Analyse de l`aspect temporel de la relation entre expositions

[c]
Analyse de l’aspect temporel de la relation entre expositions
prolongées et risque de cancer
Application à 3 relations: amiante-mésothéliome pleural, amiante-cancer du poumon et tabac-cancer du poumon.
12
12
3
4
12
Emilie Lévêque , Aude Lacourt , Danièle Luce , Isabelle Stücker Karen Leffondré
1
Univ. Bordeaux, ISPED, BPH INSERM U1219, Bordeaux, France
2
INSERM, ISPED, BPH U1219, Bordeaux, France
3
INSERM, IRSET, UMR 1085, Pointe-à-Pitre, France, Univ Rennes 1, Rennes, France
4
Université Paris Saclay, Univ. Paris-Sud, UVSQ, CESP, INSERM, Villejuif, France
Contexte
Résultats pour le mésothéliome pleural
6,7
I Population d’étude (PNSM)
IIl existe des controverses sur certaines dimensions temporelles des relations expositions
prolongées et risque de cancer :
Caractéristiques (en années)
Cas (n=1049)
Moyenne (±sd)
Année de naissance
1931 (±10.0)
◦ L’impact d’une augmentation d’une quantité de l’intensité d’exposition dépend-il de l’âge
auquel l’augmentation se produit ?
◦ Faut-il complètement ignorer les expositions récentes et considérer qu’elles ne
contribuent pas au risque de cancer ?
I Approche statistique permettant de répondre à ces questions : indice cumulé pondéré
de l’exposition (WCE) intégrant une fonction de poids dépendante du temps, et pouvant
être estimée à partir des données sans poser d’hypothèses à priori
Témoins(n=1433)
Moyenne (±sd)
1931 (±9.4)
Age à la date index
67 (±10)
65.9 (±6.3)
Age à la première exposition
21 (±7)
22.6 (±8)
Durée totale d’exposition
28.5 (±13)
25.5 (±14.1)
Temps depuis la première exposition
45.9 (±8.9)
43.3 (±8.6)
Temps depuis la dernière exposition
16.8 (±13.4)
17.4 (±14.6)
Fonctions de poids estimées pour la relation entre exposition professionnelle à l’amiante
et le mésothéliome pleural
Objectifs
I
I Évaluer l’impact d’une augmentation de l’intensité d’exposition (amiante ou tabac) pendant les années avant le diagnostic du cancer (mésothéliome pleural (MP) ou cancer du
poumon)
,→La figure 1.a) suggère que les doses reçues
40 à 60 ans avant la date index sont celles qui
ont les poids les plus importants.
I Évaluer l’impact de l’augmentation de l’intensité d’exposition sur le risque de cancer
selon l’âge auquel cette augmentation se produit
,→D’après la figure 1.b), l’effet sur le risque de
MP de l’augmentation d’une f/mL reçue aux
âges jeunes (jusqu’à 30 ans) est plus important
que si l’augmentation arrive à des âges plus
élevés.
En estimant le WCE avec une fonction de poids dépendante du temps flexible1 sur les
données de deux études cas-témoins françaises (provenant du PNSM & ICARE)
Méthodes - Données
Figure 1.b) : Axe : Age courant
Figure 1.a) : Axe : Temps depuis la date index
PNSM
Résultats pour le cancer du poumon 8
I Cas identifiés de 2 sources avec un historique complet des emplois
I Population d’étude (ICARE)
◦ une étude cas-témoins françaises sur le MP conduit entre janvier 1987 et décembre
1993 dans 5 régions françaises 2
◦ cas incidents du Programme National de Surveillance du Mésothéliome (PNSM)
entre janvier 1998 et décembre 2006 dans 22 départements français3
Cas
(2026)
n
%
I Témoins sélectionnés aléatoirement depuis 2 sources avec un historique complet des
emplois
Age à la date index
Mean(± sd)
Statut tabagique
Ever
Never
◦ échantillon de la population générale française âgée de 25-74 ans en 2007
provenant de l’Institut de Veille Sanitaire (InVS)
◦ témoins provenant de 15 études cas-témoins conduites dans presque toutes les
régions de France en 1984-2000
I Appariés en fréquence sur le sexe et l’âge (± 5 ans)
,→ Analyse : chez les hommes : 1049 cas & 1433 témoins
Témoins
(2610)
n
%
60.3 (±9.0) 58.2 (±9.9)
1969 97.2 1838 70.4
57
2.8 772 29.6
Exposition à l’amiante
Ever
1418 70.0 1520 58.2
Never
608 30.0 1090 41.8
Exposition professionnelle
à l’amiante
Cas
Témoins
(1418)
(1520)
Variables d’exposition
Moyenne(±sd)
Intensité moyenne
au cours de la vie?
Durée totale d’exposition
(années)
Age à la première
exposition(années)
Temps depuis la première
exposition (années)
Temps depuis la dernière
exposition (années)
0.5(±0.9)
0.3(±0.7)
27.2 (±14.6) 24.7 (±14.7)
18.2 (±5.9)
18.7 (±6.2)
41.8 (±10.8) 39.6 (±12.2)
15.7 (±14.7) 15.9 (±15.0)
Tabac
Cas
(1969)
Témoins
(1838)
21.9 (±10.5)
14.7 (±9.7)
37.9 (±10.8) 25.6 (±13.4)
17.0 (±3.6)
17.7 (±4.2)
43.4 (±9.2) 40.4 (±10.1)
6.5 (±9.3)
?
15.4 (±13.7)
amiante : f/mL tabac : cig/day
I Fonctions de poids estimées pour la relation entre exposition professionnelle à l’amiante et
le cancer du poumon
ICARE : étude cas-témoins en population générale des cancer respiratoires (2001-2007)4
I Cas de cancer du poumon : Cas incident primaires diagnostiqués dans 10 départements
français et âgés de moins de 76 ans au diagnostic
I Témoins : Sélectionnés aléatoirement par une procédure d’appels téléphoniques dans
les mêmes départements que les cas
I Appariés en fréquence aux cas sur le sexe, l’âge (±3 ans) et les départements
,→ Analyse : chez les hommes avec aucune donnée manquante sur les histoires d’exposition (amiante / tabac) : 2026 cas & 2610 témoins
,→ D’après la figure 2.a), les doses reçues
dans les 10 ans avant la date index ont des
poids non nuls.
,→ La figure 2.b) montre que l’augmentation
d’une f/mL reçue jusqu’à 20 ans est plus importante sur le risque de cancer de poumon que si
l’augmentation a lieu à un âge plus tardif.
Évaluation de l’exposition
Exposition professionnelle à l’amiante : par une matrice emploi-exposition
Tabac : informations provenant du questionnaire détaillé réalisé en face à face
Figure 2.a) : Axe : Temps depuis la date index
Figure 2.b) : Axe : Age courant
I Fonctions de poids estimées pour la relation entre tabac et cancer du poumon
Méthodes - Analyse Statistique
,→ Figure 3.a montre que ce sont les doses
reçues dans les 10 ans avant la date index qui
ont les poids les plus importants
Le WCE a été inclus dans des modèles de régression logistique
logit P(Y = 1|x(t), z) = β0 + β1WCE + βz, où
◦ WCE =
,→ D’après la figure 3.b, l’impact de l’augmentation de l’intensité s’accentue avec l’âge.
P
t w(t)x(t)
◦ t= temps avant la date index OU âge courant dans l’histoire de l’exposition
◦ w(t)= fonction de poids estimée à partir des données, sans aucune hypothèse à
priori utilisant des Bsplines cubiques1
Nombre de noeuds : minimisation de l’AIC
Position des noeuds : équidistant
◦ x(t)= intensité moyenne d’exposition au temps t
• Exposition professionnelle à l’amiante : concentration moyenne en f/mL l’année t
• Tabac : nombre de cigarettes fumées en moyenne par jour l’année t
◦ Illustration de βˆ1ŵ(t) : calcul d’OR pour l’augmentation
d’une unité de x à t donné.
Dans le tableau, chaque OR compare des sujets qui ont
une différence d’intensité de 5 f/mL pour l’amiante et de 10
cigarettes/jour pour le tabac chaque année de la période
choisie, toutes les autres périodes égales par ailleurs.
exp(β1w(t)) : Odd Ratio (OR) associé à une augmentation d’une unité de la dose
d’exposition l’année t, ajusté sur toutes les autres doses reçues les autres années
I
exp(β1) : OR associé à une augmentation d’une unité dans la dose cumulée totale
pondérée (f/mL-année ou cigarettes-année)
I
I
Chaque modèle a été estimé en utilisant l’approche de Hauptmann et al.1 via une
maximisation de vraisemblance sous contraintes
L’intervalle de confiance (IC) point par point à 95% a été estimé avec la méthode de
rééchantillonnage (bootstrap)
Age courant
15-25
25-35
35-45
45-55
55-65
Exposition professionnelle
à l’amiante
OR [95%CI]
Tabac
OR [95%IC]
2.28[1.60 ;3.54]
1.48[1.27 ;1.87]
1.40[1.25 ;1.95]
1.61[1.35 ;2.28]
1.71[1.23 ;2.48]
1.32[1.21 ;1.46]
1.34[1.29 ;1.40]
1.44[1.38 ;1.53]
1.58[1.48 ;1.68]
1.58[1.45 ;1.76]
Conclusion
◦ z = vecteur des variables d’appariement et d’ajustement.
I
Figure 3.b) : Axe : Age courant
Figure 3.a) : Axe : Temps depuis la date index
Nos résultats suggèrent de ne pas ignorer les doses d’exposition reçues quelques années
avant la date index (<10 ans)
I Pour l’exposition professionnelle à l’amiante, les doses reçues aux jeunes âges contribuent le
plus au risque de cancer (poumon & MP) contrairement au tabac
I
I
Avantages de la méthode :
•
•
I
Pas d’ajustement nécessaire sur les variables d’exposition (âge de début ou temps depuis l’arrêt)
Résultats possibles suivant deux axes du temps
Résultats sensibles à la position et au nombre de noeuds des splines
Références
1. Hauptmann M, Wellman J, Lubin JH et al. Analysis of exposure-time-response relationships using a spline weight function. Biometrics 2000 ;56 :1105-1108.
2. Iwatsubo Y, Pairon JC, Boutin C, et al. Pleural mesothelioma : dose-response relation at low levels of asbestos exposure in a French population-based case-control
study. Am J Epidemiol 1998 ;148 :133-142.
3. Goldberg M, Imbernon E, Rolland P, et al. The French National Mesothelioma Surveillance Program. Occup Environ Med 2006 ;63 :1304-1312.
4. Luce D, Stücker I and ICARE study group. Investigation of occupational and environmental causes of respiratory cancers (ICARE) : a multicenter, population-based
case-control study in France. BMC Public Health 2011 ;11 :928
5. Lacourt A, Leffondré K, Gramond C et al. Temporal patterns of occupational asbestos exposure and risk of pleural mesothelioma. Eur Respir J 2012 ;29 :1304-1312.
ANSES : 10
ANS DU
PNR-EST
2013-1-177
6. Lacourt A, Lévêque E, Leffondré K. Dose-time-response association between occupational asbetos exposure and mesothelioma. Occup Env Med, 2014 ;71 :A101.
Présentation affichée lors de la 24me édition d’EPICOH, Chicago.
7. Lacourt A*, Lévêque E*, Guichard E, Gilg Soit Ilg A, Sylvestre MP, Laffondré K. Dose-time response association between occupational asbestos exposure and pleural
mesothelioma. Soumission à Occupational & Environmental Medicine
8. Lévêque E, Lacourt A, Luce D, Stücker I, Leffondré K. Dynamic longitudinal effects of increasing intensity of smoking and occupational exposure to asbestos on lung
cancer : results from the ICARE case-control study. Occup Environ Med 2016 ;73 :A28. Présentation orale lors de la 25me édition d’EPICOH, Barcelone + Article en
préparation
14 N OVEMBRE 2016
EMILIE . LEVEQUE @ ISPED. U - BORDEAUX 2. FR