Fertilité et cancer

9e Journée Scientifique
en Oncologie de ll’HMR
HMR
Dr Marie-Hélène Racicot, MD, FRCSC
p
Maisonneuve-Rosemont & OVO FERTILITÉ
Hôpital
Buts de présentation
y 1)) Comprendre
p
comment les traitements du cancer
peuvent affecter la fertilité future de la femme
y 2)) Connaître les options
p
p
possibles p
pour p
préserver la
fertilité chez nos jeunes patients avant, pendant et
après les traitements
Cancer et fertilité
y Effets secondaires via chimiothérapie
p
y Effets secondaires via radiothérapie
y Effets modulateurs de l’atteinte selon
y Âge de la patiente
y Réserve d’ovules
d ovules initiale
Préservation de la fertilité
y Prévention
y Pharmacologique
y Chirurgicale
y Préservation
y Embryons
y Ovules
y De cortex ovarien
y Préservation du sperme
O ti
t t it
t cancer
Options
post-traitement
y Don d’ovule
y Don de sperme
y Mère porteuse
Cancers
y Moins de 50 % de référence/discussion
préservation fertilité chez patientes par
oncologues(Forman et al 2010, Quinn et al
2009)
y Impacts sur pte considérables
y Infertilité
I f tilité secondaire
d i peutt causer dépression
dé
i chez
h
survivants
y Détresse ++ ptes nulligestes
y Adoption, don d’ovule pas moralement, ethniquement,
religieusement acceptés par tous(Shoever et al 2010)
C
d
i le
l + fréquent…
fé
t
Cancer
du sein
y Le p
plus fréquent
q
chez femmes moins de 50 ans
y Survie ad 85%
y Risque ménopause précoce ++ suite à traitement
y Délai entre chirurgie et début chimiothérapie
y Moment idéal pour préservation
Rappel
Rappel…
y La ménopause est une quasi-absence d’ovules résiduels
y L’absence de menstruations x 1 an = ménopause
y La quantité d’ovules de base diminue naturellement avec
ll’âge
âge
y Même en présence de menstruations
y La chimiothérapie et la radiothérapie diminue la quantité de
ffollicules
lli l primordiaux
i
di
y Surtout les agents alkylants
y L
L’AMH(Hormone
AMH(Hormone anti-mullérienne)
anti mullérienne) est sécrétée par les
follicules primordiaux
y Mesure plus précise de réserve d’ovules(si menstruations)
Cycles menstruels post-chimiothérapie
selon agent
Cause ménopause
d
dans
53 à 89 %
%...
GMO provoque insuffisance
ovarienne ds 80-100 %..
Oktay et al Cancer 2007
Petreck et al 2006
Retour cycles menstruels post-chimio
selon âge
Donc l’atteinte ovarienne est
inversement proportionnelle à
la quantité d’ovules au départ
Petreck et al 2006
Effet sur réserve d’ovules
y Étude taux récupération
p
selon AMH((Dillon et al 2013)
y 81 femmes 15-35 ans et moins
y Suivi environ 9 mois post-tx, seulement 9 % retour à niveau
pré tx
pré-tx
y Si AMH > 2 ng/mL avant tx
y récupération 11.9%/mois
y Si AMH ≤ 2 ng/mL avant tx
y récupération 2.6 %/mois
y Donc l’atteinte ovarienne est inversement proportionnelle à
la q
quantité d’ovules au départ
p
Effet sur réserve d’ovules
y Niveaux ajustés
j
à score d’agent
g
alkylant
y
y Également si agent alkylant 4.9%/mois vs pas d’agent
alkylant 13.4%/mois
y Donc l’atteinte
l atteinte ovarienne est proportionnelle à
l’utilisation d’agents alkylants
Risque infertilité selon
l di t it
t
maladie-traitement
Radiothérapie
y Atteinte ovarienne p
proportionnelle
p
à dose irradiation
y Selon études plus dommageable pour ovaires que
chimiothérapie
y Atteinte
Att i t ++ follicules
f lli l primordiaux
i
di
y Exposition utérine avec possible augmentation
secondaire(Green
d i (G
ett all 2009)
y Avortements spontanés
y Bébés de p
petit p
poids
Radiothérapie
– Peu d’effets au-dessus du bassin osseux
– SAUF radiation > 35-45 Gy cranio-spinale causera
déficit gonadotrophines
– Abdominale, pelvienne, complète (50-60% IO)
– Dépend dose (LD50 <2 Gy) et âge
y
Wo et al. Impact of radiotherapy on fertility. Int J Radiat Oncol Biol Phy April 2009
options
Différentes options..
Pas de temps à perdre, le
traitement doit débuter!
Comment limiter les
dégâts??
g
Pré ention pharmacologique
pharmacologiq e
Prévention
y Inhibition oogénèse via agonistes GnRH/contraceptifs oraux
y Possible protection épithélium germinal
y Rapports très controversés
y
y
y
Une étude randomisée contrôlée avec 8 mois follow-up ptes moins de 40 ans
y IOP(insuffisance ovarienne précoce) 11.4
11 4 % si aGnRH vs 66,6%
66 6% gr contrôle(Badawy et
al 2009))
y Dose cumulative cyclophosphamide de 3g/m2
3 autres ERC prospectives avec puissance inadéquate pour conclure
1 méta-analyse
y OR 10.57 de g
garder fonction ovarienne(Fabian
(
et al 2011))
y Méta-analyse Cochrane 2011, + de retour menstruel RR 1.9 mais
pas de différence en termes de grossesses spontanées
y Effet de contrôle des saignements intéressant via anovulation
y Pas d’effet protecteur si radiothérapie seule
Prévention chirurgicale
y À considérer si RoRx
y Aucune protection avec agoniste GnRH-CO(Ataya 1995,
Gosden 1997)
y Transposition des ovaires
y Juste avant tx diminue chances de migration
y Études controversées succès varie ++ de 16 à 90 %
(Sonmezer et al 2004)
y Risques possibles dlr chronique, infarctus trompes
y Attention si post-stimulation cryopréservation gros ovaires ++ à
risque de saignements
y Peut augmenter indice difficulté lors de ponction ovarienne
future(transabdominale vs transvaginale)
Transposition ovaires
Options
Options..
yDocteur! JJ’ai
ai quelques
semaines avant le début de
ma chimiothérapie!!!
yQue puis-je faire??
Rappel terminologie
y Ovules- ponction
y FIV-ICSI
y Embryon
Rappel terminologie
y Vitrification ovules-embryons
y Congélation
très
C
él ti ultra-rapide
lt
id à températures
t
é t
t è basses
b
y Empêche formation cristaux de glace et améliore survie +++
Transfert d’embryon
y
Cryopréservation fertilité
y Possible n’importe quel moment du cycle
y Environ 10-14 jrs(max 21 jrs)
y Gonadotropines(FSH-LH) et antagonistes de GnRH
y Déclenchement avec agoniste permet chute rapide hormonal et
retour règles 7-10 jrs
y Si pte déjà sous contraceptif oral ne pas l’arrêter sauf si
contre-indiqué!!!(facilite et accélère processus
cryopreservation)
y Cas spéciaux cancers du sein
y Stimulation avec létrozole 5 mg
g et doses modérées FSH
y Résultats similaires quantité d’ovules que protocoles
standards(Oktay et al 2006)
y Inhibiteurs aromatase garde taux d’estrogènes bas
Stimulation ovarienne
Injection FSH-LH pour
stimuler
ti l croissance
i
folliculaire
f lli l i
Injection antagoniste GnRH
pour co
pou
contrôler
t ôe o
ovulation
u at o
Déclenchement ovulation avec
agoniste GnRH ou hCG
Cryopréservation fertilité
y Cryopréservation
C
é
ti
y Meilleure option si conjoint stable
y Survie avec techniques vitrification ad 96,5%
96 5%
y Auparavant 65,9 % survie avec congélation lente…(Porcu
2006, Jain 2006)
y Taux grossesses ad 35,6% par embryon transféré(SART
2008)
Cryopréservation fertilité
y Cryopréservation
y Plus délicate, option si femme seule ou conjoint ‘moins stable’
y Survie vitrification 81% ad 92
92,5%
5% (vs 68 % congélation lente)
y Taux grossesse ad 38% par transfert embryon(Smith et al)
y Vs 13 % si congélation lente
y Mais attention résultats selon expérience et encore peu de cas
au Québec!!
y Plusieurs revues littérature ne démontrent pas plus d’aN
congénitales mais pas d’études à long terme(plus de 900
bébés Noyes et al 2010)
Cryopréservation ovules
y Attention statistiques cryopréservation ovules!!
y Études
É
cryopréservation ovocytes femmes jeunes
y Contexte souvent don d’ovule, bonnes candidates
y Expertise se développe avec les années et le nombre de
procédures
y 2 centres au Québec avec p
plus d’expérience
p
y Clinique Ovo(514)798-2000
y Centre McGill(514)843-1650
y Peu de naissances encore au Québec provenant de
préservation d’ovules
Naissances suite à préservation
f tilité
fertilité
y Cryopréservation embryons
y Série 20 enfants suite à cancer du sein slow freezing( Lee, Oktay
2012)
y Cryopréservation ovules, peu d’études, 7 cas décrit en 2013
y
y
y
y
Disponible depuis peu
Ovocytes non encore utilisés
Délais secondaires à survie et résolution complète de la maladie
Partenaire de vie pas toujours établi
y Tous les cas avaient vitrification ovules AVANT début traitements
…(Cobo et al 2013)
y Pas vraiment d’études sur préservation en traitement, souvent
réponse très basse, mieux avant ou attendre 6 mois après
traitement
C
é
ti cortex
t ovarien
i
Cryopréservation
y Cryopréservation tissu ovarien
y
y
y
y
Traitement considéré expérimental
À considérer pour filles prépubères
Orthotopique vs hétérotopique
Permet une possibilité de reprise naturelle des cycles et
conception naturelle
y Pas de délai, pas de stimulation ovarienne
y Première naissance vivante en 2004(Donnez)
y Total de 18 naissances vivantes via autotransplantations
orthotopiques(13 ptes)
y Reprise cycles 3-6 mois post-op pour 2-4 ans
y Aucune naissance vivante avec utilisation ovules de
transplantation hétérotopique(Grynberg et al 2012)
Orthotransplantation cortex
i
ovarien
BEFORE CANCER TREATMENT BEGINS
OVARIAN CORTEX
REMOVAL
Orthotransplantation cortex
i
ovarien
AFTER CANCER IS CURED
OVARIAN CORTEX
REIMPLANTATION
Risques réintroduction cellules
é
cancéreuses
y Risques élevés 11 % et +
y
y
Leucémie(ad
L
é i ( d 75 % PCR positif
itif Dolmans
D l
ett all 2010)
Neuroblastome
y Risques modérés 0.2-11 %
y
y
Cancer sein
C
i
ADK col
Pas de
P
d risques
i
pour
préservation
ovules/embryons
y Risques faibles
y
y
y
y
y
y
Wilm
Wil
Lymphome non Hodgkinien ou Hodgkinien
Rhabdomyosarcome non génital
Sarcome ostéogénique
Ca épithélial col
Sarcome Ewing
y Oktay et al 2001
Des études animales ont démontré la récidive
du cancer via la transplantation ovarienne (Shaw
et al. Hum Reprod 1996; Kim et al.Hum Reprod 2001)
Pé
ti ffertilité
tilité hommes
h
Préservation
y Congélation
g
sperme
p
y Facile et beaucoup moins invasif
y Possibilité de congeler plusieurs paillettes, plusieurs
échantillons
é
h till
y Si sperme affecté pré-traitement, survie moins grande à
la décongélation(si moins du 5e percentile)
y Cas décrits presque seulement si cancer testiculaire
y Si éjaculation impossible, PESA ou TESA (couvert par
RAMQ)
y Possible également si atteinte sperme post-traitement
Pé
ti ffertilité
tilité hommes
h
Préservation
PESA: percutaneous
t
epididymal
idid
l sperm
aspiration
TESE: testicular epididymal sperm extraction
TESA: testicular sperm aspiration
Pé
ti ffertilité
tilité hommes
h
Préservation
y Dans les cas de récupération
p
faible du sperme,
p
technique
q
ICSI utilisée, fécondation variable 50-70 %
y À l’étude pour garçons prépubaires, cryopréservation tissu
testiculaire, maturation in-vitro
Options
Options…
Docteur, j’ai
Docteur
j ai eu un traitement
de chimiothérapie
p et jje désire
un enfant..quelles sont mes
options?
Post traitement
Post-traitement…
Post traitement
Post-traitement…
y Post chimio-RoRx
y Comment évaluer potentiel fertilité –
y Réserve ovarienne(RO) ?
y Retour des règles ≠ retour fertilité!
Post traitement
Post-traitement…
y Façons
ç
de mesurer RO(réserve
(
ovarienne))
y FSH
y produite par hypophyse antérieure
y Inhibine B
y produite par cellules granulosa et follicules antraux
y AMH(anti Mûllerian Hormone)
y produite par follicules (primordiaux et +)
y Échographie
y décompte des follicules antraux/volume ovarien
y Par la suite tx approprié selon âge et RO
Post chimiothérapie
Post-chimiothérapie
y Probablement mieux d’attendre au moins 6-12
mois(Matsui et al 2003(Japon))
y 130 ptes tumeur throphoblastiques avec conception
subséquente(sur 387 ptes)
y Tx mtx,, etoposide
p
ou actinomycine
y
D ou combinaison
y Grossesses anormales ++ si conception ds les 6 mois 40%
vs si attente > 12 mois 10.5% p=0.028
Post chimiothérapie
Post-chimiothérapie
y Si retour des règles
g
et récupération
p
d’une certaine
réserve d’ovules
y Tenter une FIV post-chimiothérapie avec ses ovules
y Résultats moins bon que chez femmes de même âge
y OR 0.27(Barton et Harvard 2012)
y Probable atteinte qualité et quantité des ovules
y Toutefois grossesses spontanées rapportées années
après
p
chimio enfants normaux ((Childhood cancer survivor
study(Green 2009))
y Bébés de plus de petit poids mais pas plus de
prématurité ou anomalies génétiques/malformations
Don d’ovule
y Seule option si ménopause
y Donneuse connue / anonyme aura FIV.
y Couvert
C
sii la
l donneuse
d
est résidente
é id
d Q
du
Québec
éb
y Fécondation avec sperme du conjoint
y Très bon succès ad 50-60% grossesse avec 1 embryon
y Âge receveuse peu d’importance taux de succès très légèrement
di i é à partir
diminués
ti de
d 45 ans ou sii RoRx
R R pelvienne
l i
y Possible ad 51.11 ans
Don de sperme
y Si absence de spz
p malgré
g TESE-microTESE
y Utilisation sperme congelé-insémination intra-utérine
y Donneur identité ouverte ou fermée
y Taux succès 15-20% pour chaque insémination
Mère porteuse
y Si absence d’utérus ou de col(g
(grossesse très risquée)
q
)
y Si radiothérapie importante avec atteinte fonction utérus
y Légal
Lé l au Québec
Q éb mais
i adoption
d ti dirigée
di i é peutt présenter
é
t des
d
défis
y Avis avocat nécessaire, normalement la femme qui accouche
est la mère légale au Québec
y Illégal de rémunérer une mère porteuse
y Aucun lien génétique avec l’enfant
Conclusions
y Toute p
patiente devrait p
pouvoir discuter de p
préservation de la
fertilité avant d’entreprendre un traitement potentiellement
stérilisant
y Congélation sperme et embryons standard
y Vitrification des ovules alternative intéressante
y Cryopréservation cortex ovarien expérimental
y Bonne communication avec équipe d’oncologie est
nécessaire
Recherche
y À venir
y Maturation in vitro sur tissu cortex ovarien ou tissu
testiculaire
y Transplantation
T
l t ti utérus
té
y Recherche cellules germinales moelle osseuse
p
p
post-GO(Hershlag
(
g et al 2002))
y Cas renversement ménopause
y grossesses spontanées avec transplantation hétérotopique)
Jonhson et al 2005
MERCI!
Résultats clinique Ovo 2013
ti t sans cancer
patientes
y FIV stimulée avec p
propres
p
ovules
Âge patiente
‫ ط‬30
30-35
35-37
38-40
‫ ظ‬40
Taux grossesse par
transfert
51%
53%
47%
37%
34%
Taux grossesse évolutive
par transfert
41%
45%
38%
27%
23%
y Taux de fécondation avec PESA-TESA et ICSI
y Entre 50-67 %
y Taux grossesse en don d’ovule par transfert 57%
y Taux de grossesse par insémination avec donneur 15-20%
Résultats clinique Ovo 2013
ti t sans cancer
patientes
y FIV naturelle avec p
propres
p
ovules(un
(
seul ovule))
Âge patiente
‫ ع‬30
31-33
34-35
36-38
‫ غ‬39
Taux grossesse par
transfert
41%
54%
31%
35%
27%
Taux grossesse évolutive
par transfert
38%
53%
23%
29%
13%
y Option intéressante si cycles réguliers et réserve
d’ovules basse car résistance ++ à la stimulation
y Forte stimulation FSH-LH diminue qualité des ovules