Analyse de l`aspect temporel de la relation entre expositions

[c]
Analyse de l’aspect temporel de la relation entre expositions
prolongées et risque de cancer
Application à 3 relations: amiante-mésothéliome pleural, amiante-cancer du poumon et tabac-cancer du poumon.
Emilie Lévêque12, Aude Lacourt12, Danièle Luce3, Isabelle Stücker4Karen Leffondré12
1Univ. Bordeaux, ISPED, BPH INSERM U1219, Bordeaux, France
2INSERM, ISPED, BPH U1219, Bordeaux, France
3INSERM, IRSET, UMR 1085, Pointe-à-Pitre, France, Univ Rennes 1, Rennes, France
4Université Paris Saclay, Univ. Paris-Sud, UVSQ, CESP, INSERM, Villejuif, France
Contexte
IIl existe des controverses sur certaines dimensions temporelles des relations expositions
prolongées et risque de cancer :
◦L’impact d’une augmentation d’une quantité de l’intensité d’exposition dépend-il de l’âge
auquel l’augmentation se produit ?
◦Faut-il complètement ignorer les expositions récentes et considérer qu’elles ne
contribuent pas au risque de cancer ?
IApproche statistique permettant de répondre à ces questions : indice cumulé pondéré
de l’exposition (WCE) intégrant une fonction de poids dépendante du temps, et pouvant
être estimée à partir des données sans poser d’hypothèses à priori
Objectifs
IÉvaluer l’impact d’une augmentation de l’intensité d’exposition (amiante ou tabac) pen-
dant les années avant le diagnostic du cancer (mésothéliome pleural (MP) ou cancer du
poumon)
IÉvaluer l’impact de l’augmentation de l’intensité d’exposition sur le risque de cancer
selon l’âge auquel cette augmentation se produit
En estimant le WCE avec une fonction de poids dépendante du temps flexible1sur les
données de deux études cas-témoins françaises (provenant du PNSM & ICARE)
Méthodes - Données
PNSM
ICas identifiés de 2 sources avec un historique complet des emplois
◦une étude cas-témoins françaises sur le MP conduit entre janvier 1987 et décembre
1993 dans 5 régions françaises 2
◦cas incidents du Programme National de Surveillance du Mésothéliome (PNSM)
entre janvier 1998 et décembre 2006 dans 22 départements français3
ITémoins sélectionnés aléatoirement depuis 2 sources avec un historique complet des
emplois
◦échantillon de la population générale française âgée de 25-74 ans en 2007
provenant de l’Institut de Veille Sanitaire (InVS)
◦témoins provenant de 15 études cas-témoins conduites dans presque toutes les
régions de France en 1984-2000
IAppariés en fréquence sur le sexe et l’âge (±5 ans)
→Analyse : chez les hommes : 1049 cas & 1433 témoins
ICARE : étude cas-témoins en population générale des cancer respiratoires (2001-2007)4
ICas de cancer du poumon : Cas incident primaires diagnostiqués dans 10 départements
français et âgés de moins de 76 ans au diagnostic
ITémoins : Sélectionnés aléatoirement par une procédure d’appels téléphoniques dans
les mêmes départements que les cas
IAppariés en fréquence aux cas sur le sexe, l’âge (±3 ans) et les départements
→Analyse : chez les hommes avec aucune donnée manquante sur les histoires d’exposi-
tion (amiante / tabac) : 2026 cas & 2610 témoins
Évaluation de l’exposition
Exposition professionnelle à l’amiante : par une matrice emploi-exposition
Tabac : informations provenant du questionnaire détaillé réalisé en face à face
Méthodes - Analyse Statistique
Le WCE a été inclus dans des modèles de régression logistique
logit P(Y=1|x(t),z) = β0+β1WCE +βz,où
◦WCE =Ptw(t)x(t)
◦t= temps avant la date index OU âge courant dans l’histoire de l’exposition
◦w(t)= fonction de poids estimée à partir des données, sans aucune hypothèse à
priori utilisant des Bsplines cubiques1
Nombre de noeuds : minimisation de l’AIC Position des noeuds : équidistant
◦x(t)= intensité moyenne d’exposition au temps t
•Exposition professionnelle à l’amiante : concentration moyenne en f/mL l’année t
•Tabac : nombre de cigarettes fumées en moyenne par jour l’année t
◦z= vecteur des variables d’appariement et d’ajustement.
Iexp(β1w(t)) : Odd Ratio (OR) associé à une augmentation d’une unité de la dose
d’exposition l’année t, ajusté sur toutes les autres doses reçues les autres années
Iexp(β1): OR associé à une augmentation d’une unité dans la dose cumulée totale
pondérée (f/mL-année ou cigarettes-année)
IChaque modèle a été estimé en utilisant l’approche de Hauptmann et al.1via une
maximisation de vraisemblance sous contraintes
IL’intervalle de confiance (IC) point par point à 95% a été estimé avec la méthode de
rééchantillonnage (bootstrap)
Résultats pour le mésothéliome pleural 6,7
IPopulation d’étude (PNSM)
Caractéristiques (en années) Cas (n=1049) Témoins(n=1433)
Moyenne (±sd) Moyenne (±sd)
Année de naissance 1931 (±10.0) 1931 (±9.4)
Age à la date index 67 (±10) 65.9 (±6.3)
Age à la première exposition 21 (±7) 22.6 (±8)
Durée totale d’exposition 28.5 (±13) 25.5 (±14.1)
Temps depuis la première exposition 45.9 (±8.9) 43.3 (±8.6)
Temps depuis la dernière exposition 16.8 (±13.4) 17.4 (±14.6)
IFonctions de poids estimées pour la relation entre exposition professionnelle à l’amiante
et le mésothéliome pleural
Figure 1.a) : Axe : Temps depuis la date index
→La figure 1.a) suggère que les doses reçues
40 à 60 ans avant la date index sont celles qui
ont les poids les plus importants.
→D’après la figure 1.b), l’effet sur le risque de
MP de l’augmentation d’une f/mL reçue aux
âges jeunes (jusqu’à 30 ans) est plus important
que si l’augmentation arrive à des âges plus
élevés.
Figure 1.b) : Axe : Age courant
Résultats pour le cancer du poumon 8
IPopulation d’étude (ICARE)
Cas Témoins
(2026) (2610)
n % n %
Age à la date index
Mean(±sd) 60.3 (±9.0) 58.2 (±9.9)
Statut tabagique
Ever 1969 97.2 1838 70.4
Never 57 2.8 772 29.6
Exposition à l’amiante
Ever 1418 70.0 1520 58.2
Never 608 30.0 1090 41.8
Exposition professionnelle Tabac
à l’amiante
Variables d’exposition Cas Témoins Cas Témoins
Moyenne(±sd) (1418) (1520) (1969) (1838)
Intensité moyenne 0.5(±0.9) 0.3(±0.7) 21.9 (±10.5) 14.7 (±9.7)
au cours de la vie?
Durée totale d’exposition 27.2 (±14.6) 24.7 (±14.7) 37.9 (±10.8) 25.6 (±13.4)
(années)
Age à la première 18.2 (±5.9) 18.7 (±6.2) 17.0 (±3.6) 17.7 (±4.2)
exposition(années)
Temps depuis la première 41.8 (±10.8) 39.6 (±12.2) 43.4 (±9.2) 40.4 (±10.1)
exposition (années)
Temps depuis la dernière 15.7 (±14.7) 15.9 (±15.0) 6.5 (±9.3) 15.4 (±13.7)
exposition (années)
?amiante : f/mL tabac : cig/day
IFonctions de poids estimées pour la relation entre exposition professionnelle à l’amiante et
le cancer du poumon
Figure 2.a) : Axe : Temps depuis la date index
→D’après la figure 2.a), les doses reçues
dans les 10 ans avant la date index ont des
poids non nuls.
→La figure 2.b) montre que l’augmentation
d’une f/mL reçue jusqu’à 20 ans est plus impor-
tante sur le risque de cancer de poumon que si
l’augmentation a lieu à un âge plus tardif.
Figure 2.b) : Axe : Age courant
IFonctions de poids estimées pour la relation entre tabac et cancer du poumon
Figure 3.a) : Axe : Temps depuis la date index
→Figure 3.a montre que ce sont les doses
reçues dans les 10 ans avant la date index qui
ont les poids les plus importants
→D’après la figure 3.b, l’impact de l’augmen-
tation de l’intensité s’accentue avec l’âge.
Figure 3.b) : Axe : Age courant
◦Illustration de ˆ β1ˆ w(t): calcul d’OR pour l’augmentation
d’une unité de xàtdonné.
Dans le tableau, chaque OR compare des sujets qui ont
une différence d’intensité de 5 f/mL pour l’amiante et de 10
cigarettes/jour pour le tabac chaque année de la période
choisie, toutes les autres périodes égales par ailleurs.
Exposition professionnelle Tabac
à l’amiante
OR [95%CI] OR [95%IC]
Age courant
15-25 2.28[1.60 ;3.54] 1.32[1.21 ;1.46]
25-35 1.48[1.27 ;1.87] 1.34[1.29 ;1.40]
35-45 1.40[1.25 ;1.95] 1.44[1.38 ;1.53]
45-55 1.61[1.35 ;2.28] 1.58[1.48 ;1.68]
55-65 1.71[1.23 ;2.48] 1.58[1.45 ;1.76]
Conclusion
INos résultats suggèrent de ne pas ignorer les doses d’exposition reçues quelques années
avant la date index (<10 ans)
IPour l’exposition professionnelle à l’amiante, les doses reçues aux jeunes âges contribuent le
plus au risque de cancer (poumon & MP) contrairement au tabac
IAvantages de la méthode :
•Pas d’ajustement nécessaire sur les variables d’exposition (âge de début ou temps depuis l’arrêt)
•Résultats possibles suivant deux axes du temps
IRésultats sensibles à la position et au nombre de noeuds des splines
Références
1. Hauptmann M, Wellman J, Lubin JH et al. Analysis of exposure-time-response relationships using a spline weight function. Biometrics 2000 ;56 :1105-1108.
2. Iwatsubo Y, Pairon JC, Boutin C, et al. Pleural mesothelioma : dose-response relation at low levels of asbestos exposure in a French population-based case-control
study. Am J Epidemiol 1998 ;148 :133-142.
3. Goldberg M, Imbernon E, Rolland P, et al. The French National Mesothelioma Surveillance Program. Occup Environ Med 2006 ;63 :1304-1312.
4. Luce D, Stücker I and ICARE study group. Investigation of occupational and environmental causes of respiratory cancers (ICARE) : a multicenter, population-based
case-control study in France. BMC Public Health 2011 ;11 :928
5. Lacourt A, Leffondré K, Gramond C et al. Temporal patterns of occupational asbestos exposure and risk of pleural mesothelioma. Eur Respir J 2012 ;29 :1304-1312.
6. Lacourt A, Lévêque E, Leffondré K. Dose-time-response association between occupational asbetos exposure and mesothelioma. Occup Env Med, 2014 ;71 :A101.
Présentation affichée lors de la 24me édition d’EPICOH, Chicago.
7. Lacourt A*, Lévêque E*, Guichard E, Gilg Soit Ilg A, Sylvestre MP, Laffondré K. Dose-time response association between occupational asbestos exposure and pleural
mesothelioma. Soumission à Occupational & Environmental Medicine
8. Lévêque E, Lacourt A, Luce D, Stücker I, Leffondré K. Dynamic longitudinal effects of increasing intensity of smoking and occupational exposure to asbestos on lung
cancer : results from the ICARE case-control study. Occup Environ Med 2016 ;73 :A28. Présentation orale lors de la 25me édition d’EPICOH, Barcelone + Article en
préparation
ANSES : 10 ANS DU PNR-EST 2013-1-177 14 NOVEMBRE 2016 [e-mail]