Glycogénoses musculaires - délégation de corse du sud

Glycogénoses
musculaires
JUIN 2008
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008

AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
Glycogénoses musculaires
AFM>Myoinfo - 2 - AV08_GLYCOG.doc
Sommaire
Faits marquants de la recherche .......................................................................................3
Le point sur l’enzymothérapie substitutive dans la maladie de Pompe ...................3
Forme adulte de la maladie de Pompe et enzymothérapie substitutive : premiers
résultats de l'essai international multicentrique et de l'étude pilote garchoise.........4
Inefficacité du ramipril dans la myopathie de McArdle ............................................5
Autres publications ............................................................................................................5
Un score fonctionnel utile dans les formes tardives de maladie de Pompe ............5
Dépistage néonatal de la maladie de Pompe : enjeux et réalités............................5
La réduction de la réaction immunitaire contre l'enzyme recombinante améliore
l'efficacité de l'enzymothérapie substitutive chez la souris......................................6
*
* *
Les glycogénoses musculaires sont des maladies du métabolisme, qui résultent
d'un défaut dans la chaîne de réactions chimiques qui transforment les sucres que
nous mangeons en
énergie utilisable par notre
corps. Ces sucres
(glucides) sont stockés,
essentiellement dans le
foie et les muscles, sous
forme de glycogène. Lors
de l'exercice physique, le
glycogène est transformé
en énergie (ATP) utilisable
par les muscles, grâce à
une série de réactions
biochimiques qui font
intervenir plusieurs
enzymes. Si l'une d'elles
manque, le glycogène
s'accumule dans les
cellules musculaires sans
pouvoir être utilisé. C'est
ce qui se passe dans les
glycogénoses
musculaires.
Les glycogénoses
musculaires se
manifestent fréquemment
par une intolérance à
Les différentes formes de glycogénoses sont déterminées par le niveau
d'atteinte du métabolisme des sucres
,
c'es
t
-
à
-
dire de l'enz
y
me déficitaire..

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Les lysosomes sont des petits
organites présents dans le
cytoplasme, entourées d’une
membrane et contenant des
enzymes.
La myoglobine est une protéine
du muscle qui contient du fer et
qui, comme l'hémoglobine du
sang, a pour de fixer l'oxygène.
l'effort, des douleurs musculaires (myalgies) ou des
crampes. Les symptômes se déclenchent à l'exercice
physique. D'autres symptômes peuvent être associés,
comme une atteinte du foie, du cœur ou une
myoglobinurie (urines rouges par perte urinaire de
myoglobine)...
Dans les glycogénoses de type II, les muscles respiratoires sont souvent affectés.
La glycogénose de type II ou maladie de Pompe est une maladie métabolique
génétique à transmission autosomique récessive. Elle est due au déficit en alpha-
glucosidase acide (AAG) ou maltase acide. Il en résulte une accumulation excessive
de glycogène dans les lysosomes des cellules de différents organes (cœur, foie,
muscle…). La forme infantile, très sévère, entraîne une
mort précoce due à une défaillance cardio-respiratoire. Il
existe une forme à début tardif (juvénile et adulte)
entraînant une atteinte plus ou moins marquée.
La glycogénose de type V (ou maladie de McArdle) est
une maladie génétique due au déficit d'une enzyme, la phosphorylase musculaire
(ou myophosphorylase), codée par le gène PYGM.
La glycogénose de type V débute dans la plupart des cas avant l'âge de 15 ans. Elle
se manifeste par une intolérance à l'effort associée ou non à la survenue d'urines
foncées (myoglobinurie). Aucun symptôme n'est ressenti au repos ou à l'exercice
modéré. L'intolérance à l'effort se traduit, au cours de l'enfance, par des douleurs
musculaires (myalgies), des contractures et une fatigabilité anormale. Chez l'adulte
jeune, elle se manifeste par des douleurs musculaires (myalgies), des crampes
douloureuses et une fatigue ou une faiblesse des muscles concernés lors de
l'effort.
Faits marquants de la recherche
LE POINT SUR L’ENZYMOTHERAPIE SUBSTITUTIVE DANS LA MALADIE DE POMPE
L’enzymothérapie substitutive est un traitement visant à remplacer l’enzyme qui manque dans la
maladie de Pompe (l’alpha-glucosidase acide ou maltase acide) par une enzyme recombinante
humaine.
L'alglucosidase alpha (Myozyme®) est une alpha-glucosidase acide humaine recombinante
produite par le laboratoire Genzyme. En février 2001, Myozyme® a reçu la désignation de
médicament orphelin dans le traitement enzymatique substitutif au long cours des personnes ayant
un diagnostic confirmé de la maladie de Pompe.
Le 29 mars 2006, la Commission européenne a délivré au laboratoire Genzyme une autorisation
de mise sur le marché (AMM) pour Myozyme®, valable dans toute l’Union européenne.
Classé dans la catégorie "Médicaments réservés à l'usage hospitalier", Myozyme® ne peut être
prescrit que par un médecin hospitalier et administré qu'en milieu hospitalier (hospitalisation de
jour ou hospitalisation complète). Le traitement doit être suivi par un médecin ayant de l’expérience
de la prise en charge de patients atteints de la maladie ou d’autres maladies héréditaires du
métabolisme ou de maladies neuromusculaires. Les principaux centres de référence "Maladies

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La Commission de
transparence est une
commission au sein de la Haute
Autorité de Santé (HAS), qui
donne un avis sur la prise en
charge des médicaments par
l’Assurance maladie et/ou leur
utilisation à l’hôpital en appréciant
leur Service Médical Rendu
(SMR). Elle donne un avis sur la
place des médicaments dans la
stratégie de soins (amélioration du
service médical rendu - ASMR).
rares" labellisés concernés par la prescription de Myozyme® sont les 5 centres "Maladies
héréditaires du métabolisme" (Marseille, Paris, Lille, Nancy, Lyon) et les 10 centres "Maladies
neuromusculaires" (Paris, Marseille/Nice, Lille, Fort-de-France, Strasbourg, Nantes, Saint-
Etienne).
A noter que le médicament commercialié actuellement correspond à la forme pédiatrique. La forme
adulte du Myozyme® est en cours de développement par le laboratoire Genzyme.
Le traitement étant très couteux, se pose également la question de la prise en charge par
l'assurance maladie. Le 20 septembre 2006, la Commission de Transparence a donné un avis
favorable pour l'agrément à l'usage des collectivités pour la forme
infantile de la maladie de Pompe, avec un service médical rendu
(SMR) important et une amélioration du service médical rendu
(ASMR) "importante" (niveau II). En effet, des études cliniques
ont démontré que dans la forme infantile de la maladie de
Pompe, Myozyme® améliore la survie, les fonctions cardiaque,
motrice et respiratoire, ainsi que la croissance et les aptitudes
fonctionnelles de l'enfant.
En ce qui concerne les formes plus tardives de la maladie (âge
de début des symptômes au-delà de 5 ans), le service médical
rendu a été estimé insuffisant en l'absence - à cette date - de
démonstration d'efficacité. C'est pourquoi un essai international
chez des personnes atteintes de la forme adulte a eu lieu pour
démontrer l'efficacité du traitement Myozyme®.
En attendant l'analyse des résultats de l'essai, Myozyme® est prescrit dans les formes adultes
comme médicament avec autorisation temporaire d'utilisation (ATU) et bénéficie d'une prise en
charge financière par les hôpitaux (dotations MIGAC).
Myozyme® dans la maladie de Pompe ou glycogénose de type II
Tuy Nga Brignol, Myoline , 89 (Mars/Avril), 2007
FORME ADULTE DE LA MALADIE DE POMPE ET ENZYMOTHERAPIE SUBSTITUTIVE :
PREMIERS RESULTATS DE L'ESSAI INTERNATIONAL MULTICENTRIQUE ET DE L'ETUDE
PILOTE GARCHOISE
Un essai thérapeutique de phase II/III (LOTS), multicentrique, international, et contrôlé versus
placebo a évalué l’efficacité d’un traitement de 18 mois par Myozyme® chez 90 adultes atteints de
maladie de Pompe capables de marcher et n'ayant pas besoin d'assistance ventilatoire durant la
journée.
Les résultats préliminaires, annoncés pour la première fois en France fin mai 2008 lors du congrès
Myology 2008, montrent que le Myozyme® a stabilisé l’évolution de la maladie. Les deux critères
principaux d’évaluation – la distance parcourue en 6 minutes et la capacité vitale en position
assise - étaient significativement augmentés dans le groupe traité par le Myozyme®. Cependant, il
n’y avait pas de différence significative entre Myozyme® et placebo pour la plupart des autres
critères d’évaluation. Des effets secondaires modérés ont été observés dans les deux groupes.
Une réaction allergique a été observée chez 3 personnes traitées par le Myozyme®, qui ont alors
du arrêter l’essai.
Une autre étude, pilote cette fois-ci, évaluant l'effet du Myozyme® sur 5 personnes avec une forme
plus sévère de la maladie de Pompe adulte a été effectuée dans l'hôpital R. Poincaré de Garches.
Malgré une amélioration de la qualité de vie chez un des patients pouvant se dégager de sa
ventilation assistée pendant quelques minutes, il est encore trop tôt pour conclure à un effet positif
du Myozyme® chez les personnes sévèrement atteintes de maladie de Pompe.
New insights in Pompe disease
Symposium satellite organisé par Genzyme lors du congrès Myology 2008. (Mai 2008)

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Le génotype est l'ensemble des
caractères génétiques d'un être
vivant. C'est en quelque sorte la
carte d'identité génétique d'un
individu.
Le phénotype est l'ensemble des
caractères héréditaires d'un
individu s'exprimant de façon
apparente. Un exemple de
phénotype est celui de la couleur
des cheveux, des yeux ou encore
un des symptômes d'une maladie.
Un polymorphisme est une
séquence d'ADN qui peut prendre
plusieurs formes et être ainsi
différente d'une personne à une
autre.
INEFFICACITE DU RAMIPRIL DANS LA MYOPATHIE DE MCARDLE
Dans la maladie de McArdle (glycogénose de type V), il n’existe
pas de corrélation claire entre le génotype et le phénotype,
notamment pour expliquer la sévérité de la maladie. Une équipe
italienne a néanmoins mis en évidence un polymorphisme
intéressant dans le gène codant l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (ACE) pour expliquer les différences de gravité
d’un patient à l’autre.
Poursuivant sur sa lancée, la même équipe vient de réaliser un
essai clinique en ouvert, testant l'effet du ramipril, un inhibiteur de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE), chez 8 patients
atteints d’une myopathie de McArdle. Plusieurs paramètres
cliniques (test d’effort, échelle de qualité de vie, échelle de
déficiences OMS) et métaboliques ont été évalués. Les résultats
de cette étude, publiés en décembre 2007, sont assez
décevants. En dehors de quelques critères subjectifs, aucun effet
positif sur les paramètres physiologiques n'a été observé,
suggérant, qu'aux doses utilisées et dans les conditions de
l’essai, le ramipril est inefficace sur tout le groupe de patients.
Randomized, placebo-controlled, double-blind pilot trial of ramipril in McArdle's disease
Martinuzzi et coll. Muscle Nerve. 2008, 37(3):350-7 (Mars 2008).
Autres publications
UN SCORE FONCTIONNEL UTILE DANS LES FORMES TARDIVES DE MALADIE DE POMPE
Une équipe hollandaise à la tête d’un consortium international a étudié l’intérêt d’une échelle de
handicap, l’échelle dite "de Rotterdam" (RHS pour Rotterdam Handicap Scale) dans le contexte
particulier de la maladie de Pompe. Cette échelle évalue le retentissement de l'affection,
notamment sur les activités quotidiennes des personnes concernées. Au total, 257 patients adultes
de divers pays ont répondu à un questionnaire.
Le score moyen obtenu a été de 25,9 sur une échelle allant de 9 à 36. L’existence de troubles
respiratoires et d’une dépendance au fauteuil roulant était statistiquement très discriminante et
pénalisante. En revanche, il n’a pas été noté de différences entre les pays.
Le score lui-même semble être adapté à ce qu’il mesure (en particulier l’impact sur les activités de
la vie quotidienne, à la maison, et en dehors, au travail notamment) et est facilement reproductible.
Ainsi, il pourrait être utile dans les essais cliniques en cours et à venir.
Impact of late-onset Pompe disease on participation in daily life activities : Evaluation of the
Rotterdam Handicap Scale
Hagemans et coll. Neuromuscul Disord, 2007, 17(7) : 537-43 (Juillet 2007).
DEPISTAGE NEONATAL DE LA MALADIE DE POMPE : ENJEUX ET REALITES
L’enzymothérapie substitutive est un traitement généralement efficace dans la maladie de Pompe
à condition d’être donné très précocement. La question d’un dépistage néonatal est donc
régulièrement posée en sachant qu'en l’état actuel, ce dépistage ne permet pas de préjuger de la
gravité de la maladie de Pompe qui se développera.