Syndrome de Gougerot- Sjögren primitif

Revue
Syndrome de Gougerot-
Sjögren primitif :
problèmes diagnostiques
et thérapeutiques
Xavier Nicolas, Séverine Ansart, Rozenn Le Berre, Yvon L. Pennec
Service de médecine interne et maladies infectieuses, hôpital de la Cavale Blanche,
29609 Brest cedex
Le syndrome de Gougerot-Sjögren primitif est une maladie auto-immune autonome individua-
lisée il y a une quarantaine d’année et définie comme une exocrinopathie auto-immune, ou
plus récemment une épithélite auto-immune, les cellules épithéliales salivaires jouant proba-
blement un rôle important. Il est le plus souvent reconnu quand il existe un syndrome sec
oculo-salivaire. Affirmer un syndrome sec oculaire nécessite la mise en œuvre de tests
spécialisés et standardisés. Reconnaître un syndrome sec buccal est plus difficile. Le syndrome
sec ne doit pas être confondu avec le syndrome de Gougerot-Sjögren, la plupart des syndromes
secs ayant une autre étiologie. Les critères permettant de rapporter un syndrome sec à un
syndrome de Gougerot-Sjögren font l’objet aujoud’hui d’un consensus. Le syndrome de
Gougerot-Sjögren peut être compliqué de manifestations viscérales dont le spectre est contro-
versé et, rarement, évoluer vers un lymphome, essentiellement de type Malt. Le traitement
symptomatique de l’œil sec est assez bien codifié, contrairement à la prise en charge de la
sécheresse buccale. Aucun traitement systémique n’a fait la preuve de son efficacité dans le
syndrome de Gougerot-Sjögren. Si les premiers essais de traitement immunologiques (anti-
TNF, anti-CD20) se sont avérés plutôt décevants, c’est certainement ce type de traitement qu’il
convient de développer.
Mots clés :syndrome de Gougerot-Sjögren primitif, syndrome sec, œil sec, xérostomie,
lymphome
Le syndrome de Gougerot-Sjögren
primitif (SGS) a d’abord été défini
comme une exocrinopathie auto-
immune [1] en raison de l’infiltrat
lymphocytaire des glandes exocrines
(lacrymales, salivaires mais aussi
autres glandes exocrines) et de la mise
en évidence très fréquente d’auto-
anticorps multiples. La reconnais-
sance du rôle des cellules épithéliales
(canaux salivaires et acinus) a conduit
au développement du concept d’épi-
thélite auto-immune à la suite des tra-
vaux de l’équipe de HM Moutsopou-
los [2]. Le diagnostic du SGS est le
plus souvent évoqué quand il existe
des symptômes de sécheresse oculaire
et/ou buccale. C’est quelquefois une
atteinte viscérale qui conduit à ce dia-
gnostic.
Problèmes diagnostiques
Les problèmes diagnostiques du
SGS ont pour origine deux ambiguï-
tés : la confusion entre syndrome sec
et SGS, et la confusion entre critères
de classification et critères diagnosti-
ques.
Syndrome sec et SGS
La communauté médicale fait sou-
vent l’amalgame entre SGS et syn-
drome sec. Le diagnostic de SGS est
alors souvent porté par excès quand
sont associés des symptômes évoca-
teurs de sécheresse oculaire et de sé-
cheresse buccale alors même qu’il
n’existe aucun contexte d’auto-
immunité. Plus encore, le diagnostic
même du syndrome sec n’est pas tou-
jours étayé.
m
t
Tirés à part : Y.L. Pennec
<[email protected]>
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Œil sec
Il n’y a pas de consensus sur la définition de l’œil sec.
Les patients rapportent des symptômes peu spécifiques :
brûlures, prurit, sensation de corps étranger, larmoiement
paradoxal, difficulté d’ouverture des paupières le matin et
beaucoup plus rarement sensation d’œil sec. Les tests
cliniques proposés pour authentifier la sécheresse ocu-
laire ont des limites importantes :
•Le test de Schirmer, bien qu’imprécis en raison des
chevauchements qui existent entre sujets normaux et ma-
lades, reste un test très utile à la condition d’être réalisé
dans des conditions standardisées et c’est là que le bât
blesse. Le test de Schirmer I (sans anesthésie, insertion
d’une bandelette de papier filtre calibrée au niveau du
cul-de-sac conjonctival inférieur, à la jonction du tiers
externe et du tiers moyen) est le test de référence. Un test
de Schirmer I inférieurà5mmen5minutes est considéré
comme anormal.
•Le temps de rupture du film lacrymal (break up time,
BUT) consiste à instiller une goutte de fluorescéine et à
mesurer le temps au bout duquel on observe une rupture
du film (tâches noires apparaissant dans le film lacrymal
coloré en vert par la fluorescéine après interposition du
filtre bleu cobalt de la lampe à fente). Un temps de rupture
inférieur à 10 s est considéré comme pathologique mais ce
test est peu sensible et peu spécifique.
•La mise en évidence d’une kératite ponctuée super-
ficielle est beaucoup plus évocatrice d’œil sec. On instille
un colorant puis on lave au sérum physiologique : quand
il existe une kératite ponctuée superficielle, le colorant
reste fixé sur les cellules épithéliales qui souffrent, car la
couche mucinique de surface est déficiente. Ce test doit
faire l’objet d’une quantification : la surface de l’œil expo-
sée dans l’ouverture de la fente palpébrale est divisée en
trois parties (conjonctive bulbaire nasale, temporale et
cornée au milieu) et pour chacune de ces parties la colo-
ration est évaluée par un score de0à3enfonction de la
densité et de la surface de la coloration. Un score de 0/9 à
9/9 peut ainsi être défini au niveau de chaque œil. Un
score supérieur à 4/9 est pathologique. Le test au rose
Bengale est abandonné depuis 1999 (colorant non dispo-
nible) et a été remplacé par le test au vert de lissamine dont
la sensibilité est bien moindre.
•D’autres tests, faisant référence à une étude des
larmes, ont été proposés : test de cristallisation des larmes
(Ferning test, aspects observés très différents quand il
existe un syndrome sec comparativement au sujet nor-
mal), électrophorèse des protéines lacrymales, dosage du
lysozyme et des IgA dans les larmes. Ces tests ne sont pas
utilisés en pratique : pas de standardisation, normes non
définies, absence de consensus.
De nombreuses affections sont susceptibles d’induire
des anomalies des tests dont le but est de démontrer une
sécheresse lacrymale, parfois d’ailleurs en raison d’un
syndrome sec secondaire à ces processus pathologiques :
allergies conjonctivales, conjonctivites infectieuses. Le
problème est d’autant plus difficile que les collyres utilisés
pour le traitement des symptômes de sécheresse ont eux-
mêmes une toxicité cellulaire par le biais des conserva-
teurs qu’ils contiennent. En définitive, pour retenir le
diagnostic d’œil sec, deux tests doivent être positifs et c’est
le test de Schirmer I et le test au vert de lissamine qui se
sont imposés. Quand on sait qu’après 70 ans 15 à 20 %
des sujets ont des symptômes d’œil sec et que 10 % des
sujets de cet âge font usage de collyres substitutifs des
larmes, on peut mesurer l’ampleur du problème.
Bouche sèche
On a vu les difficultés qu’il y a à porter le diagnostic
d’œil sec. Affirmer une bouche sèche est tout aussi diffi-
cile. La sensation subjective de bouche sèche est en effet
un symptôme fréquent, particulièrement chez les sujets de
plus de 65 ans. La prévalence de cette sensation de
bouche sèche dans la population âgée ambulatoire a été
estimée à 17 % dans une étude récente [3] consacrée à ce
problème à partir de deux questions validées [4]. Cette
plainte est plus fréquente chez la femme et augmente avec
l’âge.
Outre cette sensation de bouche sèche, les syndromes
secs buccaux entraînent une gène lors la parole (la langue
colle au palais), une gène lors de la déglutition, des
douleurs buccales à type de brûlures.
Une hyposialie sévère est responsable d’un aspect
vernissé de la muqueuse buccale, d’une langue dépa-
pillée, favorise les infections locales (gingivites, parodon-
tites, candidose buccale récidivante) et les caries dentaires
multiples et d’évolution rapide. La constatation d’une
hypertrophie des glandes salivaires (uni- ou bilatérale,
permanente ou récurrente), le plus souvent des parotides,
est un signe objectif indiscutable de souffrance des glan-
des salivaires quand il existe des signes fonctionnels de
bouche sèche.
Affirmer l’hyposialie impose d’avoir recours à une
mesure du flux salivaire. Plusieurs approches ont été pro-
posées : mesure du flux salivaire parotidien de réalisation
délicate et en pratique abandonnée, mesure du flux sali-
vaire total après stimulation, mesure du flux salivaire total
sans stimulation. C’est cette dernière technique qui est
actuellement recommandée. La mesure doit être prati-
quée dans des conditions standardisées (le matin à jeun, le
sujet devant s’abstenir de fumer). On s’accorde pour rete-
nir le diagnostic de xérostomie quand le débit salivaire,
habituellement mesuré pendant 15 mn, est inférieur à 1,5
ml. Le recueil de la salive dans un simple tube, suivi de la
pesée de la salive recueillie, est la méthode la plus simple
(un gramme de salive est égal à un millilitre).
D’autres méthodes [5] visant à apprécier une bouche
sèche peuvent être utilisées. La scintigraphie séquentielle
des glandes salivaires qui consiste à mesurer l’intensité et
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la dynamique de la captation puis de l’excrétion d’un
traceur après stimulation, est un examen théoriquement
séduisant car pouvant faire l’objet d’une quantification
[6]. L’interprétation de cet examen est difficile et il est en
pratique très peu réalisé [7].
La biopsie des glandes salivaires accessoires est consi-
dérée comme l’examen de référence dans l’exploration
d’un syndrome sec buccal : elle a indiscutablement un
rôle-clé dans l’enquête étiologique, permettant de faire le
diagnostic de sarcoïdose ou d’amylose par exemple. Elle
est également très utile pour affirmer le diagnostic de SGS
en objectivant un infiltrat lymphocytaire nodulaire très
évocateur qui n’est cependant pas totalement spécifique.
La sialographie peut contribuer au diagnostic de SGS mais
n’a aucun intérêt pour le diagnostic de syndrome sec
buccal. On peut faire les mêmes remarques pour l’écho-
graphie, le scanner et l’IRM.
Diagnostic du SGS
Le diagnostic de SGS est le plus souvent évoqué quand
il existe des symptômes de sécheresse buccale ou ocu-
laire. Les tests développés ci-dessus devront alors démon-
trer l’existence d’un authentique syndrome sec. La se-
conde étape consiste à rapporter le syndrome sec au SGS.
L’existence d’une hypertrophie des glandes salivaires prin-
cipales (parotides le plus souvent) est très évocatrice
quand elle est récidivante (figure 1) mais elle n’est pas
spécifique dans la mesure où la sarcoïdose est quelquefois
révélée par un syndrome sec accompagné d’une hypertro-
phie : la biopsie salivaire permet de faire le diagnostic
quand manquent dans cette circonstance les auto-
anticorps quasi-pathognomoniques du SGS (anticorps
anti-SS-A et/ou SS-B). Ce sont parfois des symptômes
moins évocateurs qui conduiront au diagnostic : phéno-
mène de Raynaud (30 %, [8]), symptômes articulaires,
purpura vasculaire. C’est parfois la découverte d’une ac-
célération de la vitesse de sédimentation expliquée par
une hypergammaglobulinémie qui mettra sur la voie.
De nombreux critères de diagnostic ont été proposés
au fil du temps. C’est ainsi que lors du 1
er
symposium
international sur le syndrome de Sjögren tenu à Copenha-
gue en 1986, les équipes grecques, américaines, japonai-
ses et scandinaves avaient chacune proposé des critères
ayant fait l’objet de débats très contradictoires, ces critères
apparaissant trop restrictifs pour les uns ou à l’inverse trop
peu spécifiques pour les autres [9]. Certains considéraient
en effet le critère histologique et la présence d’auto-
anticorps comme indispensables alors que d’autres fai-
saient une place peut-être excessive aux symptômes de
sécheresse. Le tableau 1 résume les critères proposés par
le groupe européen [10] et validés par le consensus
américano-européen [11] qui font actuellement autorité.
Tout le problème est d’être suffisamment rigoureux
dans leur définition. Ces différents critères n’ont pas tous la
même valeur. Il faut par ailleurs garder en mémoire qu’il
s’agit de critères de classification et non de critères dia-
Figure. 1. Hypertrophie parotidienne au cours d’un syndrome de
Gougerot-Sjögren primitif.
Ta b l e a u 1 .Critères du syndrome de Sjögren
du groupe de consensus américano-européen
I – Symptômes oculaires
Au moins un des trois critères suivants :
– sensation quotidienne, persistante et gênante d’yeux secs depuis plus de 3
mois
– sensation fréquente de « sable dans les yeux »
– utilisation de larmes artificielles plus de « fois/jour
II – Symptômes buccaux
Au moins un des trois critères suivants :
– sensation quotidienne de bouche sèche depuis plus de 3 mois
– à l’âge adulte, glandes salivaires enflées de manière répétée ou persistante
– consommation fréquente de liquides pour avaler les aliments secs
III – Signes cliniques ophtalmologiques
Au moins un des deux tests suivants positif :
– test de Schirmer ≤5/5 minutes
– score de van Bijsterveld ≥4
IV – Atteintes des glandes salivaires
Au moins un des trois tests suivants positif :
– scintigraphie salivaire
– sialographie parotidienne
– flux salivaire sans stimulation < 1,5 ml/15 minutes
V – Histopathologie
Sialadénite de score > 1 sur biopsie(s) de glandes salivaires accessoires
(foyer : > 50 cellules mononucléées agglomérées ; score = nombre de foyers
sur4mm
2
de tissu glandulaire)
VI – Auto-anticorps
– anti-Ro (SS-A)
– anti-La (SS-B)
Syndrome de Gougerot-Sjögren : quatre des six critères sont présents avec
au moins le critère 5 ou 6
Critères d’exclusion
Antécédent d’irradiation cervicale
•Infection par le VIH ou le VHC
•Lymphome préexistant
•Sarcoïdose
•Réaction du greffon contre l’hôte
•Utilisation de médicaments anticholinergiques (après une période
dépassant 4 fois la demi-vie)
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gnostiques. On voit d’ailleurs que l’approche objective de
la composante salivaire peut prêter à discussion : la scin-
tigraphie salivaire n’est pas utilisée en pratique et est de
surcroît sujette à de grandes difficultés d’interprétation [7],
la sialographie parotidienne (figures 2a et b) tend à être
abandonnée et ne contribue au diagnostic que dans les
formes très évoluées (dilatations en boule de gui des
acinus, [12]). La mesure du débit salivaire n’est pas usitée
en dehors des centres ayant un intérêt particulier pour le
SGS. L’item IV est donc le plus souvent indisponible.
La démonstration de l’existence d’un infiltrat lym-
phoïde des glandes salivaires est un critère nécessaire
quand le critère VI est absent (figures 3a et b). Cet infiltrat
est particulier : 55 à 75 % de lymphocytes T, et essentiel-
lement des lymphocytes CD4 (50 %). Ces lymphocytes
sont activés car exprimant des antigènes HLA de classe II,
des récepteurs pour l’interleukine 2 et un excès de molé-
cules d’adhérence (LFA1, LFA3). Il s’agit en outre de
lymphocytes « mémoire » car ils expriment la molécule
RO parmi les isoformes de la famille des glycoprotéines
CD45. Les lymphocytes CD8 représentent 10 à 20 % des
éléments mononucléés. Il y a aussi environ 20 % de
lymphocytes B dont le rôle pourrait être déterminant
même s’il a été longtemps occulté : ce contingent B évo-
lue au fil du temps vers un mode oligoclonal pouvant
aboutir au lymphome B avéré. Ces lymphomes sont pour
l’essentiel des lymphomes de la zone marginale souvent
associés aux muqueuses.
Les plasmocytes sont peu représentés mais ont la sin-
gularité d’exprimer, non pas des IgA comme les plasmo-
cytes du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (Malt) du
sujet normal, mais des IgG et des IgM dans 50 % des cas
[13, 14].
L’interprétation du compte-rendu anatomo-patholo-
gique doit cependant être rigoureuse dans la mesure où le
document fourni est souvent peu descriptif.
Figure. 2. a. Sialographie normale. Noter l’aspect harmonieux de l’arborisation canalaire (image d’arbre en hiver). b. Sialographie.
Syndrome de Gougerot-Sjögren primitif. Raréfaction et anomalies des canaux, dilatations des acini en boules de gui.
Figure. 3. a. Glande salivaire accessoire. Infiltrat lymphocytaire en amas. b. Noter l’infiltration de lymphocites entre les épithéliales d’un
canal salivaire chez un patient souffrant d’un syndrome de Gougerot-Sjögren primitif.
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La présence d’auto-anticorps anti-antigènes nucléaires
solubles (anticorps anti-SS-A et/ou SS-B) est également un
critère important qui doit être présent quand le critère
histologique est absent. Ce type d’auto-anticorps ne s’ob-
serve en pratique que dans le SGS et moins souvent dans le
lupus. Il n’est d’ailleurs pas exceptionnel que le diagnostic
hésite, parfois pendant longtemps entre SGS et lupus. Il ne
suffit donc pas de mettre en évidence des anticorps anti-
nucléaires ou des facteurs rhumatoïdes pour considérer
qu’un syndrome sec entre bien dans le cadre du SGS. Ces
réserves expliquent que le diagnostic de SGS est souvent
porté par excès.
Manifestations extrasalivaires du SGS
Leur fréquence est diversement appréciée dans la lit-
térature et on peut avancer deux raisons principales :
rigueur dans la définition du SGS d’une part et précipita-
tion dans l’attribution causale d’autre part.
Les manifestations musculo-squelettiques
Il s’agit essentiellement de polyarthralgies et excep-
tionnellement d’authentiques polyarthrites qui doivent
amener à envisager l’existence d’un syndrome de chevau-
chement ou l’association à une autre connectivite bien
caractérisée. Les polyalgies s’inscrivant en particulier dans
le cadre de ce que l’on veut bien appeler aujourd’hui la
fibromyalgie doivent être appréhendées avec réserve. La
population des fibromyalgiques fait en effet très souvent
état de symptômes de sécheresse, souvent favorisés par les
psychotropes dont elle fait un usage régulier. Les myalgies
sont considérées comme fréquentes mais l’on peut faire
les mêmes remarques. Les myosites authentiques sont
exceptionnelles comme en atteste une étude critique de la
littérature. Le phénomène de Raynaud est observé dans 30
à 50 % des cas [8] et est le plus souvent peu sévère en
l’absence de cryoglobulinémie.
Signes cutanéo-muqueux
La sécheresse vaginale est parfois très invalidante,
altérant de manière importante la qualité de vie. La séche-
resse cutanée est souvent au second plan et mal étudiée
[15]. Le purpura vasculaire est régulièrement associé à
une importante hypergammaglobulinémie (purpura hy-
perglobulinémique de Waldenström) et doit faire chercher
une cryoglobulinémie mixte, particulièrement quand
existent des facteurs rhumatoïdes à titre élevé et des anti-
corps anti-SS-A.
Manifestations pulmonaires
La plus commune et la moins discutable est la trachéo-
bronchite sèche. Il a été mis en évidence une alvéolite
lymphocytaire chez un malade sur deux lors d’une étude
systématique [16]. Il a été également décrit des fibroses
interstitielles, des pneumonies lymphocytaires interstitiel-
les. La réalisation d’examens tomodensitométriques systé-
matiques a montré, chez des malades n’ayant pas de
symptômes, des anomalies morphologiques (épaississe-
ment des septums interlobulaires, micronodules, aspect
en verre dépoli), sans corrélations évidentes avec les ex-
plorations fonctionnelles respiratoires [17]. En définitive,
l’atteinte pulmonaire du SGS est aujourd’hui mal cernée,
d’éminents spécialistes du SGS comme HM Moutsopou-
los considérant même que ces atteintes n’appartiennent
pas en propre au SGS mais entrent dans le cadre de
syndromes de chevauchement (communication person-
nelle).
Manifestations rénales
Les rares études histologiques ont montré la présence
de lésions tubulo-interstitielles au cours du SGS. Dans une
cohorte de 471 patients suivis en moyenne pendant 12
ans, 4 % d’entre eux ont développé une atteinte rénale
symptomatique, de type interstitiel ou glomérulaire [18].
La fréquence de l’acidose tubulaire distale asymptomati-
que est estimée à 35 % [19] mais la néphrocalcinose et les
paralysies hypokaliémiques sont très exceptionnelles, tout
comme les atteintes tubulaires proximales.
Manifestations neurologiques
Les manifestations neurologiques périphériques com-
portent une polyneuropathie axonale distale symétrique
sensitivo-motrice ou purement sensitive qui se manifeste
par des paresthésies ou une discrète hypoesthésie, le
déficit moteur étant très modéré. Au plan histologique, il
existe souvent des lésions de vascularite sur la biopsie
nerveuse. Les multinévrites sont habituellement dues à
une cryoglobulinémie et ne sont donc pas spécifiques du
SGS. Une neuropathie sensitive correspondant à une at-
teinte des ganglions rachidiens postérieurs semble assez
spécifique du SGS, se manifestant par d’importants trou-
bles sensitifs avec atteinte proprioceptive prédominante,
abolition des réflexes ostéo-tendineux [20, 21]. On a
décrit plus récemment des atteintes du système nerveux
autonome comportant une anhidrose, une pupille d’Addie
et une hypotension orthostatique. L’atteinte du trijumeau
est décrite depuis longtemps et s’observe dans 10 à 15 %
des cas. Enfin, le syndrome du canal carpien est fréquent
mais sans doute non spécifique compte tenu de la fré-
quence de cette pathologie dans la population générale
(pas d’étude prospective).
Les manifestations neurologiques centrales continuent
à faire l’objet de controverses. Elles existeraient en effet
dans 20 à 25 % des cas selon Alexander [22] alors que
d’autres les considèrent comme inexistantes [23].
L’équipe de Moutsopoulos n’a en effet pas observé d’at-
teinte neurologique centrale significative dans une co-
horte de 300 patients étudiés consécutivement et de ma-
nière longitudinale [24].
Une étude rétrospective récemment publiée [25] rap-
porte une atteinte neurologique, dont 56 atteintes neuro-
logiques centrales, chez 82 patients atteints de SGS. Il
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