Costimulation lymphocytaire : des concepts fondamentaux aux

R echerche
! A.
Brossay*, H. Watier*
Costimulation lymphocytaire :
des concepts fondamentaux
aux applications thérapeutiques
en transplantation
i le concept
S
très fondamental de costimulation lymphocytaire s’est autant
répandu dans le
domaine de la transplantation, c’est en raison des promesses bien réelles de parvenir à une tolérance du greffon par sa manipulation thérapeutique (1, 2). La
costimulation lymphocytaire est en effet
une étape indispensable à l’engagement et
à la pérennisation de toute réponse immunitaire, qu’elle soit bénéfique, dans le cas
de la vaccination par exemple, ou néfaste,
dans le cas des réponses allogéniques. Les
approches thérapeutiques en émergence
ont pour objectif essentiel de bloquer la
costimulation lymphocytaire dans le but
de freiner les réponses allogéniques, voire
d’induire un véritable état de tolérance visà-vis du greffon. Avant de présenter ces
nouvelles approches, nous rappellerons
l’historique du concept de costimulation
et sa définition, puis nous analyserons la
dynamique des signaux de costimulation
*
EA 3249 “Cellules hématopoïétiques, hémostase et
greffe”, faculté de médecine, laboratoire d’immunologie, 37032 Tours Cedex.
lors de l’établissement de la synapse
immunologique et les réponses lymphocytaires qui en résultent, et nous évoquerons les voies physiologiques récemment
identifiées qui permettent une régulation
de la costimulation.
ont permis d’étayer ce concept de costimulation lymphocytaire sur un véritable
jeu de molécules.
Ce sont d’abord les récepteurs lymphocytaires capables de transmettre des
signaux de costimulation qui ont été mis
en évidence, par la capacité d’AcMo à
déclencher une réponse lymphocytaire T
in vitro, lorsqu’ils sont associés à des
anticorps anti-CD3/TCR (figure 1) (7-9).
Ce système artificiel a permis de confirmer que deux signaux différents (la paire
d’AcMo) sont en effet nécessaires, et suffisants, pour induire l’expression du
CD25, la synthèse d’IL-2 et la prolifération lymphocytaire (7-9). Les anticorps
anti-CD3/TCR (signal 1) miment les
signaux spécifiques d’antigène (cognate
signals) habituellement provoqués par
l’engagement du TCR par des complexes
CMH-peptide sur la cellule présentatrice
d’antigènes (CPAg). En pontant une autre
molécule de surface que le TCR, comme
le CD28, le deuxième AcMo (signal 2)
active d’autres voies intracellulaires
d’activation lymphocytaire (7-9). Il a
été confirmé que la “paralysie” des
lymphocytes T ne recevant que le signal 1
(anti-CD3/TCR) sans le signal 2 (CD28)
CONCEPTS ET DÉFINITIONS
Le concept de costimulation lymphocytaire a été peu à peu élaboré au cours des
années 1970 à 1980, postulant que la
seule reconnaissance spécifique de l’antigène conduisait à une “paralysie” lymphocytaire, et qu’il fallait un deuxième
signal pour provoquer une réponse
immunitaire (3, 4). Les premières
démonstrations de ce principe ont été
apportées à la fin des années 80, alors
même que la nature des signaux de costimulation (ou cosignaux) restait inconnue
(4-6). De même, on suspectait que ces
signaux provenaient des cellules accessoires (3, 5), et on pensait alors que des
facteurs solubles tels que l’IL-1 pouvaient remplir cette fonction. C’est en fait
la production intensive des anticorps
monoclonaux (AcMo) reconnaissant les
antigènes de surface des lymphocytes et
l’essor de l’immunologie moléculaire qui
Figure 1. Identification de molécules costimulantes à l’aide d’un couplage anticorps
anti-CD3/TCR et anticorps anti-antigène lymphocytaire : l’exemple des anticorps antiCD28.
Dans le puits A, la fixation des anticorps antiCD3 sur les lymphocytes T n’induit aucune prolifération lymphocytaire, de même que dans le
puits B, où les anticorps anti-CD28 seuls ne permettent pas d’activer les lymphocytes T. Dans
le puits C, le couplage des anticorps anti-CD3
et anti-CD28 entraîne une prolifération lymphocytaire, après avoir induit l’expression de
CD25 et la production d’IL-2.
IL-2
CD25
T
T
T
T
T
Anti-CD3
A
T
T
T
T
Anti-CD28
B
70
T
T T
T
T
T
C
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persiste, même dans le cas d’une restimulation par une paire d’AcMo (signal 1
et signal 2). Cette non-réponse induite
par l’antigène et spécifique de celui-ci
(mimé par l’anti-TCR/CD3) correspond
à la définition d’une induction de tolérance immunitaire. Dans cette situation,
le lymphocyte T peut être en état d’anergie, ou avoir subi un processus délétionnel par apoptose. Ces constatations faites
in vitro suggéraient qu’il était possible
d’induire un état de tolérance (spécifique
d’antigène) en bloquant sur une courte
période la délivrance du deuxième signal.
Ce concept en apparence assez simple
doit malheureusement tenir compte
d’une grande diversité moléculaire. En
effet, de très nombreux antigènes membranaires du lymphocyte T se sont
avérés capables in vitro de transduire
un signal 2, mais ces antigènes ne pouvaient être considérés physiologiquement
comme des récepteurs de costimulation
que si des ligands spécifiques (ou contrerécepteurs) étaient mis en évidence sur la
membrane des CPAg. C’est alors qu’un,
puis deux ligands du récepteur CD28 ont
été découverts : le CD80 [B7.1] (10) et le
CD86 [B7.2] (11), que l’on appelle
collectivement molécules B7.
La situation s’est compliquée au fur et à
mesure que d’autres récepteurs de costimulation étaient caractérisés sur le lymphocyte T, et que les molécules de costimulation correspondantes étaient décrites
sur la CPAg (tableau I). La multitude des
récepteurs de costimulation capables de
fournir le signal 2 a conduit à s’interroger sur l’importance et le rôle physiologique respectifs de chacun d’eux, avec
l’objectif d’identifier les meilleures
cibles thérapeutiques. Ce sont essentiellement les techniques d’invalidation
génique (souris knock-out) qui ont permis petit à petit d’apprécier le rôle de
chaque couple de costimulation, et de
pouvoir dresser un tableau d’ensemble de
la situation. Seuls quelques couples se
sont avérés posséder une authentique
fonction de costimulation (tableau I) et
Molécules de costimulation
sur la CPAg
Répartition
cellulaire
CD, monocytes,
macrophages, LT
mémoires,
LB des centres
germinatifs
B7-1 sur CD et LB
B7-2 sur LB,
monocytes et CD
agir de concert pour délivrer le signal 2 :
le pluriel s’impose donc désormais (les
deuxièmes signaux). Tous les récepteurs
de costimulation (sur le lymphocyte T)
appartiennent soit à la superfamille des
immunoglobulines (IgSF), soit à celle des
récepteurs du TNF (TNFRSF). Aux
récepteurs de la superfamille IgSF correspondent sur la CPAg des molécules de
costimulation qui appartiennent également à la superfamille IgSF, tandis
qu’aux récepteurs TNFRSF correspondent des molécules de costimulation de
la superfamille du TNF (TNFSF)
(tableau I). Enfin, ajoutons que ces
concepts de costimulation lymphocytaire
développés pour les lymphocytes T
s’appliquent désormais aussi aux lymphocytes NK (costimulés par leur cible)
et aux lymphocytes B (costimulés par une
CPAg ou par un lymphocyte auxiliaire).
Cependant, nous limiterons l’exposé à la
costimulation des lymphocytes T, cible
principale pour l’induction d’une tolérance du greffon.
Récepteurs lymphocytaires
de costimulation
Autres noms
Noms usuels
LFA-3
CD58
B7-1
CD80
Autres noms
Répartition
cellulaire
CD2
LFA-2
LT
CD28
Tp44
LT4 (95 %)
et LT8 (50 %)
B7-2
CD86
ICOSL
B7h/B7RP-1
B7-H2
ICOS
B7-H3
?
TNFSF4
OX40L
CD134
OX40
TNFRSF4
LT4 et LT8
activés
Transitoirement
sur LT, LB
après activation
CD27L
TNFSF7
CD70
CD27
TNFRSF7
LT et LB
CD matures
et LB activés
4-1BBL
TNFSF9
CD137
4-1BB
TNFRSF9
LT4 et LT8
activés
LB, CD, monocytes
Induit sur LB et CD
par la liaison
CD40/CD40,
cellules
endothéliales
LT activés
CD : cellule dendritique ; LT : lymphocyte T ; LB : lymphocyte B.
71
Tableau I. Les différents couples
ligand-récepteur impliqués dans
la costimulation lymphocytaire.
En jaune pâle sont figurés les
membres de la superfamille des
immunoglobulines (IgSF), en
jaune soutenu, les membres de
la superfamille du TNF (TNFSF)
et, en vert, les membres de la
superfamille des récepteurs du
TNF (TNFRSF). Les dénominations suivies d’un astérisque se
rapportent à la souris.
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ASPECTS DYNAMIQUES
ET TOPOGRAPHIQUES
DE LA COSTIMULATION
C’est avant tout la nature de la CPAg et
son état de différenciation/maturation
(cellules dendritiques) ou d’activation
(cellules endothéliales, lymphocytes
B…) qui sont responsables de la diversité des molécules de costimulation
exprimées en surface, et, par conséquent, de la façon dont les lymphocytes
T vont être costimulés. Aucune molécule de costimulation n’apparaît véritablement spécifique d’un type donné de
CPAg, même si les molécules B7 ne
semblent pas exprimées par les cellules
endothéliales humaines (12). Par
ailleurs, leur expression membranaire
est extrêmement bien contrôlée. Hormis
les signaux microbiens transmis par les
TLR (toll-like receptors), ce sont essentiellement des cytokines de la famille du
TNF qui contrôlent l’expression des
molécules de costimulation sur la CPAg
(tableau II).
L’environnement inflammatoire, inévitable en transplantation, est responsable
de la synthèse de TNFα (TNFSF2) et de
lymphotoxine α (TNFSF1), cytokines
connues pour faire arriver à maturation
les cellules dendritiques et/ou activer les
cellules endothéliales. Une autre cytokine, TRANCE (TNFSF11), est également connue pour faire arriver à maturation les cellules dendritiques (13). En
agissant sur leurs récepteurs (famille
TNFRSF) à la surface des CPAg
(tableau II), ces cytokines induisent
habituellement l’expression ou la surexpression de molécules de costimulation,
les rendant de ce fait immunogènes et
facilitant ainsi l’initiation des réponses
immunitaires. Une quatrième cytokine de
cette famille, le CD154 (CD40L ou
TNFSF5), produit par les mastocytes, les
plaquettes ou les lymphocytes T, joue
également un rôle important en se fixant
au récepteur CD40 (TNFRSF5) de la
CPAg. Les signaux qu’il induit aboutissent eux aussi à une surexpression des
molécules de costimulation et à l’apparition de CPAg (cellules dendritiques) de
phénotype “super-mature”.
Tableau II. Les signaux inducteurs de la maturation des CPAg.
En jaune sont figurés les membres de la superfamille du TNF (TNFSF) et, en vert, les membres
de la superfamille des récepteurs du TNF (TNFRSF).
Ligands
Récepteur sur la CPAg
Autres noms
Noms usuels
Autres noms
TNFSF1
Lymphotoxine α
TNF-RI/CD120a
TNFRSF1A
TNFSF2
TNFα
TNF-RII/CD120b
TNFRSF1B
TNFSF5/CD154
CD40L
CD40
TNFRSF5
TRANCE
RANK
TNFRSF11A
TNFSF11
LFA-1
CD28
CD2 TCR
B7
CD58 CMH/
peptide
ICAM-1
Figure 2. La synapse immunologique.
Le premier contact se produit grâce aux molécules d’adhérence ICAM-1/LFA-1. Dans un second
temps, les complexes ICAM-1/LFA-1 sont refoulés en périphérie, et l’espace intercellulaire synaptique se réduit grâce aux interactions CD58/CD2. Cela permet la formation et la stabilisation
des complexes CMH/peptide-TCR rassemblés au centre de la synapse avec leurs complexes de
transduction. Le couple B7/CD28 intervient lui aussi dans la stabilisation de l’ensemble des
complexes, en apportant ses propres voies de transduction.
À la suite de la rencontre d’un lymphocyte T et d’une CPAg, et de la formation
de ce que Paul et Seder ont décrit dès
1994 sous le nom de synapse immunologique (14), se déroule une séquence
d’événements qui pourront aboutir à l’activation lymphocytaire, intégrant le
signal 1 et un ensemble de deuxièmes
signaux. Le rapprochement avec la
synapse neuronale a été confirmé récemment par l’identification de parentés
moléculaires (15). La mise en place de la
synapse immunologique suppose un premier rapprochement cellulaire faisant
intervenir les grandes molécules d’adhérence ICAM-1 (CD54) sur la CPAg et
LFA-1 (CD11a/CD18) sur le lymphocyte
T. Dans un deuxième temps, la liaison de
CD2 à CD58 permet de réduire encore
72
l’espace intercellulaire en excluant les
complexes ICAM-1/LFA-1 en périphérie
(16-18) (figure 2). Ce rapprochement est
nécessaire pour favoriser les interactions
entre CMH et TCR, d’autant que le TCR
possède une petite taille, qu’il a une faible
affinité pour les complexes CMH-peptide
qui lui sont spécifiques et que ces derniers sont en nombre très limité à la surface des CPAg. Tous ces événements se
déroulent en quelques minutes (16-18).
Au cours de cette séquence d’événements, d’autres couples de molécules de
costimulation, notamment les couples
B7-CD28, vont également rejoindre l’espace synaptique, renforçant sa cohésion
et amenant divers éléments de signalisation intracellulaire. La synapse finit par
devenir une véritable plate-forme de
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signalisation, mêlant le signal 1 (couples
TCR-CMH) et les signaux 2 [couples de
costimulation] (19, 20).
L’initiation d’une réponse immunitaire
primaire, c’est-à-dire l’activation de lymphocytes TCD4+ naïfs, semble dépendre
strictement d’une costimulation par la
voie du CD28 (figure 3). Deux molécules
sont capables d’engager ce récepteur,
CD80 et CD86. Elles sont, en effet, les
principales molécules initiatrices de la
costimulation. Outre l’induction de l’expression du CD25 (IL-2Rα) et de la synthèse d’IL-2 par le lymphocyte TCD4+,
la liaison B7/CD28 induit le gène antiapoptotique Bcl-XL et prévient, de ce fait,
le processus délétionnel qui aurait lieu en
absence de costimulation (21). Enfin, la
liaison B7/CD28 induit l’expression de
CD154 membranaire et celle de la molé-
A
couple CD154/CD40 sert de relais dans
la séquence de costimulation. Bien qu’il
ne puisse être lui-même qualifié de
couple de costimulation, puisqu’il fournit un signal allant du lymphocyte T à la
CPAg, il s’avère cependant indispensable au maintien de l’activation lymphocytaire, par l’induction de signaux de
costimulation qui apparaissent plus
“accessoires” que le couple initiateur
B7/CD28 (24) (figure 3). Ces couples de
costimulation interviennent en fait pour
soutenir l’activation lymphocytaire T,
pendant que des cytokines induisent une
différenciation lymphocytaire Th1 (IL12, IL-18), Th2 (IL-4, IL-13) ou autre.
Quelques travaux suggèrent que certains
couples de costimulation peuvent intervenir eux-mêmes dans la décision
d’une orientation Th1/Th2, comme
B
Cellule T
Cellule T
TCR CD2
TCR CD2
LFA-1
TNFα
LTα
TRANCE
cule ICOS (inductible co-stimulator) par
le lymphocyte TCD4+ (22) (figure 3). On
a vu plus haut que CD154, comme
d’autres TNFSF, était un puissant inducteur de propriétés costimulantes sur les
CPAg. La liaison CD154-CD40 entraîne
une surexpression des molécules B7-1 et
B7-2 par la CPAg, et l’expression de nouvelles molécules de costimulation telles
que CD70, CD134L, CD137L, ou encore
B7-H2 (B7h ou B7RP-1 chez la souris),
dont le récepteur lymphocytaire s’avère
être justement ICOS (23) (tableau I,
figure 3). Il se produit donc un jeu complexe et alternatif d’interactions cellulaires et de signaux bidirectionnels (activation du lymphocyte T et activation de
la CPAg) que l’on peut qualifier de “pingpong intercellulaire” (figure 3). Dans ce
schéma, il apparaît clairement que le
CD28
CD58
CD80/86
ICAM-1
CMH/
peptide
Cellule présentatrice d'antigène
CD28
ICAM-1
CD80/86
CMH/ CD58
CD40
peptide
Cellule présentatrice d'antigène
CD40
C
LFA-1
D
Figure 3. La costimulation lymphocytaire :
“ping-pong” entre la CPAg et le lymphocyte T.
CD154
Cellule T
Cellule T
TCR CD2
LFA-1
ICOS
CD28
CD80/86
ICAM-1
CD28
LFA-1
ICAM-1
CMH/ CD58
peptide
CD40
Cellule présentatrice d'antigène
E
CD80/86
CD40
Cellule présentatrice d'antigène
F
Cellule T
CD154
CD154
Cellule T
TCR CD2
LFA-1
ICAM-1
ICOS
LFA-1
CD28
CD80/86
CMH/ CD58 +
peptide
Cellule présentatrice d'antigène
CD28
CD80/86
ICAM-1
B7-H2
CD40
CD40
Cellule présentatrice d'antigène
73
A. Les CPAg, devenues matures grâce à des
signaux inflammatoires (TNFα, LTα,
TRANCE), expriment un grand nombre de
molécules du CMH et de molécules de
costimulation. B. La synapse se forme
d’abord grâce aux molécules d’adhérence.
C. Le signal 1 est fourni par la reconnaissance TCR-CMH/peptide et la costimulation
par la liaison CD58/CD2, et surtout par la
liaison B7/CD28. D. L’activation lymphocytaire induit, entre autres, l’expression de
ICOS et de CD154. E. CD154, par rétrocontrôle positif, induit la surexpression de
CD80 et CD86 et l’expression des molécules
accessoires B7-H2 et d’autres (CD27,
CD134 et CD137), non figurées sur ce
schéma. F. La molécule B7-H2 nouvellement
exprimée se lie à la molécule ICOS et fournit d’autres signaux de costimulation aux
lymphocytes T.
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CD134L/CD134 vers une voie Th2 (25),
mais leur rôle semble moindre que celui
des interleukines.
Un autre effet du CD154 produit par les
lymphocytes T est de rendre les cellules
dendritiques capables de stimuler et
costimuler les lymphocytes TCD8. En
effet, seules les cellules dendritiques rendues super-matures par le CD154 peuvent présenter efficacement les antigènes
HLA de classe I aux lymphocytes T cytotoxiques. C’est ainsi que s’explique l’effet auxiliaire des lymphocytes TCD4 sur
la réponse TCD8 cytotoxique. Ce relais
assuré par le CD154 et la cellule dendritique permet de dissocier dans le temps
et dans l’espace la rencontre de la CPAg
avec le lymphocyte TCD4 puis avec le
lymphocyte TCD8 (26). Les molécules
de costimulation exprimées par les CPAg
et nécessaires à l’activation des TCD8
sont encore mal connues, mais il semble
que CD27 et 4-1BB pourraient jouer un
rôle dans ce phénomène (27).
COSTIMULATION ET RÉGULATION
DES RÉPONSES IMMUNITAIRES
Nous avons vu précédemment que
l’absence de costimulation pouvait
induire une apoptose ou une anergie des
lymphocytes TCD4 spécifiques (28).
L’absence d’expression de molécules de
costimulation par les cellules parenchy-
mateuses (cellules épithéliales, fibroblastes, cellules musculaires…), même
quand celles-ci expriment de façon inhabituelle des antigènes du CMH de
classe II, peut contribuer à induire un état
de tolérance spécifique des antigènes du
greffon. De même, les cellules dendritiques immatures, qui expriment peu
d’antigènes du CMH de classe II et très
peu de molécules de costimulation, induisent des phénomènes de tolérance immunitaire (29) et prolongent la survie des
greffons (30). Ces phénomènes sont très
certainement importants en physiologie,
en l’absence de tout stimulus inflammatoire, et contribuent au maintien d’un état
de tolérance périphérique vis-à-vis des
antigènes du soi (31).
L’apparition de molécules de costimulation sur les CPAg peut rompre cet équilibre, mais les réponses immunitaires
induites ne sont pas forcément néfastes,
en raison des possibilités ultérieures de
réorientation de la différenciation
lymphocytaire T (tolérance par déviation
immunitaire). Comme nous l’avons
précisé plus haut, une costimulation soutenue par les molécules “accessoires”
favorise l’action des cytokines différenciantes. Outre les états Th1 et Th2, tous
deux délétères pour le greffon, certains
lymphocytes T peuvent être amenés sous
l’action de l’IL-4 à exprimer un phénotype Th3 caractérisé par la synthèse de
Ligands
Répartition cellulaire
B7-1 sur CD et LB
B7-2 sur LB,
monocytes et CD
Sur monocytes,
CD, kératinocytes
activés par IFNγ,
macrophages
et cellules
non lymphoïdes
Idem
TGFβ très immunosuppresseur (32) ou
un phénotype Tr1 (T regulatory 1) caractérisé par une forte sécrétion d’IL-10 et
d’IL-5 (33).
Outre ces possibilités de régulation des
réponses lymphocytaires par les molécules de costimulation elles-mêmes,
d’autres acteurs moléculaires étroitement
associés aux processus de costimulation
peuvent également jouer un rôle régulateur. Par exemple, CTLA4 (cytotoxic T
lymphocyte antigen 4), aussi dénommé
CD152, récepteur apparenté à CD28,
possède les mêmes ligands que ce dernier, c’est-à-dire les molécules CD80 et
CD86, mais il les lie avec une plus grande
affinité que CD28 (tableau III). CTLA4
n’est exprimé à la surface du lymphocyte
T que 24 heures après l’engagement du
TCR et la costimulation initiale par
CD28, par une exocytose de vésicules de
stockage. Bien que CTLA4 ne s’exprime
qu’en faible densité à la surface lymphocytaire, son excellente affinité pour les
molécules B7 détourne ces dernières de
leur récepteur CD28, faisant cesser la
costimulation. De plus, la liaison des
molécules B7 au récepteur CTLA4 induit
des signaux intracellulaires de type inhibiteur, empêchant la phosphorylation des
résidus tyrosine (34). Ce processus de
régulation physiologique permet de faire
cesser l’importante costimulation initialisée par CD28, et permet de mettre en
Récepteurs
Autres noms
B7-1
Noms usuels
Autres noms
Répartition cellulaire
CTLA4
/
Sur les LT activés
après engagement
TCR/CMH et CD28/B7
PD-1
/
CD80
B7-2
CD86
B7-H1
PD-L1
Sur monocytes,
LT et LB
Tableau III. Les couples
récepteur-ligand impliqués dans l’inhibition de la
costimulation.
PD-L2
CD : cellule dendritique ; LT : lymphocyte T ; LB : lymphocyte B.
74
Le Courrier de la Transplantation - Volume I - n o 2 - juillet-août-septembre 2001
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place des voies de costimulation plus
accessoires qui vont moduler et/ou
réorienter les réponses immunitaires.
Plus récemment, il a été décrit un autre
récepteur inhibiteur, dénommé PD-1
(programmed death 1) (35), qui présente
des parentés avec CD28 et CTLA4.
PD-1 est exprimé sur les lymphocytes T,
mais aussi sur d’autres types cellulaires.
Ses ligands sont les molécules PD-L1 (ou
B7-H1) et PD-L2, ayant quelques homologies de structure avec les molécules B7
(36) (tableau III). L’expression de PDL1 est constitutive sur les cellules parenchymateuses, et peut être induite sur les
cellules dendritiques par l’IFNγ. La liaison PD-L1/PD-1 ou PD-L2/PD-1 induit
des signaux lymphocytaires inhibiteurs.
Selon les cas, ces signaux peuvent inhiber la prolifération lymphocytaire ou au
moins prévenir une activation excessive
du lymphocyte T. En l’absence de
signaux de costimulation pour les contrebalancer, ils induisent l’anergie et l’apoptose des lymphocytes T naïfs (35). Les
récepteurs inhibiteurs CTLA4 et PD-1
ont probablement des fonctions régulatrices complémentaires sur le lymphocyte, car les ligands de CTLA4 sont uniquement exprimés par des CPAg
professionnelles (B7-1 et B7-2), alors que
ceux de PD-1 sont exprimés par un plus
grand nombre de types cellulaires,
notamment des cellules parenchymateuses. De ce fait, PD-L1 et PD-L2 jouent
probablement un rôle clé dans l’induction et le maintien d’une tolérance périphérique vis-à-vis des antigènes du soi
(35, 36).
Une autre interaction : CD200/récepteur
au CD200, aussi appelé OX-2/OX-2R,
semble produire des signaux inhibiteurs
d’activation, notamment vers la lignée
macrophagique (37). Chez la souris, la
survie prolongée des greffes est associée
à une forte expression de CD200 sur les
cellules dendritiques et le blocage de
cette voie par un anticorps anti-CD200
abolit cet effet (38). CD200/OX-2 a été
surnommé “molécule de signalisation de
tolérance”.
CIBLAGE THÉRAPEUTIQUE
DE LA COSTIMULATION
Puisque l’absence de signaux de
costimulation permet d’induire une tolérance lymphocytaire T, de nombreuses
approches thérapeutiques ayant pour
objectif de bloquer la costimulation lymphocytaire par l’utilisation de protéines
de fusion et/ou d’anticorps monoclonaux
humanisés ont été développées pour le
traitement des maladies auto-immunes et
pour obtenir une tolérance des greffons
allogéniques. Compte tenu du rôle prépondérant de CD28 (39), cette voie a été
la première ciblée. La protéine de fusion
CTLA4-Ig, développée par BristolMyers Squibb sous le nom BMS-188997
dès le début des années 90, et plus récemment par la firme Repligen, est l’agent
bloquant le plus utilisé. La fusion du
domaine extracellulaire de CTLA4 avec
les domaines CH2 et CH3 d’une IgG1
humaine confère à cette protéine chimérique une structure dimérique (figure 4)
et une plus longue demi-vie, éléments
favorables à son activité thérapeutique.
Par sa grande affinité pour les molécules
B7-1 et B7-2, CTLA4-Ig empêche leur
liaison à CD28. Malgré ces nombreux
avantages, les résultats des essais précliniques de CTLA4-Ig dans différents
modèles de transplantation allogénique
n’ont pas été à la hauteur des espoirs
fondés sur cette molécule. En effet,
CTLA4-Ig retarde de façon très significative l’apparition du rejet, mais ne paraît
pas suffisante pour obtenir une survie
prolongée du greffon. Actuellement, les
essais cliniques de CTLA4-Ig concernent
essentiellement la prévention de la maladie du greffon contre l’hôte (40). Une des
raisons de l’échec relatif de l’utilisation
de CTLA4-Ig pourrait venir du fait qu’il
bloque aussi le signal inhibiteur
B7/CTLA4, et qu’il empêche ainsi que
s’établissent des voies de régulation
physiologiques. La recherche s’oriente
donc actuellement vers des agents bloquant spécifiquement la voie B7/CD28,
comme des anticorps anti-CD28 (41).
Une autre raison de l’échec de CTLA4Ig vient sans doute également de la
grande difficulté à bloquer totalement une
voie de costimulation aussi puissante. Il
suffit sans doute qu’une partie des lymphocytes T alloréactifs échappent à ce
blocage pour entraîner un rejet, même si
celui-ci est différé. La solution réside très
certainement dans l’association de
CTLA4-Ig avec d’autres agents bloquant
la costimulation. Les plus étudiés ont été
les anticorps monoclonaux anti-CD154.
L’interruption conjointe de la voie B7CD28 et de CD154-CD40 permet de
compléter l’effet obtenu avec CTLA4-Ig
seul et de parvenir à un état de tolérance
du greffon, en freinant l’apparition
des signaux de costimulation alternatifs
(42, 43). La combinaison CTLA4Ig/anti-CD154 a montré son efficacité
chez la souris (44), mais c’est surtout
dans différents modèles de transplantation allogénique chez les primates que les
CTLA4-Ig
CH2
CH3
75
Figure 4. Protéine de fusion CTLA4-Ig.
Elle est constituée du domaine extracellulaire
de la protéine CTLA4 couplée à la partie Fc
d’une IgG1 humaine.
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R echerche
résultats ont été les plus spectaculaires.
L’association de ces deux traitements a
permis de prévenir les rejets aigus et surtout de maintenir la survie du greffon sans
nécessité d’adjonction d’un traitement
immunosuppresseur (45). Il a même été
montré que des résultats satisfaisants
pouvaient être obtenus avec le seul antiCD154 (45, 46). Malheureusement, les
premiers essais cliniques chez l’homme
d’un anticorps humanisé anti-CD154 se
sont soldés par l’apparition de thromboses graves qu’aucun essai préclinique
ne laissait suspecter (47, 48). Ces complications résultent probablement de l’expression de CD154 par les plaquettes
(spécificité de l’espèce humaine ?) et, par
conséquent, de l’effet proagrégant
probable des anticorps anti-CD154.
L’approche extrêmement prometteuse de
l’association de CTLA4-Ig avec un antiCD154 est donc actuellement totalement
dépendante de la mise au point d’anticorps anti-CD154 qui n’auraient pas ces
inconvénients, peut-être en modifiant leur
partie Fc de façon à ce qu’elle n’interagisse plus avec le FcgRIIa plaquettaire.
tive serait de favoriser les voies physiologiques de régulation de la costimulation, en stimulant l’expression ou l’activité de CTLA4 et de PD-1.
CONCLUSION
La meilleure vision acquise récemment
de la costimulation lymphocytaire, de la
multiplicité des acteurs moléculaires, de
la dynamique synaptique et des voies
régulatrices physiologiques devrait favoriser le développement de nouveaux
médicaments. Mais quelques années
seront sans doute nécessaires avant que
le blocage thérapeutique de la costimulation chez l’homme permette l’établissement et le maintien d’une authentique
tolérance spécifique vis-à-vis du greffon.
L’espoir est permis d’arriver un jour à
pratiquer des greffes allogéniques sans
nécessité d’utiliser des immunosuppresseurs, et sans risquer les graves compli"
cations qui en résultent.
R É F É R E N C E S
B I B L I O G R A P H I Q U E S
De nouveaux espoirs sont également
apparus très récemment à la suite de la
publication par Özkaynak et al. d’un
article selon lequel un anticorps antiICOS ou une protéine de fusion ICOS-Ig
(bloquant B7-H2) en association avec la
ciclosporine permettraient une survie
prolongée de la greffe. En outre, dans ce
modèle, l’anticorps anti-ICOS prévient
le rejet chronique après un premier traitement par anti-CD154 (49).
Outre l’utilisation de protéines de fusion
ou d’anticorps monoclonaux, il n’est pas
impossible que d’autres agents pharmacologiques puissent être développés pour
agir spécifiquement sur la costimulation.
Par exemple, la 1,25-dihydroxyvitamine
D(3) semble agir sur la différenciation et
la maturation des cellules dendritiques
humaines in vitro en inhibant l’expression des molécules de costimulation (50),
et les statines pourraient également agir
au début de la construction de la synapse
immunologique en bloquant l’interaction
entre LFA-1 et ICAM-1 (51). Enfin, une
autre voie thérapeutique tout aussi attrac-
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