Syndrome de Gougerot- Sjögren primitif

Revue
Syndrome de GougerotSjögren primitif :
problèmes diagnostiques
et thérapeutiques
Xavier Nicolas, Séverine Ansart, Rozenn Le Berre, Yvon L. Pennec
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.
Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital de la Cavale Blanche,
29609 Brest cedex
Le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif est une maladie auto-immune autonome individualisée il y a une quarantaine d’année et définie comme une exocrinopathie auto-immune, ou
plus récemment une épithélite auto-immune, les cellules épithéliales salivaires jouant probablement un rôle important. Il est le plus souvent reconnu quand il existe un syndrome sec
oculo-salivaire. Affirmer un syndrome sec oculaire nécessite la mise en œuvre de tests
spécialisés et standardisés. Reconnaître un syndrome sec buccal est plus difficile. Le syndrome
sec ne doit pas être confondu avec le syndrome de Gougerot-Sjögren, la plupart des syndromes
secs ayant une autre étiologie. Les critères permettant de rapporter un syndrome sec à un
syndrome de Gougerot-Sjögren font l’objet aujoud’hui d’un consensus. Le syndrome de
Gougerot-Sjögren peut être compliqué de manifestations viscérales dont le spectre est controversé et, rarement, évoluer vers un lymphome, essentiellement de type Malt. Le traitement
symptomatique de l’œil sec est assez bien codifié, contrairement à la prise en charge de la
sécheresse buccale. Aucun traitement systémique n’a fait la preuve de son efficacité dans le
syndrome de Gougerot-Sjögren. Si les premiers essais de traitement immunologiques (antiTNF, anti-CD20) se sont avérés plutôt décevants, c’est certainement ce type de traitement qu’il
convient de développer.
Mots clés : syndrome de Gougerot-Sjögren primitif, syndrome sec, œil sec, xérostomie,
lymphome
L
mt
Tirés à part : Y.L. Pennec
<[email protected]>
e syndrome de Gougerot-Sjögren
primitif (SGS) a d’abord été défini
comme une exocrinopathie autoimmune [1] en raison de l’infiltrat
lymphocytaire des glandes exocrines
(lacrymales, salivaires mais aussi
autres glandes exocrines) et de la mise
en évidence très fréquente d’autoanticorps multiples. La reconnaissance du rôle des cellules épithéliales
(canaux salivaires et acinus) a conduit
au développement du concept d’épithélite auto-immune à la suite des travaux de l’équipe de HM Moutsopoulos [2]. Le diagnostic du SGS est le
plus souvent évoqué quand il existe
des symptômes de sécheresse oculaire
et/ou buccale. C’est quelquefois une
atteinte viscérale qui conduit à ce diagnostic.
mt, vol. 10, n° 5, septembre-octobre 2004
Problèmes diagnostiques
Les problèmes diagnostiques du
SGS ont pour origine deux ambiguïtés : la confusion entre syndrome sec
et SGS, et la confusion entre critères
de classification et critères diagnostiques.
Syndrome sec et SGS
La communauté médicale fait souvent l’amalgame entre SGS et syndrome sec. Le diagnostic de SGS est
alors souvent porté par excès quand
sont associés des symptômes évocateurs de sécheresse oculaire et de sécheresse buccale alors même qu’il
n’existe aucun contexte d’autoimmunité. Plus encore, le diagnostic
même du syndrome sec n’est pas toujours étayé.
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Revue
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Œil sec
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Il n’y a pas de consensus sur la définition de l’œil sec.
Les patients rapportent des symptômes peu spécifiques :
brûlures, prurit, sensation de corps étranger, larmoiement
paradoxal, difficulté d’ouverture des paupières le matin et
beaucoup plus rarement sensation d’œil sec. Les tests
cliniques proposés pour authentifier la sécheresse oculaire ont des limites importantes :
• Le test de Schirmer, bien qu’imprécis en raison des
chevauchements qui existent entre sujets normaux et malades, reste un test très utile à la condition d’être réalisé
dans des conditions standardisées et c’est là que le bât
blesse. Le test de Schirmer I (sans anesthésie, insertion
d’une bandelette de papier filtre calibrée au niveau du
cul-de-sac conjonctival inférieur, à la jonction du tiers
externe et du tiers moyen) est le test de référence. Un test
de Schirmer I inférieur à 5 mm en 5 minutes est considéré
comme anormal.
• Le temps de rupture du film lacrymal (break up time,
BUT) consiste à instiller une goutte de fluorescéine et à
mesurer le temps au bout duquel on observe une rupture
du film (tâches noires apparaissant dans le film lacrymal
coloré en vert par la fluorescéine après interposition du
filtre bleu cobalt de la lampe à fente). Un temps de rupture
inférieur à 10 s est considéré comme pathologique mais ce
test est peu sensible et peu spécifique.
• La mise en évidence d’une kératite ponctuée superficielle est beaucoup plus évocatrice d’œil sec. On instille
un colorant puis on lave au sérum physiologique : quand
il existe une kératite ponctuée superficielle, le colorant
reste fixé sur les cellules épithéliales qui souffrent, car la
couche mucinique de surface est déficiente. Ce test doit
faire l’objet d’une quantification : la surface de l’œil exposée dans l’ouverture de la fente palpébrale est divisée en
trois parties (conjonctive bulbaire nasale, temporale et
cornée au milieu) et pour chacune de ces parties la coloration est évaluée par un score de 0 à 3 en fonction de la
densité et de la surface de la coloration. Un score de 0/9 à
9/9 peut ainsi être défini au niveau de chaque œil. Un
score supérieur à 4/9 est pathologique. Le test au rose
Bengale est abandonné depuis 1999 (colorant non disponible) et a été remplacé par le test au vert de lissamine dont
la sensibilité est bien moindre.
• D’autres tests, faisant référence à une étude des
larmes, ont été proposés : test de cristallisation des larmes
(Ferning test, aspects observés très différents quand il
existe un syndrome sec comparativement au sujet normal), électrophorèse des protéines lacrymales, dosage du
lysozyme et des IgA dans les larmes. Ces tests ne sont pas
utilisés en pratique : pas de standardisation, normes non
définies, absence de consensus.
De nombreuses affections sont susceptibles d’induire
des anomalies des tests dont le but est de démontrer une
sécheresse lacrymale, parfois d’ailleurs en raison d’un
syndrome sec secondaire à ces processus pathologiques :
allergies conjonctivales, conjonctivites infectieuses. Le
problème est d’autant plus difficile que les collyres utilisés
pour le traitement des symptômes de sécheresse ont euxmêmes une toxicité cellulaire par le biais des conservateurs qu’ils contiennent. En définitive, pour retenir le
diagnostic d’œil sec, deux tests doivent être positifs et c’est
le test de Schirmer I et le test au vert de lissamine qui se
sont imposés. Quand on sait qu’après 70 ans 15 à 20 %
des sujets ont des symptômes d’œil sec et que 10 % des
sujets de cet âge font usage de collyres substitutifs des
larmes, on peut mesurer l’ampleur du problème.
Bouche sèche
On a vu les difficultés qu’il y a à porter le diagnostic
d’œil sec. Affirmer une bouche sèche est tout aussi difficile. La sensation subjective de bouche sèche est en effet
un symptôme fréquent, particulièrement chez les sujets de
plus de 65 ans. La prévalence de cette sensation de
bouche sèche dans la population âgée ambulatoire a été
estimée à 17 % dans une étude récente [3] consacrée à ce
problème à partir de deux questions validées [4]. Cette
plainte est plus fréquente chez la femme et augmente avec
l’âge.
Outre cette sensation de bouche sèche, les syndromes
secs buccaux entraînent une gène lors la parole (la langue
colle au palais), une gène lors de la déglutition, des
douleurs buccales à type de brûlures.
Une hyposialie sévère est responsable d’un aspect
vernissé de la muqueuse buccale, d’une langue dépapillée, favorise les infections locales (gingivites, parodontites, candidose buccale récidivante) et les caries dentaires
multiples et d’évolution rapide. La constatation d’une
hypertrophie des glandes salivaires (uni- ou bilatérale,
permanente ou récurrente), le plus souvent des parotides,
est un signe objectif indiscutable de souffrance des glandes salivaires quand il existe des signes fonctionnels de
bouche sèche.
Affirmer l’hyposialie impose d’avoir recours à une
mesure du flux salivaire. Plusieurs approches ont été proposées : mesure du flux salivaire parotidien de réalisation
délicate et en pratique abandonnée, mesure du flux salivaire total après stimulation, mesure du flux salivaire total
sans stimulation. C’est cette dernière technique qui est
actuellement recommandée. La mesure doit être pratiquée dans des conditions standardisées (le matin à jeun, le
sujet devant s’abstenir de fumer). On s’accorde pour retenir le diagnostic de xérostomie quand le débit salivaire,
habituellement mesuré pendant 15 mn, est inférieur à 1,5
ml. Le recueil de la salive dans un simple tube, suivi de la
pesée de la salive recueillie, est la méthode la plus simple
(un gramme de salive est égal à un millilitre).
D’autres méthodes [5] visant à apprécier une bouche
sèche peuvent être utilisées. La scintigraphie séquentielle
des glandes salivaires qui consiste à mesurer l’intensité et
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la dynamique de la captation puis de l’excrétion d’un
traceur après stimulation, est un examen théoriquement
séduisant car pouvant faire l’objet d’une quantification
[6]. L’interprétation de cet examen est difficile et il est en
pratique très peu réalisé [7].
La biopsie des glandes salivaires accessoires est considérée comme l’examen de référence dans l’exploration
d’un syndrome sec buccal : elle a indiscutablement un
rôle-clé dans l’enquête étiologique, permettant de faire le
diagnostic de sarcoïdose ou d’amylose par exemple. Elle
est également très utile pour affirmer le diagnostic de SGS
en objectivant un infiltrat lymphocytaire nodulaire très
évocateur qui n’est cependant pas totalement spécifique.
La sialographie peut contribuer au diagnostic de SGS mais
n’a aucun intérêt pour le diagnostic de syndrome sec
buccal. On peut faire les mêmes remarques pour l’échographie, le scanner et l’IRM.
international sur le syndrome de Sjögren tenu à Copenhague en 1986, les équipes grecques, américaines, japonaises et scandinaves avaient chacune proposé des critères
ayant fait l’objet de débats très contradictoires, ces critères
apparaissant trop restrictifs pour les uns ou à l’inverse trop
peu spécifiques pour les autres [9]. Certains considéraient
en effet le critère histologique et la présence d’autoanticorps comme indispensables alors que d’autres faisaient une place peut-être excessive aux symptômes de
sécheresse. Le tableau 1 résume les critères proposés par
le groupe européen [10] et validés par le consensus
américano-européen [11] qui font actuellement autorité.
Diagnostic du SGS
Le diagnostic de SGS est le plus souvent évoqué quand
il existe des symptômes de sécheresse buccale ou oculaire. Les tests développés ci-dessus devront alors démontrer l’existence d’un authentique syndrome sec. La seconde étape consiste à rapporter le syndrome sec au SGS.
L’existence d’une hypertrophie des glandes salivaires principales (parotides le plus souvent) est très évocatrice
quand elle est récidivante (figure 1) mais elle n’est pas
spécifique dans la mesure où la sarcoïdose est quelquefois
révélée par un syndrome sec accompagné d’une hypertrophie : la biopsie salivaire permet de faire le diagnostic
quand manquent dans cette circonstance les autoanticorps quasi-pathognomoniques du SGS (anticorps
anti-SS-A et/ou SS-B). Ce sont parfois des symptômes
moins évocateurs qui conduiront au diagnostic : phénomène de Raynaud (30 %, [8]), symptômes articulaires,
purpura vasculaire. C’est parfois la découverte d’une accélération de la vitesse de sédimentation expliquée par
une hypergammaglobulinémie qui mettra sur la voie.
De nombreux critères de diagnostic ont été proposés
au fil du temps. C’est ainsi que lors du 1er symposium
Tableau 1. Critères du syndrome de Sjögren
du groupe de consensus américano-européen
Figure. 1. Hypertrophie parotidienne au cours d’un syndrome de
Gougerot-Sjögren primitif.
Tout le problème est d’être suffisamment rigoureux
dans leur définition. Ces différents critères n’ont pas tous la
même valeur. Il faut par ailleurs garder en mémoire qu’il
s’agit de critères de classification et non de critères dia-
I – Symptômes oculaires
Au moins un des trois critères suivants :
– sensation quotidienne, persistante et gênante d’yeux secs depuis plus de 3
mois
– sensation fréquente de « sable dans les yeux »
– utilisation de larmes artificielles plus de « fois/jour
II – Symptômes buccaux
Au moins un des trois critères suivants :
– sensation quotidienne de bouche sèche depuis plus de 3 mois
– à l’âge adulte, glandes salivaires enflées de manière répétée ou persistante
– consommation fréquente de liquides pour avaler les aliments secs
III – Signes cliniques ophtalmologiques
Au moins un des deux tests suivants positif :
– test de Schirmer ≤ 5/5 minutes
– score de van Bijsterveld ≥ 4
IV – Atteintes des glandes salivaires
Au moins un des trois tests suivants positif :
– scintigraphie salivaire
– sialographie parotidienne
– flux salivaire sans stimulation < 1,5 ml/15 minutes
V – Histopathologie
Sialadénite de score > 1 sur biopsie(s) de glandes salivaires accessoires
(foyer : > 50 cellules mononucléées agglomérées ; score = nombre de foyers
sur 4 mm2 de tissu glandulaire)
VI – Auto-anticorps
– anti-Ro (SS-A)
– anti-La (SS-B)
Syndrome de Gougerot-Sjögren : quatre des six critères sont présents avec
au moins le critère 5 ou 6
Critères d’exclusion
Antécédent d’irradiation cervicale
• Infection par le VIH ou le VHC
• Lymphome préexistant
• Sarcoïdose
• Réaction du greffon contre l’hôte
• Utilisation de médicaments anticholinergiques (après une période
dépassant 4 fois la demi-vie)
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Revue
Figure. 2. a. Sialographie normale. Noter l’aspect harmonieux de l’arborisation canalaire (image d’arbre en hiver). b. Sialographie.
Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. Raréfaction et anomalies des canaux, dilatations des acini en boules de gui.
gnostiques. On voit d’ailleurs que l’approche objective de
la composante salivaire peut prêter à discussion : la scintigraphie salivaire n’est pas utilisée en pratique et est de
surcroît sujette à de grandes difficultés d’interprétation [7],
la sialographie parotidienne (figures 2a et b) tend à être
abandonnée et ne contribue au diagnostic que dans les
formes très évoluées (dilatations en boule de gui des
acinus, [12]). La mesure du débit salivaire n’est pas usitée
en dehors des centres ayant un intérêt particulier pour le
SGS. L’item IV est donc le plus souvent indisponible.
lymphocytes « mémoire » car ils expriment la molécule
RO parmi les isoformes de la famille des glycoprotéines
CD45. Les lymphocytes CD8 représentent 10 à 20 % des
éléments mononucléés. Il y a aussi environ 20 % de
lymphocytes B dont le rôle pourrait être déterminant
même s’il a été longtemps occulté : ce contingent B évolue au fil du temps vers un mode oligoclonal pouvant
aboutir au lymphome B avéré. Ces lymphomes sont pour
l’essentiel des lymphomes de la zone marginale souvent
associés aux muqueuses.
La démonstration de l’existence d’un infiltrat lymphoïde des glandes salivaires est un critère nécessaire
quand le critère VI est absent (figures 3a et b). Cet infiltrat
est particulier : 55 à 75 % de lymphocytes T, et essentiellement des lymphocytes CD4 (50 %). Ces lymphocytes
sont activés car exprimant des antigènes HLA de classe II,
des récepteurs pour l’interleukine 2 et un excès de molécules d’adhérence (LFA1, LFA3). Il s’agit en outre de
Les plasmocytes sont peu représentés mais ont la singularité d’exprimer, non pas des IgA comme les plasmocytes du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (Malt) du
sujet normal, mais des IgG et des IgM dans 50 % des cas
[13, 14].
L’interprétation du compte-rendu anatomo-pathologique doit cependant être rigoureuse dans la mesure où le
document fourni est souvent peu descriptif.
Figure. 3. a. Glande salivaire accessoire. Infiltrat lymphocytaire en amas. b. Noter l’infiltration de lymphocites entre les épithéliales d’un
canal salivaire chez un patient souffrant d’un syndrome de Gougerot-Sjögren primitif.
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La présence d’auto-anticorps anti-antigènes nucléaires
solubles (anticorps anti-SS-A et/ou SS-B) est également un
critère important qui doit être présent quand le critère
histologique est absent. Ce type d’auto-anticorps ne s’observe en pratique que dans le SGS et moins souvent dans le
lupus. Il n’est d’ailleurs pas exceptionnel que le diagnostic
hésite, parfois pendant longtemps entre SGS et lupus. Il ne
suffit donc pas de mettre en évidence des anticorps antinucléaires ou des facteurs rhumatoïdes pour considérer
qu’un syndrome sec entre bien dans le cadre du SGS. Ces
réserves expliquent que le diagnostic de SGS est souvent
porté par excès.
Manifestations extrasalivaires du SGS
Leur fréquence est diversement appréciée dans la littérature et on peut avancer deux raisons principales :
rigueur dans la définition du SGS d’une part et précipitation dans l’attribution causale d’autre part.
Les manifestations musculo-squelettiques
Il s’agit essentiellement de polyarthralgies et exceptionnellement d’authentiques polyarthrites qui doivent
amener à envisager l’existence d’un syndrome de chevauchement ou l’association à une autre connectivite bien
caractérisée. Les polyalgies s’inscrivant en particulier dans
le cadre de ce que l’on veut bien appeler aujourd’hui la
fibromyalgie doivent être appréhendées avec réserve. La
population des fibromyalgiques fait en effet très souvent
état de symptômes de sécheresse, souvent favorisés par les
psychotropes dont elle fait un usage régulier. Les myalgies
sont considérées comme fréquentes mais l’on peut faire
les mêmes remarques. Les myosites authentiques sont
exceptionnelles comme en atteste une étude critique de la
littérature. Le phénomène de Raynaud est observé dans 30
à 50 % des cas [8] et est le plus souvent peu sévère en
l’absence de cryoglobulinémie.
Signes cutanéo-muqueux
La sécheresse vaginale est parfois très invalidante,
altérant de manière importante la qualité de vie. La sécheresse cutanée est souvent au second plan et mal étudiée
[15]. Le purpura vasculaire est régulièrement associé à
une importante hypergammaglobulinémie (purpura hyperglobulinémique de Waldenström) et doit faire chercher
une cryoglobulinémie mixte, particulièrement quand
existent des facteurs rhumatoïdes à titre élevé et des anticorps anti-SS-A.
Manifestations pulmonaires
La plus commune et la moins discutable est la trachéobronchite sèche. Il a été mis en évidence une alvéolite
lymphocytaire chez un malade sur deux lors d’une étude
systématique [16]. Il a été également décrit des fibroses
interstitielles, des pneumonies lymphocytaires interstitielles. La réalisation d’examens tomodensitométriques systé-
matiques a montré, chez des malades n’ayant pas de
symptômes, des anomalies morphologiques (épaississement des septums interlobulaires, micronodules, aspect
en verre dépoli), sans corrélations évidentes avec les explorations fonctionnelles respiratoires [17]. En définitive,
l’atteinte pulmonaire du SGS est aujourd’hui mal cernée,
d’éminents spécialistes du SGS comme HM Moutsopoulos considérant même que ces atteintes n’appartiennent
pas en propre au SGS mais entrent dans le cadre de
syndromes de chevauchement (communication personnelle).
Manifestations rénales
Les rares études histologiques ont montré la présence
de lésions tubulo-interstitielles au cours du SGS. Dans une
cohorte de 471 patients suivis en moyenne pendant 12
ans, 4 % d’entre eux ont développé une atteinte rénale
symptomatique, de type interstitiel ou glomérulaire [18].
La fréquence de l’acidose tubulaire distale asymptomatique est estimée à 35 % [19] mais la néphrocalcinose et les
paralysies hypokaliémiques sont très exceptionnelles, tout
comme les atteintes tubulaires proximales.
Manifestations neurologiques
Les manifestations neurologiques périphériques comportent une polyneuropathie axonale distale symétrique
sensitivo-motrice ou purement sensitive qui se manifeste
par des paresthésies ou une discrète hypoesthésie, le
déficit moteur étant très modéré. Au plan histologique, il
existe souvent des lésions de vascularite sur la biopsie
nerveuse. Les multinévrites sont habituellement dues à
une cryoglobulinémie et ne sont donc pas spécifiques du
SGS. Une neuropathie sensitive correspondant à une atteinte des ganglions rachidiens postérieurs semble assez
spécifique du SGS, se manifestant par d’importants troubles sensitifs avec atteinte proprioceptive prédominante,
abolition des réflexes ostéo-tendineux [20, 21]. On a
décrit plus récemment des atteintes du système nerveux
autonome comportant une anhidrose, une pupille d’Addie
et une hypotension orthostatique. L’atteinte du trijumeau
est décrite depuis longtemps et s’observe dans 10 à 15 %
des cas. Enfin, le syndrome du canal carpien est fréquent
mais sans doute non spécifique compte tenu de la fréquence de cette pathologie dans la population générale
(pas d’étude prospective).
Les manifestations neurologiques centrales continuent
à faire l’objet de controverses. Elles existeraient en effet
dans 20 à 25 % des cas selon Alexander [22] alors que
d’autres les considèrent comme inexistantes [23].
L’équipe de Moutsopoulos n’a en effet pas observé d’atteinte neurologique centrale significative dans une cohorte de 300 patients étudiés consécutivement et de manière longitudinale [24].
Une étude rétrospective récemment publiée [25] rapporte une atteinte neurologique, dont 56 atteintes neurologiques centrales, chez 82 patients atteints de SGS. Il
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s’agit chez 29 patients d’une atteinte médullaire (aiguë 12
fois et chronique 16 fois) et chez 33 patients d’une atteinte
encéphalique ressemblant à une sclérose en plaques chez
23 d’entre eux. Il est par ailleurs noté des convulsions 7
fois, des troubles cognitifs 9 fois et une « encéphalopathie » 2 fois. Chez 58 malades ayant eu une IRM, des
anomalies de la substance blanche sont constatées dans
70 % des cas et dans 40 % des cas les images évoquaient
fortement une sclérose en plaques. Ces constatations doivent être interprétées avec prudence dans la mesure où
des lésions de ce type existent plus souvent chez les
malades atteints de SGS, mais n’ayant pas de signes neurologiques, que chez les témoins [26]. L’explication de ces
divergences dans l’appréciation de la fréquence des atteintes neurologiques centrales du SGS pose bien entendu
question. Le SGS est une maladie assez commune affectant près d’une femme sur cent [27] et son association
avec des maladies neurologiques relativement fréquentes
n’est peut-être pas surprenante. Dans un éditorial récent,
Ioannidis et Moutsopoulos [28], prenant en compte la
fréquence du SGS d’une part et celle de la sclérose en
plaques d’autre part, montrent que l’association des deux
maladies est statistiquement attendue chez 1 femme sur
100 000. Ils soulignent d’autre part que l’essentiel des
travaux consacrés à ce problème a été réalisé au Johns
Hopkins Hospital, centre de référence neurologique de
toute la côte Est des États-Unis, à l’origine donc de biais de
recrutement, compte tenu du surcroît de l’intérêt particulier des neurologues du Johns Hopkins pour le SGS. Ils
mettent enfin l’accent sur la variabilité des critères de SGS
retenus dans de nombreux travaux et sur le caractère non
contrôlé de toutes ces études. La fréquence et le type des
manifestations neurologiques centrales du SGS ne pourront réellement être précisés que dans le cadre d’une
étude prospective et contrôlée, nécessairement multicentrique car devant inclure un très grand nombre de patients
(plusieurs centaines voire plusieurs milliers), compte tenu
de la faible prévalence des manifestations neurologiques
centrales potentiellement associées au SGS dans la population générale, même si le risque relatif conféré par le
SGS est élevé.
Syndrome de Sjögren et lymphome
L’évolution du SGS vers le lymphome a été rapportée il
y a plus de 40 ans [29]. Ayant suivi 136 femmes atteintes
de SGS pendant une moyenne de 8,1 années, Kassan [30]
a pu démontrer que le risque relatif de lymphome était
multiplié par 44. D’autres séries, rassemblant au maximum 200 patients observés pendant 5 à 10 ans, ont
confirmé qu’un lymphome survenait dans 5 à 7 % des cas
[31-34], soit 14 lymphomes pour la plus importante de ces
séries [31]. Un travail européen multicentrique [35] a
permis de rassembler 33 patients atteints de lymphome et
issus de 9 centres (765 SGS au total, fréquence du lymphome 4,3 %, moyenne d’âge 58 ans). Une étude grecque
339
a recensé 30 lymphomes dans une population de 723 SGS
[36]. Ces deux séries importantes ont confirmé [37] qu’il
s’agissait toujours de lymphomes B, le plus souvent de bas
grade (80 %) et très fréquemment de type Malt. Les localisations extranodales exclusives sont fréquentes, souvent
au niveau des glandes salivaires (54 % dans l’étude multicentrique européenne) et moins souvent au niveau de
l’estomac, du nasopharynx, de la peau ou du poumon.
L’hypertrophie salivaire, l’existence d’un purpura vasculaire, la présence d’une immunoglobuline monoclonale,
la mise en évidence d’une cryoglobulinémie et d’un C4
bas sont des facteurs de risque d’évolution vers le lymphome, le purpura et l’abaissement du C4 étant d’ailleurs
à rapporter à la cryoglobulinémie.
Traitement du SGS
Traitements à visée systémique
Aucun traitement ne s’est à ce jour avéré capable de
modifier l’évolution de la maladie. Il est d’ailleurs à noter
que l’on manque de critères permettant de juger de l’évolution du SGS [38]. Il existe de rares essais contrôlés ayant
cherché à évaluer les traitements classiquement utilisés
dans d’autres connectivites : hydroxychloroquine [39,
40], corticoïdes et anti-inflammatoires non stéroïdiens
[41], azathioprine [42], ciclosporine A [43] se sont avérés
inefficaces. Dans un essai ouvert, le méthotrexate a amélioré les symptômes mais non les paramètres objectifs
[44]. Dans la mesure où les cytokines pro-inflammatoires
semblent jouer un rôle dans la physiopathologie du SGS,
l’utilisation des anti-TNF-a était séduisante. Dans des essais pilotes [45-47], ils ont été efficaces mais les résultats
d’un essai contrôlé ayant inclus un grand nombre de
patients sont décevants [48]. Puisque les lymphocytes B
semblent jouer un rôle important dans la physiopathologie
du SGS [49], un essai de traitement par un anticorps
monoclonal anti-CD20 (rituximab, Mabthera®) dans une
étude pilote nous est apparu logique : nos résultats
préliminaires sont plutôt décevants. Les AINS et/ou les
corticoïdes sont néanmoins utilisés dans le traitement
symptomatique des hypertrophies parotidiennes. Les antipaludéens de synthèse gardent la faveur des rhumatologues dans le traitement des manifestations articulaires ; les
immunosuppresseurs associés aux corticoïdes sont
utilisés, faute d’alternative, dans les manifestations extraglandulaires graves : vascularites, pneumopathies interstitielles, etc.
Les traitements symptomatiques
• L’œil sec relève avant tout des substituts lacrymaux :
« larmes artificielles » classiques à base de sérum physiologique mais aussi solutions comportant des dérivés de la
cellulose, de l’alcool polyvynilique, de la povidone dont
la viscosité est supérieure et l’effet protecteur ainsi renforcé et prolongé. Les gels de carbomères synthétiques et
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les dérivés de l’acide hyaluronique introduits en thérapeutique il y a une quinzaine d’années ont constitué une
avancée importante, particulièrement dans les xérophtalmies les plus sévères. L’accent a été mis ces dernières
années sur le rôle néfaste des différents conservateurs
présents dans les collyres substitutifs et a conduit à proposer des conditionnements particuliers (système Abak®,
unidoses). Il ne s’agit là que de principes généraux, tout
œil sec nécessitant un avis spécialisé permettant les
meilleurs choix thérapeutiques. La ciclosporine sous
forme de collyre, en agissant sur le mécanisme des lésions
(inhibition des lymphocytes CD4), est un produit très
prometteur mais n’est pas encore disponible en France.
Les agonistes des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine (pilocarpine et cevimeline qui n’est pas disponible
en France) sont surtout efficaces dans le traitement de la
bouche sèche mais améliorent aussi la composante oculaire [50, 51].
• La bouche sèche : les différentes salives artificielles
disponibles sur le marché ne semblent pas plus efficaces
que l’eau plate. La bromhexine (Bisolvon®) a fait l’objet
d’une étude randomisée négative [52], l’anetholtrithione
(Sulfarlem®) n’a pas eu d’efficacité dans les études ouvertes. Les agonistes du récepteur M3 de l’acétylcholine
comme la pilocarpine ou la cevimeline sont efficaces dans
les études contrôlées disponibles [53, 54]. La cevimeline
n’est pas disponible en Europe, la pilocarpine, sur le
marché sous le nom de Salagen®, n’est pas remboursée
(150 euros/mois) mais peut faire l’objet d’une préparation
magistrale (20 mg par jour en 4 prises). Ce produit est
habituellement bien toléré mais une hypersudation gênante peut s’observer (palpitations et troubles de l’accommodation sont rares).
Le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif est reconnu
comme une maladie à part entière depuis le travail de
Bloch [55]. Il peut partager avec les syndromes de
Gougerot-Sjögren dits secondaires un syndrome sec
(d’ailleurs le plus souvent contingent si l’on excepte la
sclérodermie) et un aspect histologique. Les facteurs génétiques, le profil immunologique et les mécanismes immunopathologiques ne sont pas les mêmes. L’intérêt porté au
SGS ne s’est pas démenti puisqu’en septembre 2004, une
interrogation de la base Medline recensait près de 7 000
références. Au cours des quarante dernières années, les
manifestations cliniques ont été mieux cernées, la
connaissance des lymphomes compliquant ce syndrome a
progressé, les critères de classification proposés au début
des années 1990 par les Européens se sont imposés.
L’étiologie de ce SGS reste inconnue mais la connaissance
des mécanismes immunopathologiques [56] en cause a
beaucoup progressé (rôle potentiel des virus, des cellules
épithéliales, des lymphocytes T mais aussi des lymphocytes B). Les traitements actuels ne sont pas satisfaisants et
pour l’essentiel purement symptomatiques. Il est pourtant
à parier que très prochainement des traitements immunologiques plus spécifiques seront disponibles.
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