Vol. 115 : Cancérogénicité de certains produits chimiques industriels

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chimiques industriels
Vol. 115 : Cancérogénicité de certains produits
chimiques industriels
En février 2016, 24 experts venus de huit pays différents se sont réunis au Centre international de
Recherche sur le Cancer (CIRC ; Lyon, France) pour évaluer la cancérogénicité de sept produits chimiques
industriels (voir annexe).
Ces évaluations seront publiées dans le volume 115 des Monographies du CIRC1.
Le N,N­diméthylformamide a été mesuré dans l'environnement, et l'exposition personnelle a été quantifiée
parmi des travailleurs de la fibre acrylique et du cuir synthétique. Dans une installation aux Etats­Unis, une
grappe de trois cas de cancer des testicules a été signalée parmi 153 réparateurs d’un certain type d’avion de
combat ayant été fortement exposés au N,N­diméthylformamide. Cela a conduit à une étude dans une
installation similaire, pour laquelle quatre cas de cancer du testicule (où l’on attendait moins d’un cas) ont été
rapportés chez 680 travailleurs utilisant du N,N­diméthylformamide dans une unité réparant le même type
d'avion, alors que dans une unité de réparation d’avions de types différents, aucun cas n’était rapporté2.Une
grappe de trois cas de cancer des testicules a également été rapportée chez des travailleurs utilisant le N,N­
diméthylformamide dans une tannerie aux Etats­Unis. Une étude cas­témoins menée dans la population du
comté où se trouvait la tannerie étayait l'existence d’une grappe de cancers chez les travailleurs du cuir. Le
N,N­diméthylformamide provoquait des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires3 après inhalation dans
une étude sur des souris mâles et femelles, et une étude sur des rats mâles et femelles, et après inhalation ou
par l'eau de boisson (ou en combinaison) dans une autre étude sur des rats mâles.
Le N,N­diméthylformamide est facilement absorbé. L’acide N­méthylcarbamoylmercapturique et les adduits
carbamylés avec la valine et la lysine de la globine humaine et avec la cytosine, ont été détectés après
exposition professionnelle. Le N,N­diméthylformamide induit un stress oxydatif chez les êtres humains
exposés, tout comme dans les systèmes expérimentaux in vivo et in vitro. Le N,N­diméthylformamide a été
classé comme « probablement cancérogène pour l'homme » (Groupe 2A), sur la base d’« indications limitées
chez l'homme » qu’il provoque le cancer des testicules, et d’« indications suffisantes de sa
cancérogénicité chez l’animal de laboratoire ».
Il y a exposition au 2­mercaptobenzothiazole chez les travailleurs de l'industrie chimique et dans la population
générale (par contact cutané avec des produits contenant du caoutchouc), et possiblement aussi chez les
travailleurs de l’industrie du caoutchouc ou de la fabrication de pneus. Le 2­mercaptobenzothiazole a
également été retrouvé comme contaminant dans l'environnement, et détecté dans la poudrette de
caoutchouc utilisée dans le revêtement des terrains de jeux. Dans une usine chimique de fabrication de 2­
mercaptobenzothiazole au Pays de Galles, la comparaison entre des travailleurs exposés et la population
anglaise et galloise montrait un excès significatif de nouveaux cas de cancer de la vessie, et une tendance
non statistiquement significative en fonction de l'exposition cumulative croissante4. Une étude5 réalisée dans
une usine chimique aux Etats­Unis signalait quant à elle une surmortalité par cancer de la vessie
statistiquement significative et quatre fois supérieure à la normale, et une tendance positive, statistiquement
significative, en fonction de l’exposition cumulative croissante. Dans des études par gavage, le 2­
mercaptobenzothiazole augmentait l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires
chez les souris femelles, et augmentait aussi l'incidence combinée de phéochromocytomes bénins et malins de
la glande surrénale, d'adénomes et carcinomes de la glande préputiale (combinés), de leucémie à cellules
mononucléées et de tumeurs bénignes et malignes de la peau chez des rats mâles6. Aucune donnée n’était
disponible sur la toxico­cinétique ou les mécanismes d’action chez les humains exposés. Chez les rongeurs, le
2­mercaptobenzothiazole est bien absorbé, largement diffusé, et excrété dans l'urine. Le 2­
mercaptobenzothiazole a été classé dans le Groupe 2A, sur la base d’ « indications limitées chez l'homme »
qu’il provoque le cancer de la vessie, et d’ « indications suffisantes de cancérogénicité chez l’animal de
laboratoire ».
L'exposition à l'hydrazine est principalement professionnelle, avec les expositions les plus élevées dans les
établissements utilisant l'hydrazine comme propergol de fusée ou carburant d'aviation. Les risques de cancer
chez les travailleurs réalisant des essais sur les fusées ont été étudiés dans un même établissement au sein de
deux cohortes se chevauchant7,8. Une étude prenait en compte uniquement la mortalité8 alors que l’autre
présentait aussi des données d'incidence7, et chaque étude utilisait des critères d'admissibilité et des définitions
d'exposition différents. Les deux études montraient un excès d’incidence du cancer du poumon chez les
travailleurs considérés comme fortement exposés à l'hydrazine, et ce dès le début de l'histoire de
l'établissement. L'incidence du cancer du poumon montrait un rapport exposition­réponse positif
statistiquement significatif7. Chez la souris, l'hydrazine provoquait des adénomes et carcinomes du poumon
dans de multiples études par gavage, dans l’eau de boisson, et injection intrapéritonéale9 et des adénomes et
carcinomes hépatocellulaires dans trois études par administration orale9,10. Chez le rat, l'hydrazine dans l'eau
de boisson causait des adénomes et carcinomes hépatocellulaires dans deux études, et des tumeurs du
poumon dans une étude10. Chez le hamster, l'hydrazine dans l'eau de boisson induisait des adénomes ou
carcinomes hépatocellulaires dans deux études11. Chez l’homme, l'hydrazine est rapidement absorbée et
métabolisée. Dans les systèmes expérimentaux, l'hydrazine induit un stress oxydatif, est génotoxique, et
modifie l'apport de nutriments (induisant la stéatose hépatique chez le rat). L'hydrazine a été classée dans le
Groupe 2A, sur la base d’« indications limitées chez l'homme » qu’elle provoque le cancer du poumon, et
d’ « indications suffisantes de cancérogénicité » chez l’animal de laboratoire.
Le tétrabromobisphénol A, un retardateur de flamme largement utilisé, est détecté dans presque tous les
compartiments biotiques et abiotiques du monde entier. Les expositions professionnelles ont été mesurées
sur des sites de production de produits électroniques et des installations de recyclage. La population générale,
y compris les bébés et les jeunes enfants, est exposée à travers le lait maternel, l'alimentation, ainsi que
l'ingestion de poussière domestique. Dans des études par gavage, le tétrabromobisphénol A provoquait une
augmentation de l’incidence combinée des carcinomes hépatocellulaires et hépatoblastomes, de l'incidence
des hépatoblastomes, hémangiosarcomes et tumeurs du gros intestin chez les souris mâles, et induisait des
adénocarcinomes utérins et de rares cas de tumeurs müllériennes malignes mixtes de l'utérus chez les rats
femelles12. Le tétrabromobisphénol A interagit avec les récepteurs nucléaires humains, y compris le récepteur
des hormones thyroïdiennes et le récepteur PPAR­γ 13. Il module les enzymes se rapportant au système
endocrinien, dont l'aromatase, et est un puissant inhibiteur de l'œstrogène sulfotransférase14,15. L e
tétrabromobisphénol A induit un stress oxydatif dans les cellules humaines in vitro et chez plusieurs espèces in
vivo, et a des effets immunosuppresseurs dans les cellules Natural Killer humaines in vitro et chez la souris in
vivo16. La majorité des membres du Groupe de Travail a soutenu son classement dans le Groupe 2A sur la
base d’ « indications suffisantes de cancérogénicité chez l’animal de laboratoire », et de fortes indications
mécanistiques.
Les expositions professionnelles au 1­bromopropane ont été signalées dans l'industrie chimique, et au cours
de la production et de l'utilisation de colles en spray, du dégraissage à la vapeur, et du nettoyage à sec de
tissus. Dans des études par inhalation, le 1­bromopropane augmentait l'incidence d’adénomes ou de
carcinomes bronchio­alvéolaires chez les souris femelles, et l’incidence combinée de tumeurs cutanées
bénignes ou malignes et l’incidence du mésothéliome de la tunique vaginale chez les rats mâles17. Des
métabolites du 1­bromopropane ont été détectés dans l'urine des travailleurs exposés.
L'exposition professionnelle ou environnementale au 3­chloro­2­méthylpropène technique peut résulter d'une
utilisation dans l'industrie chimique et comme fumigant de semences. Dans des études par gavage18, le 3­
chloro­2­méthylpropène de qualité technique augmentait l'incidence de carcinomes du pré­estomac chez les
souris mâles, et de papillomes du pré­estomac chez les rats femelles, ainsi que l’incidence combinée de
papillomes ou carcinomes du pré­estomac chez les souris femelles et les rats mâles. Dans des études par
inhalation, le 3­chloro­2­méthylpropène de qualité technique induisait des papillomes du pré­estomac chez les
souris mâles et femelles et les rats mâles; des adénomes de la glande de Harder chez les souris femelles, et des
tumeurs des cellules folliculaires thyroïdiennes chez les rats mâles ont également été rapportés.
Les professionnels de santé, les personnes travaillant dans les salons d’onglerie, les utilisateurs de colles
industrielles, et les travailleurs des usines de production chimique peuvent être exposés professionnellement à
la N,N­diméthyl­p­toluidine; et la population générale peut être exposée via du matériau dentaire, du ciment
osseux, et du vernis à ongles. Chez les rongeurs exposés par voie orale, la N,N­diméthyl­p­toluidine est
facilement absorbée, largement distribuée, rapidement métabolisée et excrétée principalement dans l'urine.
Dans des études par gavage19, la N,N­diméthyl­p­toluidine induisait des carcinomes hépatocellulaires et des
hépatoblastomes chez les souris mâles et femelles, et des carcinomes hépatocellulaires chez les rats mâles et
femelles.
Le 1­bromopropane, le 3­chloro­2­méthylpropène et la N,N­diméthyl­p­toluidine ont été classés comme «
peut­être cancérogènes pour l'homme» (Groupe 2B), sur la base d’ « indications suffisantes de
cancérogénicité chez l’animal de laboratoire ».
Nous déclarons n’avoir aucun conflit d'intérêts.
Yann Grosse, Dana Loomis, Kathryn Z Guyton, Fatiha El Ghissassi, Véronique Bouvard, Lamia Benbrahim­
Tallaa, Heidi Mattock, Kurt Straif; au nom du Groupe de travail des Monographies du Centre international de
Recherche sur le Cancer.
1. International Agency for Research on Cancer. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to
humans. Volume 115. Some industrial chemicals. Lyon, France; February, 2016. IARC Monogr Eval Carcinog
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B6C3F1 mice (inhalation studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser 2011; 564: 1–190.
18. National Toxicology Program. NTP toxicology and carcinogenesis studies of 3­chloro­2­ methylpropene
(technical grade containing 5% dimethylvinyl chloride) (CAS No. 563–47–3) in F344/N rats and B6C3F1 mice
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19. NTP. Toxicology and carcinogenesis studies of N,N­dimethyl­p­toluidine (CAS No. 99–97–8) in F344/N
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Article disponible en anglais
Grosse Y, Loomis D, Guyton KZ, El Ghissassi F, Bouvard V, Benbrahim­Tallaa L, et al. Carcinogenicity of some
industrial chemicals. The Lancet Oncology. 2016 Apr;17(4):419–20: http://dx.doi.org/10.1016/S1470­
2045(16)00137­6
Pour plus d’informations sur les Monographies du CIRC: http://monographs.iarc.fr
Prochaines réunions
24–31 mai 2016, Volume 116: Café, maté et boissons très chaudes;
4–11 octobre 2016, Volume 117: Pentachlorophénol et composés apparentés.
Membres du Groupe de Travail de la Monographie
C W Jameson (Etats­Unis; président de la réunion); I Linhart (République tchèque); H U Käfferlein
(Allemagne); G Ichihara (Japon); T Nomiyama (Japon); K Ogawa (Japon); H Kromhout (Pays­Bas); M van
den Berg (Pays­Bas); M M Marques (Portugal); M A Abdallah (Royaume­Uni); R C Cattley (Etats­Unis); A
Ducatman (Etats­Unis); J K Dunnick (Etats­Unis); K W Hanley (Etats­Unis); K Houck (Etats­Unis); R Melnick
(Etats­Unis); F E Mirer (Etats­Unis); S Nesnow (Etats­Unis); A M Ruder (Etats­Unis); J M Sanders (Etats­Unis);
K Steenland (Etats­Unis); R T Zoeller (Etats­Unis)
Déclaration d’intérêts
RM a été impliqué dans un litige sur le cancer de la vessie et l'exposition à la p­crésidine et D­toluidine; KO est
un employé du gouvernement japonais; tous les autres membres du Groupe de Travail ne déclarent aucun
conflit d'intérêts.
Spécialistes invités
D C Glass (Australie); T Sorahan (Royaume­Uni)
Déclaration d’intérêts
DCG a reçu un financement de l'Australian Institute of Petroleum; TS a reçu des bourses de recherche de
l'industrie du caoutchouc et de l'industrie pétrolière.
Représentants
M Bisson (Institut national de l’environnement industriel et des risques (INERIS); France)
Déclaration d’intérêts
Le Représentant ne déclare aucun conflit d’intérêts
Observateurs
S Borghoff (American Chemistry Council’s North American Flame Retardant Alliance; Etats­Unis); W Dekant
(Bromine Science and Environmental Forum; Belgique); P Erkekoglu (Université Hacettepe; Turquie); S
Jacobi (Albemarle Europe SPRL; Belgique); O Manor (ICL­Industrial Products; Israël); V Thomas (Université
Paris Dauphine; France)
Déclaration d’intérêts
SB a fourni des services de recherche et de conseil pour le panel de la North American Flame Retardant
Alliance de l’American Chemistry Council; WD a bénéficié d’un financement du Bromine Science and
Environmental Forum pour un rapport sur le tétrabromobisphénol A et de l’American Chemistry Council.
Tous les autres observateurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.
Secrétariat CIRC/OMS
L Benbrahim­Tallaa; V Bouvard; R Carel; F El Ghissassi; Y Grosse; K Z Guyton; D Loomis; H Mattock; K Straif
Declaration d’intérêts
Tous les membres du Secrétariat déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêts
Préambule (anglais) aux Monographies du CIRC, voir http:// monographs.iarc.fr/ENG/
Preamble/index.php
Déclarations d’intérêts : voir http://monographs.iarc.fr/ENG/ Meetings/vol115­participants.pdf
L’appendice se trouve en ligne
Annexe
Table 1: Agents évalués par le Groupe de travail des Monographies pour le Centre international de Recherche
sur le Cancer
N,N­diméthylformamide
Utilisation
Indications
Indications issues de
issues de
Classification du
l’expérimentation
l’Homme (sites
CIRC
animale
des cancers)
Fabrication de fibres Limitées
acryliques et de cuir (testicules)
synthétique; haut
volume de production Suffisantes
2A
Fabrication de
2­
p r o d u i t s e n Limitées (vessie) Suffisantes
mercaptobenzothiazole
caoutchouc; inhibiteur
de corrosion; haut volume de production
Hydrazine
Fabrication de
produits chimiques et
Limitées
de produits grand
(poumon)
public ou industriels;
propergol pour fusée
2A
Suffisantes
2A
Retardateur de
flamme contenu dans
Suffisantes
une large variété de
Tétrabromobisphénol A
Pas de données
p r o d u i t s d e
consommation; haut
volume de production
2A*
Adhésifs en spray,
Suffisantes
dégraissage à la
Pas de données
vapeur et nettoyage à
sec de tissus
2B
3­chloro­2­
Suffisantes
Production de
méthylpropène (qualité
Pas de données
pesticides; fumigant
technique)
2B
Préparation de
matériaux dentaires,
ciment osseux, colles
Pas de données Suffisantes
industrielles et ongles
artificiels; haut volume
de production
2B
1­bromopropane
N,N­diméthyl­p­
toluidine
* Cette classification a été basée sur « des indications suffisantes de cancérogénicité chez l’animal de
laboratoire », et de fortes indications mécanistiques que le tétrabromobisphénol A module les effets médiés
par les récepteurs, induit un stress oxydatif, et est immunosuppresseur.
Traduit de l’anglais par le Département Cancer Environnement
Relecture : Section des Monographies du CIRC ; Groupe Communication du CIRC.
9 janv. 2017
Copyright 2016 ­ Centre Léon­Bérard