Le virus ourlien et l`orchite : vers une approche

MISE AU POINT
Progrès en Urologie (2002), 12, 124-128
Le virus ourlien et l’orchite : vers une approche physiopathologique
Thomas MOUCHEL (1), Ronan LE GOFFIC (1), Jean-Jacques PATARD (2) , Michel SAMSON (1)
(1) INSERM-U.435-GERM,
(2) Service
Campus de Beaulieu, Université de Rennes, France,
d’Urologie, CHRU de Pontchaillou, Rennes, France
RESUME
L’orchite ourlienne est une complication redoutée de la parotidite ourlienne
(oreillons) chez l’homme pubère. La littérature à ce sujet fait état de connaissances
épidémiologiques, cliniques, histologiques et endocriniennes, montrant une grande
variabilité de la symptomatologie selon les patients, une altération de la fonction
endocrine pouvant persister à long terme et une infertilité séquellaire qui reste exceptionnelle. Par contre, les études portant sur les mécanismes physiopathologiques sont
relativement rares, faisant toutefois suspecter une réplication du virus ourlien dans
le testicule. S’appuyant sur ces données de la littérature, cet article reprend ou propose diverses hypothèses et éléments de réflexion concernant les différents aspects
physiopathologiques de cette maladie et aborde les perspectives de recherche pouvant faire progresser les connaissances actuelles visant ainsi à améliorer la prise en
charge thérapeutique des patients mais également à mieux connaître le virus ourlien
et la physiologie testiculaire sur le plan fondamental.
Mots clés : Virus des oreillons, orchite, testicule, spermatogenèse.
L'orchite ourlienne est une complication connue mais
rare de la parotidite ourlienne (oreillons). Si elle ne
pose pas de problème majeur de santé publique dans
les pays occidentaux du fait de sa rareté, de son habituelle bénignité et de l'existence d'un vaccin efficace,
elle persiste cependant dans les pays pauvres et n'est
pas éradiquée dans les pays pratiquant une campagne
de vaccination. Elle a été peu étudiée d'un point de vue
fondamental et ses mécanismes physiopathologiques
restent mal connus, tant ceux du tropisme particulier du
virus ourlien pour le testicule de l'homme adulte, organe pourtant qualifié d'immuno-tolérant, que ceux de la
stérilité séquellaire qui peut en résulter. Après
un bref rappel des aspects épidémiologiques, cliniques et histologiques, cet article passe en revue les
différentes approches physiopathologiques réalisées
jusqu'à présent, ainsi que les voies de recherche envisageables à l'heure actuelle afin d'élucider ces mécanismes.
18 à 21 jours [4], suivie habituellement des signes
parotidiens. L'orchite s'observe en moyenne 4 à 10
jours après la parotidite [10, 18, 22 ]. Elle survient dans
2 pour mille de l'ensemble des malades atteints par les
oreillons [4], et dans 20 à 30% des cas survenant après
la puberté [23], avec une incidence maximale entre 15
et 30 ans [12]. Elle est en effet exceptionnelle chez l'enfant non pubère. De façon un peu surprenante, une
étude montre que l'orchite est plus fréquente chez le
fumeur [22]. Les formes bilatérales s'observent seulement dans 15 à 30% des cas [12]. L'orchite s'accompagne transitoirement d'une altération quantitative et
qualitative du sperme avec oligo-asthéno-tératospermie [5]. Ces éléments se normalisent dans la majorité
des cas (2/3 en cas d'atteinte unilatérale, 1/3 en cas d'atteinte bilatérale, [5] bien que peuvent persister à long
terme une oligospermie et une baisse de mobilité [16].
A distance, les testicules atteints présentent une atrophie plus ou moins marquée dans 30 à 50% des cas
[18]. Seule l'atteinte bilatérale se complique dans 7 à
13% des cas d'hypofertilité [10, 18], associée alors à
une atrophie testiculaire et une oligospermie, l'azoospermie restant exceptionnelle. Il faut souligner que les
formes asymptomatiques des oreillons sont fréquentes
EPIDEMIOLOGIE
Le virus des oreillons appartient à la famille des
Paramyxoviridae, genre paramyxovirus, caractérisée
par la présence d'un ARN monocaténaire négatif, d'une
nucléocapside hélicoïdale, et d'une enveloppe lipidique. La transmission, exclusivement inter-humaine
se fait par voie aérienne directe. L'incubation varie de
Manuscrit reçu : avril 2001, accepté : octobre 2001.
Adresse pour correspondance : Dr. M. Samson, Université de Rennes 1, GERMINSERM U. 435, 35042 Rennes Cedex.
e-mail : [email protected]
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T. Mouchel et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 124-128
(30 à 40% de l'ensemble des cas) [12] et que dans certains cas, l'orchite peut être la première manifestation,
posant alors des problèmes de diagnostic étiologique.
a montré qu'après inoculation intra-péritonéale du virus
chez la souris, on observait une réplication dans le testicule, le foie, la rate et le pancréas, alors qu'après inoculation par voie intra-veineuse, la réplication se localise dans les poumons, les glandes salivaires, le cœur et
la rate. Ceci suggère une voie d'infection différente
selon les organes et pourrait expliquer la survenue
habituellement retardée de l'orchite par rapport à la
parotidite. D'autres mécanismes peuvent cependant
expliquer ce délai comme l'existence d'une deuxième
virémie à la suite d’une réplication intra-parotidienne,
ou alors une cinétique différente de réplication virale
ou de la réaction inflammatoire selon les tissus.
LESIONS HISTOLOGIQUES
De même que la symptomatologie varie selon les
patients, les lésions histologiques sont tantôt localisées
par foyers au sein d'un parenchyme testiculaire et limitées au tissu interstitiel, tantôt plus diffuses et bilatérales [18, 19]. Ces lésions de type inflammatoire non
spécifique sont caractérisées dans les formes mineures
par une infiltration lymphocytaire, oedème, et hémorragies, localisées par foyers dans le compartiment
interstitiel et épargnant les tubules. Dans les formes
plus graves, la réaction inflammatoire est plus diffuse
avec infiltration leucocytaire des tubules, associant
lymphocytes, polynucléaires neutrophiles, histiocytes
et foyers de destruction de l'épithélium germinal [9,
18]. A distance, on observe soit une régénération complète sans séquelles, soit une fibrose interstitielle plus
ou moins étendue. Les formes sévères sont marquées
par une importante fibrose concentrique péritubulaire
associée à une atrophie de l'épithélium germinal et hyalinisation des tubules.
BJORVATN [8] a retrouvé la présence du virus ourlien
par aspiration biopsique testiculaire chez des patients
présentant une orchite. D'autres auteurs ont mis en évidence l'existence d'une réplication dans le tissu interstitiel lors de cultures organotypiques de testicules de
singe, l'inoculation ayant été pratiquée par injection
intra-parenchymateuse avant la mise en culture [7].
Ces données, bien que succinctes et relativement
anciennes, posent de nouvelles questions sur le plan
fonctionnel entre l'interaction du virus des oreillons et
le testicule, renforcent l'intérêt de ce modèle pour l'étude de la relation virus-hôte et ouvrent de nouvelles
perspectives de recherche.
Perspectives de recherche
CONSEQUENCES FONCTIONNELLES
Une première étude globale pourrait être la localisation
du virus des oreillons sur des coupes histologiques de
testicules affectés par l'orchite ourlienne. La possibilité
de disposer d'anticorps dirigés contre le virus des
oreillons devrait en effet permettre de caractériser de
façon précise les cellules cibles du virus et son lieu de
réplication au sein du testicule. Suivant le même objectif, des techniques plus sensibles et plus complexes
comme la PCR in situ peuvent s'avérer nécessaires.
La culture organotypique de testicule humain, comme
ceci a été réalisé sur le singe [7] devrait également permettre d'étudier la réponse cellulaire globale du testicule suite à des infections par le virus des oreillons.
La fonction endocrine du testicule est altérée au cours
de la phase aiguë de l'orchite, associant une chute de la
testostéronémie, une augmentation de la FSH et de la
LH et une diminution de la réponse à l'HCG [1]. A distance peut persister une insuffisance gonadique latente
avec testostéronémie normale mais gonadotrophines
hypophysaires restant élevées [1]. Enfin, AIMAN [2]
rapporte trois observations de gynécomastie, baisse de
libido avec impuissance et atrophie testiculaire chez
des patients ayant présenté une orchite ourlienne. Deux
de ces patients ont développé cette symptomatologie
plusieurs années après l'orchite. Le bilan hormonal
montre une insuffisance gonadique. Les auteurs expliquent la survenue de la gynécomastie par une réduction
du rapport testostérone/oestrogènes.
La possibilité de disposer de modèle de cellules testiculaires en culture primaire doit permettre de doser de
nombreux paramètres biologiques lors d'infections
virales. L EJEUNE [17] a mis au point la culture de cellules de Leydig humaine, de cellules de Sertoli humaine, voire de co-culture de cellules germinales et de cellules somatiques (Figure 1). Ces outils sont indispensables pour l'étude des mécanismes cellulaires induits
par le virus des oreillons auprès de ces cellules hôtes.
En effet sur ces cultures primaires, des infections
virales peuvent être entreprises puis la mesure des effets
biologiques du virus. Il est par exemple possible de
mesurer la production de testostérone par la cellule de
Leydig sous l'effet du virus des oreillons afin de mettre
APPROCHES PHYSIOPATHOLOGIQUES
Réplication du virus dans le testicule
Sur le plan physiopathologique, il est admis que le
virus gagne les tissus cibles par voie systémique sanguine et lymphatique suite à une première réplication
au niveau des voies aériennes. Cependant, l'atteinte testiculaire a fait l'objet de peu d'études. T SURUDOME [24]
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LES QUESTIONS EN SUSPENS
Pourquoi une complication post-pubertaire préférentielle?
La survenue de l'orchite essentiellement chez l'homme
pubère est d'autant plus paradoxale que les propriétés
d'immunotolérance du testicule apparaissent probablement à la puberté. Pourquoi le testicule mature développe-t-il une réaction inflammatoire importante malgré cette propriété ? En effet, la testostérone inhibe
la réponse lymphocytaire T et les macrophages testiculaires résidents jouent un rôle immunosuppresseur
en exprimant des cytokines pro-inflammatoires à des
taux diminués et des cytokines immunorégulatrices
comme le GM-CSF [13]. De plus, il existe entre les
cellules de Leydig et ces macrophages un contact intermembranaire intime sous forme de digitations qui se
mettent en place à la puberté [15] (Figure 1). Les interactions entre ces deux types cellulaires jouent un rôle
majeur dans la maturation du testicule à la puberté, et
probablement dans le maintien de cette propriété d'immunotolérance [14]. Cette propriété particulière serait
nécessaire pour protéger de réactions auto-immunes les
cellules germinales apparues à la puberté, n'ayant donc
pas participé à l'éducation thymique et étant donc susceptibles d'expri mer des antigènes non reconnus
comme appartenant au Soi. Certains auteurs ont donc
tenté d'expliquer la survenue de l'orchite et de l'infertilité séquellaire par un mécanisme auto- immun. Une
seule étude sérologique a mis en évidence la présence
d'anticorps anti-spermatozoïdes [3]. Toutefois, ces
résultats ne semblent pas reproductibles [22]. Cette
hypothèse parait d'autant peu vraisemblable qu'il existe de nombreux cas unilatéraux sans hypofertilité à
long terme.
Figure 1. Représentation schématique d’un testicule lors
d’une infection par le virus des oreillons par voie systémique
ou lymphatique.
en évidence si l'e ffet du virus observé sur la testostéronémie (in vivo) relève d'une altération de la fonction stéroïdogène ou de la lyse de ces cellules. De même, il est possible de mesurer un effet apoptotique potentiel du virus
des oreillons sur ces cellules. Enfin de nombreuses molécules dont les protéines anti-virales (la famille des protéines Mx, protéine kinase PKR, 2’5’oligoadenylate synthétase), les cytokines et en particulier les chimiokines,
molécules responsables de l'attraction leucocytaire sur le
site inflammatoire, peuvent être mesurées. A ce titre, les
IFN sont souvent produits par les cellules infectées par les
virus remplissant à la fois leur rôle activateur de protéines
antivirales et d'inducteur de certaines chimiokines. Enfin
la connaissance des cellules hôtes passe par la mise en évidence de l'e xpression de récepteur spécifique qui pour le
virus des oreillons n’a pas été précisée. L’hypothèse d’une
protéine de surface riche en acide sialique a été avancée
sans toutefois être démontrée comme étant le récepteur
spécifique du virus des oreillons.
Pourquoi l'hypofertilité?
Les cellules de Leydig proviennent de cellules fibroblastiques qui subissent deux cycles de différenciation:
un premier cycle de prolifération et différenciation
chez le fœtus de 6 mois, suivi d'une involution à la
naissance. Chez l'enfant non pubère ne s'observent que
des précurseurs d'aspect fibroblastique sans activité
stéroïdogénique. Un deuxième cycle de prolifération et
de différenciation survient à la puberté avec l'apparition de cellules de Leydig matures [21]. Ainsi, nous
pouvons émettre l'hypothèse que seule cette forme
mature et différenciée constitue un hôte efficace à la
réplication du virus des oreillons.
En laboratoire, la technique de culture primaire de cellules isolées de Leydig humaine et infections de cellesci par le virus des oreillons a été mise en oeuvre. Des
résultats préliminaires semblent montrer que les cellules
de Leydig sont infectables par le virus des oreillons et
que le virus s'y réplique [20]. A la suite de ces infections
virales, les cellules de Leydig produisent la chimiokine
IP-10 suggérant qu'in vivo ces cellules participent à la
mise en place de l'orchite ourlienne. Si ces résultats se
confirment, ils permettent d'émettre l'hypothèse d'une
réplication du virus des oreillons dans le testicule et
en particulier dans la cellule de Leydig qui est présente
dans le compartiment interstitiel du testicule, à proximité des capillaires sanguins et lymphatiques et qui
constitue donc un hôte facilement accessible à tout
agent pathogène. De plus, les perturbations endocrines
constatées au cours de l'orchite concordent avec l'atteinte de ce type cellulaire.
Enfin, il serait intéressant d'étudier la réplication du
virus au niveau des tubules et en particulier des cellules
germinales, bien que les observations histologiques
dans les formes mineures montrent des lésions prédominant dans le compartiment interstitiel. L'hypofertilité
séquellaire est probablement d'origine multifacto126
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rielle associant une insuffisance endocrine et une
fibrose définitive des tubules dans les formes étendues.
Au cours de l'orchite, la chute de la testostéronémie
s'explique par l'atteinte directe des cellules de Leydig
mais également de façon indirecte et transitoire sous
l'action des nombreuses cytokines qui influencent la
stéroïdogénèse [15]. L'augmentation de la température
intra-testiculaire est également couramment évoquée.
Ces phénomènes sont toutefois réversibles [16]. Les
cellules de Leydig sont capables de se multiplier in
vitro, ce qui suggère qu'elles peuvent régénérer un certain capital cellulaire indispensable à la production de
testostérone. Par ailleurs, il faut souligner que les
patients souffrant de parotidite sans orchite ou d'une
infection virale banale ne présentent pas d'altération de
la stéroïdogénèse [1]. L'insuffisance gonadique observée à long terme pourrait s'expliquer par une diminution quantitative prématurée des cellules de Leydig et
par une perturbation des interactions paracrines liées à
une importante fibrose séquellaire et donc une perte de
l'ensemble de l'homéostasie testiculaire.
le conditionne probablement la sévérité des phénomènes inflammatoi res. Suivant ce raisonnement,
ERPENBACH [11] a mis en œuvre un traitement antiviral par interféron α2B. Les différentes études
menées jusqu'à présent chez des pati ents présentant
une orchite ourlienne semblent montrer une efficacité sur la durée de la symptomatologie, sur le taux
d'atrophies testiculaires séquellaires et sur le spermocytogramme [11] [16] [25]. Ces résultats méritent
d'être confirmés par des études sur de plus grands
effectifs. De plus, i l serait intéressant d'évaluer l'effet
préventif de ce traitement sur la survenue de l' orchite
chez des adultes souffrant de parotidite, et en particulier chez les patients à risque comme les fumeurs.
CONCLUSION
Les connaissances actuelles de l'orchite ourlienne, bien
que peu avancées, suggèrent l'existence d'une réplication virale au sein du parenchyme testiculaire. La
réaction inflammatoire qu'induit cette réplication jouerait un rôle majeur à court et à long terme aussi bien
dans les altérations de la fonction endocrine du testicule que dans les perturbations de la fonction exocrine
spermatogénétique. De nombreuses stratégies de
recherche se profilent afin d'élucider les mécanismes
physiopathologiques de cette complication qui demeure une préoccupation médicale. Ainsi, une meilleure
compréhension de ces mécanismes pourrait permettre
d'améliorer la prise en charge thérapeutique des
patients comme l'usage de traitements anti-viraux, mais
également de mieux connaître la physiologie testiculaire et la maladie ourlienne plus généralement qui garde
une morbidité non négligeable à l'heure actuelle. Enfin,
d'un point de vue thérapeutique, il faut souligner l'intérêt du traitement préventif que représente la vaccination qui devrait aboutir dans l'avenir à l'éradication de
cette pathologie.
La destruction de l'épithélium germinal par une réaction inflammatoire extensive observée dans les formes
sévères est probablement la cause principale de l'infertilité. Là encore, un mécanisme auto-immun parait peu
probable du fait de l'existence de formes unilatérales.
Certains évoquent la possibilité d'une nécrose par
hyperpression engendrée par la réaction inflammatoire
et par le caractère inextensible de l'albuginée [18].
Cette hypothèse est remise en question par l'étude de
BASEKIM [6] qui montre une augmentation des flux vasculaires intra-testiculaires avec une baisse des résistances mesurés par écho-doppler. Rappelons que cet
examen, d’un intérêt physiopathologique n’a pas d’indication en pratique courante devant cette pathologie.
D'ailleurs, la section chirurgicale de l'albuginée à visée
de décompression n'est plus retenue dans les indications thérapeutiques.
Au vu de cette approche physiopat hologique et des
observati ons histologiques, la sévérité et l'étendue de
la réaction inflammatoire, apparaissent comme le
facteur pronostique majeur qui conditionne le devenir
de la fertilité du patient. On peut donc s'interroger sur
les facteurs qui influencent cette réaction inflammatoire. Comme toute infection, la virulence de la
souche virale et une prédisposi tion immunologique
individuelle interviennent probablement dans la gravité de la maladie. L'étude de SHULMAN [22] menée
dans l'armée israéli enne ret rouve une infl uence
important e du t abac pui sque 47% des fumeurs
atteints par les oreillons ont développé une orchite
contre 22,4% chez les non-fumeurs. Les auteurs
émettent l'hypothèse d'une sensibilité accrue de l'épithélium bronchique à la réplication virale conduisant
à une virémie plus importante. De même, l'importance de la réplication virale localement dans le testicu-
Remerciements
Nous tenons à remercier l'INSERM, le Ministère de l'Education
Nationale de la Recherche et de la Technologie, l'Association
pour la Recherche sur le Cancer (ARC), la Ligue nationale
contre le cancer et la Région Bretagne qui soutiennent nos travaux.
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Mumps orchitis is a dreaded complication of mumps is pubes cent men. The literature on this subject includes epidemiologi cal, clinical, histological and endocrine findings, indicating a
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another, an alteration of endocrine function that can persist in
the long term and finally post-mumps infertility, which is excep tional. On the other hand, relatively few studies have investiga ted the pathophysiological mechanisms, and suggest replication
of the mumps virus in the testis. Based on these data from the
literature, this article reviews or proposes various hypotheses
concerning the various pathophysiological aspects of this disea se and discusses the lines of research that could advance the cur rent knowledge in order to improve the therapeutic management
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