
´cembre 2009 317
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.

situations d’immunodépression. Des réactivations surve-
nant après une guérison apparente de l’hépatite E aiguë
ont également été décrites. Après une brève description
des caractères du virus et des modalités de transmission,
seront abordés, dans cette revue, les hépatites E chroniques
décrites à ce jour, les mécanismes possibles de persistance
ainsi que les moyens diagnostiques, thérapeutiques et pro-
phylactiques permettant le contrôle de cette infection.
Caractéristiques générales du virus
et des modes de transmission
Virus de l’hépatite E (HEV)
HEV est un petit virus non enveloppé de 27 à 34 nm de
diamètre. Il possède une capside icosaédrique et un génome
à ARN simple brin de polarité positive d’environ 7,2
kilobases. L’ARN est coiffé en 5’(7 méthyl guanine) et
polyadénylé en 3’. Il comporte trois phases ouvertes de
lecture (ORF1, ORF2 et ORF3) flanquées de régions non
codantes en 5’et 3’[1]. ORF1 code une polyprotéine non
structurale dont les principaux domaines fonctionnels sont
une méthyltranférase, une cystéine protéase, une hélicase et
une ARN polymérase ARN dépendante. ORF2 code une
protéine de capside de 660 acides aminés dont la structure
cristallographique a été récemment décrite [2-4]. ORF3
code une phosphoprotéine de 122/123 acides aminés asso-
ciée au cytosquelette pouvant également se lier à l’ARN
ainsi qu’à la protéine de capside. Les protéines ORF2 et
ORF3 sont traduites à partir d’un ARN sous-génomique
bicistronique.
HEV est le seul membre de la famille des Hepeviridae.Un
seul sérotype a été décrit. Des souches de mammifères et des
souches aviaires ont été caractérisées. Les souches de mam-
mifères appartiennent au genre Hepevirus et comportent
quatre génotypes principaux. Ceux-ci différent par leur répar-
tition géographique et par leur spectre d’hôte (figure 1).Un
nouveau génotype a été récemment caractérisé en Chine chez
le lapin [5]. Pour chaque génotype (72 à 77 % d’identité en
nucléotides), différents sous-types ont été identifiés : cinq
pour le génotype 1 (1a à 1e), deux pour le génotype 2 (2a,
2b), dix pour le génotype 3 (3a à 3j) et sept pour le génotype
4 (4a à 4g) [6]. Les génotypes 1 et 2, identifiés uniquement
chez l’homme, sont prévalents dans les pays non industriali-
sés : Asie/Afrique pour le génotype 1 et Mexique/Afrique
pour le génotype 2. Les génotypes 3 et 4 ont été identifiés à
la fois chez l’homme et chez l’animal (porc, sanglier, cerf).
Alors que la répartition géographique du génotype 4 semble
limitée à l’Asie, le génotype 3 présente une large distribution
sur l’ensemble des continents. Les analyses phylogénétiques
réalisées à partir des souches humaines et animales de géno-
types 3 et 4 suggèrent que l’HEV pourrait être un agent
zoonotique [7-11]. Les souches aviaires, caractérisées sur
trois continents (Australie, Amérique du Nord, Europe),
sont responsables d’un syndrome hépatosplénomégalique
chez le poulet [12-14]. Elles pourraient constituer un nouveau
genreauseindelafamilledesHepeviridae.Legénome
présente une organisation similaire à celui des souches de
mammifères mais sa longueur est plus courte (environ
6,5 kilobases). L’identité en nucléotides entre les souches
aviaires et les souches de mammifères est d’environ 50 %.
Contrairement aux quatre génotypes du genre Hepevirus,
les souches aviaires ne sont pas transmissibles expérimenta-
lement au macaque, au chimpanzé ou au porc.
En raison des erreurs de la polymérase virale, HEV existe
chez l’hôte infecté sous la forme d’une quasi-espèce consti-
tuée de multiples variants viraux génétiquement proches
mais néanmoins différents. Les quasi-espèces du HEV ont
été initialement étudiées chez des sujets présentant une hépa-
tite E aiguë [15], et plus récemment dans le cadre d’une
infection chronique [16]. Le clonage et le séquençage de
multiples clones moléculaires dans la région ORF1 a permis
de décrire une évolution dans le temps des populations vira-
les chez un patient transplanté. D’une manière concomitante
à la survenue de manifestations neurologiques, une compar-
timentation du HEV entre le sang et le liquide céphalorachi-
dien a été mise en évidence (figure 2) [16]. Des co-infections
impliquant les génotypes 3 et 4 ont été identifiées et l’ana-
lyse de séquences complètes de génotype 3 a laissé supposer
que certains génomes pouvaient être issus d’un événement
de recombinaison entre une souche humaine et une souche
porcine [17]. Ce phénomène pourrait ainsi conduire à
l’émergence de souches plus virulentes et/ou mieux adaptées
àl’homme.
Modes de transmission
L’hépatite E est une hépatite à transmission principalement
entérique. L’infection par HEV comporte deux formes épi-
démiologiques : de grandes épidémies survenant exclusi-
vement dans les régions hyperendémiques (Asie, Afrique,
Amérique Centrale) dans des situations où l’hygiène col-
lective est insuffisante et des cas sporadiques observés
aussi bien dans les régions de forte endémie que dans les
pays industrialisés.
Les cas sporadiques survenant en région hyperendémique
concernent plutôt l’enfant et l’adulte jeune. Dans les pays
industrialisés, l’hépatite E a longtemps été considérée
comme une infection contractée au cours d’un voyage en
régions d’endémie. Les données actuelles indiquent en fait
que la grande majorité des cas est d’origine autochtone et
que toutes les tranches d’âge sont concernées, notamment
les sujets âgés de plus de 55 ans. On note également une
prédominance masculine. La transmission autochtone du
HEV a été décrite dans de nombreux pays d’Europe, aux
États-Unis et au Japon. En France, la prévalence des
revue
318 Virologie, Vol. 13, n
o
6, novembre-de
´cembre 2009
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.

anticorps anti-HEV chez les donneurs de sang est variable
selon les régions : 3,2 % pour la région parisienne et l’ouest
de la France [18], mais 16,6 % pour la région toulousaine où
des cas autochtones sont fréquemment rapportés [19, 20].
L’origine des contaminations dans les pays industrialisés
reste à préciser. Si un contact direct avec des animaux
infectés peut être à l’origine d’infections, la consommation
de denrées alimentaires contaminées ou l’ingestion d’eau
contaminée par l’environnement semblent être les princi-
paux vecteurs [21]. Les modes de transmission chez
l’immunodéprimé semblent similaires à ceux de l’immuno-
compétent. Les études réalisées en Europe suggèrent que la
consommation de gibier ou de viande de porc insuffisam-
ment cuite constitue un facteur de risque important. Une
étude contrôlée conduite en Allemagne en population géné-
rale a montré que la consommation d’abats et de viande de
sanglier était le principal facteur associé à une contamina-
tion humaine [22]. Une étude cas-témoin conduite lors de
la survenue de cas groupés de jaunisse sur un bateau de
croisière a montré que la contamination par HEV était asso-
ciée à la consommation de coquillages [23]. Une étude
contrôlée récente a également été réalisée chez les patients
transplantés de la région Midi-Pyrénées [24]. La consom-
mation de gibier, de produits d’origine porcine et de moules
étaient les principaux facteurs associés à la contamination
par HEV. En analyse multivariée, le seul facteur associé à la
transmission était la consommation de gibier.
La transmission parentérale du HEVest également possible.
Une transmission par transfusion de produits sanguins labi-
les a été rapportée en Europe et au Japon [25, 26]. En Inde, la
0.1
M80581-1b-Pakistan
L08816-1b-Chine
X98292-1c-Inde
AF051830-1a-Népal
M73218-1a-Burma
AY204877-1e Tchad
AY230202-1d-Maroc
M74506-2a-Mexico
100
AVIAN-AY535004
AVIAN-EF206691
AVIAN-AM943646
96
AB481227-4c-Porc-Japon
AB291967-4c-Japon
AB108537-4g-Chine
FJ610232-4d-Porc-Chine
AB291964-4b-Japon
100
FJ906895-lapin-Chine
FJ906896-lapin-Chine
lPLR57-lapin86
GY11-lapin87
100
EU495148-3f-France
AB290313-3f-porc-Mongolie
AB291958-3e-Japon
GC-3e
AF455784-3g-kyrgyzstan-porc
GC-3c
AB290312-3x-porc-Mongolie
AB369689-3x-Japon
AB089824-3a-Japon
AF082843-3a-porc-USA
AY115488-3j-porc-Canada
AB189070-3b-verrat-Japon
AB291956-3b-Japon
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 4
Génotype 3
Souches
aviaires
Souches
de lapin
Figure 1. Arbre phylogénétique réalisé à partir de séquences HEV de longueur génomique. Le nombre de souches présentées n’est pas
représentatif de la fréquence des différents génotypes.
revue
Virologie, Vol. 13, n
o
6, novembre-de
´cembre 2009 319
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.

transmission de la mère à l’enfant a été décrite dans environ
un tiers des cas d’hépatite aiguë survenant chez la mère au
troisième trimestre de la grossesse [27].
Formes chroniques de l’infection
On pensait jusqu’à présent que l’infection par HEV ne pou-
vait conduire qu’à des hépatites aiguës, parfois sous la
forme d’hépatites fulminantes en particulier chez la
femme enceinte ou chez les individus présentant une hépa-
topathie sous-jacente [28, 29]. Une évolution vers la chro-
nicité, définie par la persistance d’une virémie pendant plus
de six mois, a été récemment démontrée dans différentes
situations d’immunodépression : transplantation, maladie
hématologique, infection par le virus de l’immunodéfi-
cience humaine (HIV).
Transplantation
Les patients transplantés d’organes sont traités au long
cours par des immunosuppresseurs visant à éviter le
rejet. Trois groupes indépendants ont montré l’existence
d’hépatites E chroniques dans cette population [30-32].
Les organes transplantés étaient le rein (ou rein/pancréas)
et le foie. Les lésions histologiques après biopsie hépa-
tique étaient principalement lobulaires, avec inflammation
mais sans ballonisation, et nécrose avec corps acidophiles.
Les espaces portes présentaient un infiltrat inflammatoire
composé principalement de lymphocytes. Dans une série
de 14 cas d’hépatite E survenant chez des transplantés
hépatiques et rénaux, huit patients ont développé une
infection chronique [32]. Leurs taux de lymphocytes
totaux et de lymphocytes T CD4+ étaient significative-
ment plus faibles que chez les patients ayant guéri après
la phase aiguë, suggérant que l’hépatite E évolue vers la
0.01
86
Clones HEV
dans le LCR
Clones HEV
dans le sang
Figure 2. Clones moléculaires du HEV (fragment de 1 400 nucléotides dans la région ORF1) après 12 mois d’infection dans le sang
(), et lors de la survenue de manifestations neurologiques après 33 mois d’infection dans le sang ( ) et dans le liquide
céphalorachidien ( ).
revue
320 Virologie, Vol. 13, n
o
6, novembre-de
´cembre 2009
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.

chronicité chez les patients les plus immunodéprimés.
De 2004 à 2009, 38 cas d’hépatite E autochtones ont été
répertoriés chez des transplantés d’organes de la région
Midi-Pyrénées. L’infection est survenue systématique-
ment après la transplantation, mais aucun cas de transmis-
sion via le greffon n’a été identifié. L’évolution vers
une infection chronique a été observée dans environ
60 % des cas [24].
Des cirrhoses ont également été décrites et prouvées histo-
logiquement chez des patients transplantés rénaux [30, 33]
et hépatiques [31]. Les cirrhoses rapidement progressives
ont été surtout observées chez les transplantés rénaux
chroniquement infectés par HEV (figure 3). Le délai de
survenue de la cirrhose allait de 12 à 36 mois pour les
premiers cas décrits [30, 33]. Chez les transplantés rénaux
chroniquement infectés par HEV, le score de fibrose entre
deux biopsies espacées en moyenne de deux ans a
progressé significativement d’une unité Métavir (de 1 à 2)
[34]. Une étude antérieure conduite chez des transplantés
rénaux infectés par HCV chez lesquels des biopsies
séquentielles ont été réalisées tous les trois et quatre ans,
après la transplantation a montré que la vitesse de progres-
sion de la fibrose était de 0,09 ± 0,03 unités Métavir/an
[35]. Ces données suggèrent que l’infection à HEV chez
le transplanté rénal pourrait être plus sévère que l’infection
à HCV.
Maladie hématologique
Le développement d’une infection chronique à HEV a été
décrit chez plusieurs patients atteints de lymphomes [36-
39]. Les effets combinés de l’hémopathie et du traitement
(corticoïdes à forte dose, rituximab, etc.) sont probable-
ment à l’origine de cette évolution. Lorsque des biopsies
hépatiques ont été réalisées, les lésions histologiques
étaient soit modérées [38], soit sévères avec un score Méta-
vir A3F3 [37]. Sur la base de données épidémiologiques et
moléculaires, un patient chroniquement infecté a probable-
ment été à l’origine de la transmission du virus au sein de la
même unité d’hématologie [36].
La réactivation d’une infection par HEV chez un patient
atteint de leucémie aiguë a également été décrite après
greffe de moelle allogénique [40]. Ce patient avait présenté
une hépatite E deux mois avant la greffe et l’ARN viral
n’était plus détectable dans le sang au moment de celle-ci.
La réémergence d’un virus identique trois mois après la
greffe est en faveur de la persistance du virus dans le foie
ou dans un autre compartiment.
A
B
C
Figure 3. Évolution histologique vers la cirrhose d’un patient trans-
planté rénal infecté par le virus de l’hépatite E (coloration au
trichrome de Masson, ×100) : A. hépatite aiguë ; B. hépatite
chronique ; C. cirrhose.
revue
Virologie, Vol. 13, n
o
6, novembre-de
´cembre 2009 321
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.