Épidémiologie du carcinome hépatocellulaire (CHC) dans le monde

DOSSIER THÉMATIQUE : CANCER DU FOIE ET DES VOIES BILIAIRES
86Cancéro dig. Vol. 1 N°2-2009 - 86-90
© aln.editions
taken for the rarebenign adenomas.The majorcause of hepato-
cellularcarcinomais the chronicinfection by viral hepatitis.
HepatitisBiscaused bya DNA virus which integratesin the
genomaof hepatocytes.HepatitisCiscaused bya RNA virus
replicating in the cytoplasm of the cells.Worldwide, chronic car-
riers of virus amount to350millionsforHBV and 170 millionsfor
HCV.Hepatocellularcarcinoma attributable toHBV ismore fre-
quentin Asia, in Greeceand in all Africancountriesbut Egypt.
Casesattributable toHCV are frequentin Japan, Egypt, Italy,
Spain. Otherimportantcausesof hepatocarcinomainclude
Épidémiologie ducarcinome hépatocellulaire (CHC) dansle monde
Epidemiologyof hepatocellularcarcinomain the world
René Lambert
I.A.R.C.,150, cours Albert Thomas, F-69372 Lyon cedex 08
[e-mail]
❚Résumé
Lecarcinome hépatocellulaire ou« hépatocarcinome » est bien
plus fréquentque le cholangiocarcinome. L’incidence est plus
élevée chezl’homme quechezlafemme. Les taux lesplus
élevés sontobservésen Asie de l’Est eten Afrique,en particulier
auMozambique. L’incidencea augmentéauXXesiècle auJapon
eten Égypte, à lasuite desfautesd’hygiène pendantlescam-
pagnesde vaccination contre laschistosomiase. Le nombre
annuel desdécèsest équivalentà celui descasnouveaux, ce qui
signifie que lasurvie moyenne ne dépasse pas1an. Lesprécur-
seurs de l’hépatocarcinome sontlesnodulesdysplastiques
hépatocytaires, à ne pasconfondreavecles raresadénomes
bénins.La principale cause de l’hépatocarcinome est l’infection
chronique parles virus de l’hépatite. L’hépatiteBest causée
par unvirus à DNA qui intègre le génome deshépatocytes.
L’hépatiteCest causée par unvirus RNA dontlaréplication est
Mots-clés
Hépatocarcinome,Virus de l’hépatiteB, Virus de l’hépatiteC, Aflatoxine, Cirrhose, Fibrose hépatique
❚Abstract
Hepatocellularcarcinomaismuch more frequent thancholangio-
carcinoma.The incidence ishigherin men than in women. The
highest ratesof incidence occur in EasternAsia and Africa, par-
ticularlyin Mozambique. An increased incidence occurred during
the 20thcentury in Japanand in Egyptin relation to faulty practice
during vaccination campaignsagainst schistosomiasis.The
annual numberof deathsisequivalent tothe numberof new
cases,showing that the average survivalafterdiagnosisisnot
morethan one year.Dysplasticnodulesof hepatocytesarethe
precursors of hepatocellularcarcinoma, and should notbe mis-
intracytoplasmique. Dansle monde,environ 350millionsde per-
sonnes sontinfectéesparle virus HBV et170 millionsparle virus
HCV.Leshépatocarcinomesattribuablesau virus HBV sontfré-
quents en Asie,en Grèce etdans tous lespays d’Afriquesauf
l’Égypte. Lescasattribuablesau virus HCV sontfréquents au
Japon,en Égypte,en Italie,en Espagne. Lesautrescauses
importantesde l’hépatocarcinome sontla consommation exces-
sive d’alcool danslespays développésetl’aflatoxine dansles
pays tropicaux.La surveillance despersonnesàrisquerepose
sur le dosage de l’alpha-fœtoprotéine etl’examen aux ultrasons.
La détection précoce de lafibrose hépatique est possible avec
desméthodesnon invasivescomme le Fibroscan etle Fibrotest.
La prévention de l’hépatocarcinome reposesurtout sur lavacci-
nation contre l’infection HBV etle contrôle desdonsde sang,de
même quesur l’asepsie desinjectionspour l’infection HCV.

Cancéro dig. Vol. 1 N°2-200987
invasive method,using the Fibroscanand the Fibrotest.The pre-
vention of hepatocellularcarcimomaisbased in priority on vacci-
nation against HBV infection, and the control of blood donors,
and asepticpractice of injectionsfor the HCV infection.
alcohol excessiveconsumption in developed countriesand
Aflatoxin in tropicalcountries.Surveillance of personsat risk is
based on alfafoetoprotein dosage, and exploration withultra-
sound. Earlydetection of hepaticfibrosisispossible with non
Keywords
Hepatocarcinoma, HepatitisBvirus, HepatitisCvirus, Aflatoxin, Cirrhosis, Hepaticfibrosis
❚Introduction
Dansla base de donnéesGlobocan2002 [1], publiée par
l’AgenceInternationale de Recherche sur le Cancer,le nombre
de nouveaux casde cancers dufoie survenus en 2005 est
estimé à671000 dont 70 % d’hommes.Lecancerdufoie est la
6ecause de morbidité parcanceret seclasseau3 erang pour la
mortalité parcancer,en raison de son mauvaispronostic.Plus de
80% descancers dufoie surviennentdanslespays en dévelop-
pement,en Afriquesub-saharienne eten Asie de l’Est etduSud-
est.L’incidence est bien plus faible danslespays développés.
Lescancers primitifsdufoie appartiennentà2catégorieshisto-
logiques:
–Lecarcinome hépatocellulaire (CHC) ou« hépatocarcinome » a
été l’objetde revuesgénérales récentes[2,3].Le plus fréquent
se développe aux dépensdeshépatocytesdans uncontexte
d’hépatitechronique etde fibrose, à l’exception du rarecarci-
nome fibrolamellaire quisurvient sur un foie sain. Lesprincipales
causesduCHC sontl’infection chronique parles virus BetC
de l’hépatite,la cirrhosealcoolique etla contamination chro-
nique parl’Aflatoxine danscertaines régionsd’Asie etd’Afrique.
–Lecholangiocarcinome qui est bien moinsfréquentne faitpas
partie de cette étude ;il se développe sur l’épithélium descanaux
biliairesintrahépatiques,et sadistribution géographique est liée à
celle de parasitoseshépatiquescomme Opisthorchis viverrini and
Clonorchis sinensis ,particulièrementfréquentesdansle Nord-est
de la Thaïlande. Danslespays développés,il peut aussicompli-
querl’évolution d’une cirrhosebiliairecholestatique.
❚Fréquence ducarcinome
hépatocellulaire
Incidence
L’incidence duCHC est toujours plus élevée chezl’homme que
chezlafemme,et ses variationsgéographiques sontconsidé-
rables.L’incidencestandardisée pour l’âge est estimée pour
l’année 2002,dansdifférents pays,parla base de données
Globocan2002 [1].EnAmérique duNord,les taux respectifs
chezl’homme etchezlafemme sontde 5,3et1,9/100 000.Les
valeurs respectivesdu taux sontde 36,9 et13,3en Asie de
l’Est ; 79,4 et42,4 en AfriqueauMozambique;15,9 et5,1 en
Italie ;1,8 et 0,6en Hollande. Ces variations sontconfirméespar
les valeurs mesuréesetnotéesdanslesregistresde cancer[4]
etconcernentdes régionsplus limitéescomme le registre de
BulawayoauMozambique. Les variations temporellesde l’inci-
dence duCHC avecunaccroissementaucours duXXesiècle
ontattiré l’attention :ladiffusion du virus Cde l’hépatite est la
cause principale de cetaccroissementdanslespays dévelop-
pés.AuJapon,lavariation de l’incidenceadébuté en 1921 en
liaison avecle traitementde laschistosomiase parl’antimoine IV
avecdes seringuesmalstérilisées.EnÉgypte,l’accroissement
danslapériode 1940-80est égalementlié aux campagnesde
traitementpour laschistosomiase. Aux États-Unis,l’incidence du
CHC danslesregistresSEER [5]est passée de 1,4 en 1975-77
à3,0pour 100 000 en 1996-98. Dansce même pays,les
registresd’inscription auMEDICARE montrentque le pourcen-
tage descas,d’origine virale,est passé en quelquesannées
(1993-99) de 11 à21 % pour ceux liésau virus Cetde 6à11 %
pour ceux liésau virus B.
Mortalité et survie
Le nombreannuel de décèsparCHC est équivalentà celui des
casnouveaux, ce quisignifie que lasurvie moyenne ne dépasse
pas1an. La survie à5ans varie entre3% et5 % dansles
registresde cancerqui ont unsuivi descasenregistrés.Ilya
cependant une trèslégèreamélioration etaux États-Unis,la
survie à5ansaprogressé de 2%à5 % danslesregistresSEER
[5,6]entre lespériodes1977-81 et1992-96,tandisque lasurvie
médiane descasde CHC passaitde 0,57à0,64année. Les
patients des racesasiatiquesont,dansce pays,une survie plus
élevée queceux des racesblanches[7], et sontplus souvent
opérablesetopérés.Lecarcinome fibrolamellairesurvientàun
âge moinsavancésur un foie sain,et son pronosticest un peu
moins sévère:lasurvie à5ansatteint 31,8 % dans une étude
cohorteconduiteaux États-Unispendantlapériode 1986-99.
❚Précurseurs etlésionsnéoplasiques
bénignes
Nodulesdysplastiquesetcirrhose
LesCHC se greffent,en général, à partirde nodulesdysplas-
tiqueshépatocytaires,sur une cirrhose. Lesgrosnodulesde la

88 Cancéro dig. Vol. 1 N°2-2009
Levirus de l’hépatiteC(HCV) est unvirus RNA (Flavivirus). Le dia-
gnosticde l’infection reposesur des tests ELISA d’immuno-
absorption. Lesporteurs de virus HCV sontanti-HCV positifs.On
détecteaussi le RNA du virus par une réaction en chaîne parpoly-
mérase (PCR). Desgénotypes1aet1bdu virus HCV ontété mis
en évidence. La transmission du virus correspond aucontrôle insuf-
fisantdesdonneurs de sang ouaumanquedesécuritéaucours
d’injectionsintraveineuses ; cesfacteurs expliquentles variations
temporellesde lafréquence desinfectionsetl’émergencerécente
desinfectionsàvirus HCV auJapon,en Égypte, aux États-Unis.
L’oncogenèsevirale
L’intégration du virus HBV à DNA dansle génome descellulesde
l’hôteassure lapersistance de l’infection,etle risque d’HCC
s’accroîtavecla charge virale. Levirus secomportecomme un
oncogène etagit sur le génome de la cellule hépatique. Le gène
HBxdugénome du virus code pour une protéine régulatrice qui
active le cycle de la cellule hépatique. Certainsgénotypesdu
virus HBV mettenten jeu une autre famille de protéines régula-
trices,lesactivateurs PreS2.
Lesmécanismesde l’oncogenèsesontencore obscurs pour le
virus HCV car son génome n’est pasinséré dansle DNA des
cellules,et saréplication est complètementintracytoplasmique.
HCV ne secomporte pascomme un oncogène etintervientindi-
rectementdanslarégulation ducycle cellulaire en dérégulantle
contrôle de l’apoptose.
L’épidémiologie desinfections virales
CHC occupe, aux côtésducancerducol utérin,une despre-
mièresplacesdanslahiérarchie descancers d’origine infec-
tieuse. La prévention primaire de cescancers peut avoir un
impactparticulièrementimportantà condition que la contamina-
tion parles virus de l’hépatitesoitefficacementcontrôlée. Pour
le CHC, comme pour le cancerducol utérin,lespays en déve-
loppement sontparticulièrement touchésen raison desinsuffi-
sancesde laprévention.
Environ 350millionsde personnes sontinfectéesparle virus HBV
dansle monde et170 millionsparle virus HCV.Àlasuite d’une méta-
nalyse de 15 étudescohorteset 65 étudescas-témoins, D.M.Parkin
[12]estime que,pendantl’année 2002,523 000 cancers primitifs
dufoie étaientattribuablesà ces virus,dont seulement48 000
étaientdanslespays développés.Une autre métanalyseconduite
parS.A.Raza [13] confirme les variationsintercontinentalesdans
ladistribution de l’étiologie virale desCHC.Cette étude concerne
lasérologie des virus HBV etHCV de 27 881 casde CHC, pro-
venantde 36 pays,répartis sur les5continents.Ilya14,8 % de
sérologiescomplètementnégativesen Asie ; 36,1 % en Europe ;
66,1 % en Amérique duNord. Les valeurs respectivesde ces
proportionspour les sérologiespositives sont:
–48,1 % ; 23,1 % et8,8 % pour HBV ;
–29,2%; 34,3% et 21,9 % pour HCV ;
–et 7,9 % ; 6,5 % et 3,1 % pour lesco-infectionsHBV etHCV.
cirrhosesontdeslésionspré-malignes.Les techniquesmodernes
d’imagerie [8]ontpermis un diagnosticplus précoce,etlarésec-
tion de nodules suspects a amélioré leur classification histo-
pathologique: certainsnodulesn’ontpasd’atypie cellulaire,
d’autresont une hyperplasie adénomateuse,d’autresenfin
contiennentdes secteurs microscopiquesde CHC.Lerôle pré-
curseur desnodulesdysplastiquesest bien établi parl’observa-
tion clinique de leur progression vers le CHC chezcertains
patients.
La carcinogenèse hépatiqueconduitde l’inflammation chronique
au stress oxydatif puisaucancer.Ilyasynthèseaccrue de cyto-
kinesfibrogéniquesainsi que d’inhibiteurs d’enzymesbloquantla
dégradation ducollagène extracellulaire parlescellules stellaires
dufoie. Lecollagène s’accumule àlaplace deshépatocytes
détruits,tandisquese multiplientlesmutationsàlasuite des
altérationsépigénétiquesparméthylation desgènes.Lesphases
de dégénérescencecellulaire etde régénération sesuccèdent
avec2catégoriesde profil génomique:
–l’instabilitéchromosomiale avecde nombreusesmutationsde
p53accompagne lesCHC liésaux virus HBV ;
–lesautresCHC sontassociésàlastabilitéchromosomiale.
Adénomesethyperplasie nodulaire focale
Il existeaussi desaltérationsnodulairesbénignes[9]:
–lesadénomeshépatiquesobservéschezdesfemmesjeunes
après unusage prolongé de contraceptifsoraux sontplus
raresdepuisque le taux d’œstrogènesadiminué dansces
produits ;
–l’hyperplasie nodulaire focale survientaussichezdesfemmes
jeunes ; c’est une cicatriceaucentre d’un nodule hyperpla-
siquecorrespondantàune réponse hyperplasique deshépato-
cytesàl’hypervascularisation.
❚Lescauses:hépatites virales
Les virus de l’hépatite[10-13]
Levirus de l’hépatiteB(HBV) est unvirus à DNA (hepadnavirus)
avecunantigène HbsAgsur son enveloppe externe,tandisque
l’antigène HbcAg est placé dansle nucléocapside. Le gène du
virus produitaussiunHbeAgcaractéristique d’untaux de répli-
cation élevé. Ilyaplusieurs génotypesdu virus HBV : lesgéno-
typesBetCprédominenten Asie,lesgénotypesAetD
prédominenten Afrique,en Europe etaux Indes.Lesporteurs
chroniquesdu virus sontHbsAg+. La transmission du virus HBV
chezl’enfantpeut êtreverticale avecpassage de lamèreà
l’enfantàlanaissancecomme en Chine eten Asie,ouhorizon-
tale dèsle stade précoce de lavie parmorsuresetmauvaises
habitudes sanitaires.Chezl’adulte,latransmission est horizon-
tale parcontact sexuel,injection de drogues,exposition àdes
procédésmédicaux.Cettecontamination horizontale de l’adulte
est responsable de lamajorité desinfectionsdanslespays occi-
dentaux.

Cancéro dig. Vol. 1 N°2-200989
❚Détection précoce ducarcinome
hépatocellulaire
La détection précoce duCHC viseà augmenterlaproportion de
traitements curatifsen faisantappel aux nouvelles techniques
ablativeslocalescomme laradiofréquence. Chezlespersonnes
exposéesàunrisque plus élevé que lanormale, cette détection
précocereposesur l’examen aux ultrasonset sur le dosage de
l’alpha-fœtoprotéine (AFP) dansle sérum. Le dosage de l’AFP et
l’examen aux ultrasons,répétés tous les 6 mois,sontproposés
aux patients atteints de cirrhose dufoie etàtouteslespersonnes
vivantdansles zonesàrisque. La sensibilité de l’AFP pour le
diagnosticen utilisantlavaleur-seuil 20 ng/ml de sérum est
seulementde l’ordre de 60 %. Lerésultatde l’examen aux
ultrasonsest opérateur dépendantetlasensibilité est estimée
autour de 60 %. L’émergence de nouvellesméthodesd’imagerie
etde biologie,en particulieraveclesmicro-arrays exprimantles
gènes,devraitpermettre d’améliorer,dansl’avenir,le rendement
dudépistage.
La détection précoceainsi que lasurveillance de l’évolution de la
fibrose hépatique permetaussi de reconnaître etde surveillerles
personnesayant unrisque plus élevé de développer unCHC.
Lesméthodesinvasivescomme la biopsie hépatiquesont
aujourd’hui,remplacéespardesméthodesnon invasives[16,17].
Un nouveau test d’imagerie,le fibroscan évalue l’élasticité du
parenchyme hépatique parl’élastographie. Untest biologique,le
fibrotest, associe plusieurs marqueurs comme l’haptoglobine,
l’apolipoprotéine A, la bilirubine,lagamma GT etl’alpha2
macroglobuline,etpermetde définir unscore de risque élevé.
❚Prévention ducarcinome
hépatocellulaire
Prévention de l’hépatitevirale
La vaccination HBV est laméthode laplus efficace pour la
prévention de l’hépatitevirale. Celle-cia beaucoup progressé
danslespays développés,etl’impactde cettestratégie aété
confirmé dansdesinterventionsconduitesen Asie eten Gambie.
Pour le virus HCV, il n’yapasde vaccin disponible etlastratégie
de prévention reposesur le contrôle desdonsde sang etles
techniquesaseptiquespour lesinjections.Danslespays en
développement,lescontrainteséconomiqueslimitentl’impactde
cettestratégie de prévention. La chimiothérapie pardesagents
antiviraux aété proposée chezlesporteurs de l’infection HBV ou
HCV pour réduire la charge de virus et ralentirlaprogression vers
la cirrhose puisle cancer.La lamivudine qui inhibe lareverse
transcriptase du virus HBV a étéutilisée en Asie,maisle virus
devient résistant.Onaégalement utilisé l’interféron isolé ou
combiné àlaribavirine pour bloquerlaréplication de HCV.
La proportion de sérologiespositivespour HBV dansle CHC est
trèsélevée danscertainspays.Elle est au-delàde 50% en Asie
pour la Chine,Taïwan,la Corée,la Thaïlande,le Vietnam,la
Turquie ;en Europe pour la Grèce;en Afrique dans tous lespays
sauf l’Égypte. La proportion de CHC à sérologie positive pour
HCV est élevée auJapon (68 %),en Italie (43%),en Espagne
(48 %),en Égypte (69 %).
❚Lesautrescauses
L’alcool
La consommation excessive d’alcool quireprésenteune cause
majeure de cirrhose danslespays développéspeut être la cause
principale desCHC lorsque laprévalence de l’infection virale est
faible [14].Lespremiers stadesde l’atteinte dufoie parl’alcool
sontlastéatose etlastéatohépatite. La réponse inflammatoireau
stress oxydatif etàl’hypoxie stimule lafibroseavec augmentation
de lafibrogenèse parl’acétaldéhyde,métabolite de l’éthanol.
L’acétaldéhyde provoque égalementdesmutationsoncogéniques
avec altérationsépigénétiquesparméthylation duDNA pendant
larégénération descelluleshépatiques.Enfin,l’alcool aun effet
synergiquesur lesautrescausesduCHC : les virus HBV etHCV,
l’aflatoxine,le chlorure de vinyle.
L’Aflatoxine
L’Aflatoxine est une mycotoxine produite danslesclimats chauds
ethumidesdespays tropicaux parAspergillus parasiticus ou
Aspergillus flavus [15].Ontrouvecette mycotoxine dansle
maïs,lescacahuètes,lesgrainesde coton. Le niveauquotidien
de l’exposition humaine àl’Aflatoxine dansles régionsexposées
d’Afriquetropicale varie entre3et 200 ng parkg de lapersonne
exposée. Lesmétabolitesde l’Aflatoxine sontprésents dansles
tissus etl’urine. Les taux lesplus élevés sontretrouvésdansla
Chine duSud etdansl’Afriquesubsaharienne oùilsreprésentent
la cause principale duCHC.L’effetcarcinogène de l’Aflatoxine a
étéconfirmé sur le plan expérimentalavecformation de « DNA
adducts ». L’Aflatoxine est métabolisée parle cytochrome P450
en une forme oxydée et réactive qui induit une mutation avec
transversionsG:C toT:Asur le codon 249 dugène suppresseur
de tumeur TP53.En outre,l’Aflatoxine 1 interfèresur ladéfense
immunitaire et sur le métabolisme desprotéines.
Autresfacteurs oncogènes
Indépendammentdu risque d’angiosarcome,la contamination
prolongée parle chlorure de vinyle entraîne unrisqueaccru de
CHC.Lerisque de CHC est égalementaccru parla consommation
alimentaire excessive de ferque l’on observe pendantla cuisson
desaliments chezcertainespopulationsd’Afrique duSud et
dansl’hémochromatose. Lerôle dudiabèteaété discuté mais
n’est pasdémontré.

90Cancéro dig. Vol. 1 N°2-2009
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Prévention de la contamination parl’Aflatoxine
La stratégie de prévention de la contamination parl’Aflatoxine,
dansles régionsexposéesà cette mycotoxine,reposesur des
recommandationsrelativesàlanutrition etladiététique. Une
chimioprévention duCHC dansles régionsexposéesàl’Afla-
toxine,en particulieren Chine, a aussi été proposée en adminis-
trant,soitl’Oltiprazquistimuleraitlaproduction d’enzymesde
détoxification descarcinogènes,soitla chlorophylline qui freine-
raitlaformation des«DNA-adducts ». Lebénéfice de cesinter-
ventionsresteàprouver.
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