angiogénèse tumorale
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Altérations génétiques au cours de l ’initiation et de la progression tumorale. Biologie de l ’angiogénèse tumorale Joseph ABECASSIS Laboratoire de Biologie Tumorale Centre Régional de Lutte contre le Cancer Paul STRAUSS 3, rue de la Porte de l’Hôpital, Strasbourg Initiation : acquisition de propriétés d ’instabilité génétique probabilité accrue de survenue de mutations Instabilité génétique : gènes « caretaker » • Gènes « caretaker » : maintien de l ’intégrité du génome • Fonction: réparation lésions ADN • Inactivation instabilité génétique permanente • Induction phénotype « mutateur » RER + (Replication Error) : accumulation progressive de mutations Gènes « Caretaker » • Gènes de réparation des mésappariements ADN (MMR) – mutations germinales des gènes MMR dans formes familiales cancer colo-rectal non polyposique : MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 • Gènes de réparation cassures double brin – mutations germinales BRCA1, BRCA2 dans formes familiales cancer sein/ovaires • Gènes de reconnaissance cassure double brin – mutations gènes ATM (Ataxia-telangiectasia mutated) sensibilité radiations ionisantes, tumeurs multiples Instabilité génétique : gènes « gatekeeper » Gènes « Gatekeeper » : contrôle prolifération cellulaire – APC : Adenomatous polyposis coli : muqueuse colique . • Mutations forme familiale cancer polyposique – Rb : Retinoblastoma : rétinoblaste • Mutations dans rétinoblastome – VHL : Von Hippel Lindau : cellules rénales • Mutations formes familiales cancer rénal Gènes « Gatekeeper » • APC – phosphorylation caténine et maintien polymérisation microtubules, stabilité chromosomique, diploidie • Rb – régulateur transcriptionnel du contrôle de la prolifération cellulaire • VHL – contrôle prolifération cellulaire – stabilité microtubules Gène « Caretaker » et « Gatekeeper » : p53 • P53 : cible de carcinogènes du tabac – hydrocarbures aromatiques polycycliques (PAH) : benzopyrène (goudron), nitrosamines (nicotine) – Adduits résidus guanine des CpG methylés – Apparition de transversions G T – Mutations faux sens p53 (poumon,voies aérodigestives supérieures : cavité buccale,larynx, pharynx) Evénements génétiques de l ’initiation et progression tumorale Cibles des altérations génétiques (1) Régulateurs positifs prolifération cellulaire • facteurs de croissance : EGF, TGF-… (sein, pancréas, VADS, poumon..) • récepteurs facteurs croissance : – IGF-R / IGF-1 (sein) – HGF / c-met (hépatocarcinome) – EGF-R/ EGF (VADS, œsophage, poumon) – HER-2 (sein) Cibles des altérations génétiques (2) molécules de transduction intra-cellulaires: – src ( Tyr-kinase) dans estomac, – akt (Ser-Thre-kinase) dans ovaire – ras (mutations activatrices dans 100% des cancers pancréas) facteurs transcriptionnels : – N-myc (neuroblastome) – Ets (poumon) facteurs de régulation cycle cellulaire : – cycline D1 (VADS, sein) – CDK-1, CDK-2 (VADS, pancréas) Cibles des altérations génétiques (3) Régulateurs négatifs prolifération cellulaire • Inactivation progressive gène p16/INK4a, inhibiteur CDK-4 et 6, par mutation, perte héterozygotie, hypermethylation dans VADS (100%), poumon (90%) • Inactivation progressive du gène Rb dans sarcomes (60%) • Inactivation p53 dans 50% des tumeurs solides Cibles des altérations génétiques (4) Activateurs et inhibiteurs apoptose • effet anti-apoptotique sur-expression bcl-2 (translocation) dans lymphomes folliculaires • impact altérations p53 – répression facteurs pro-apoptotiques bax, Fas dans VADS et poumon – activation bcl-2 dans VADS, œsophage, poumon Puce à ADN : 30.000 gènes Gènes d ’expression différentielle entre Tumeur et Normal Groupement de genes e Expression faible expression importante Genes Modèle de l ’initiation et de la progression des cancers colo-rectaux •Perte APC Muqueuse normale •Perte DCC •Mutation K-ras •Activation COX-2 Hyperplasie (Deleted in colon cancer) Adénome •Mutation p53 Carcinome Cancer invasif EGF EGFR K PI3-K EGFR-TK K pY pY GRB2 SOS pY RAS STAT3 RAF AKT PTEN MEK Gene transcription Cell cycle progression MAPK PP Proliferation / maturation DNA Myc JunFos Chemotherapy / radiotherapy resistance Cyclin D1 Myc Angiogenesis Cyclin D1 Survival (anti-apoptosis) Metastasis Strategies to inhibit EGFR signaling •Anti-EGFR mAbs cetuximab bevacizumab Nucleus •EGFR tyrosine kinase inhibitors gefitinib: Iressa erlotinib : Tarceva Signalisation oncogène HER-2 Inhibition COX-2 Adénocarcinome colo-rectal • sur-expression COX-2 au stade polype colique • inhibition par celecoxib • traitement préventif des adénomes dans polypose adénomateuse familiale Cancers VADS • traitement celecoxib + inhibiteurs EGF-R Angiogénèse (néo-vascularisation) • processus de développement de nouveaux vaisseaux sanguins – à partir de structures endothéliales préexistantes – à partir de progéniteurs endothéliaux (angioblastes) • diffusion oxygène, facteurs croissance, élimination des déchets cellulaires … : facteurs limitant développement tumoral Angiogenèse Physiologique: - développement embryonnaire - cycle menstruel, grossesse - cicatrisation Pathologique - malformations vasculaires - maladies inflammatoires - rétinopathie diabétique - cancer Phases prévasculaire et vasculaire Tumeur avasculaire Tumeur vascularisée Transition : Switch angiogénique Facteurs angiogéniques : VEGF-A VEGF-A : Vascular Endothelial Growth Factor A • récepteurs endothéliaux à Tyrosine-kinase: VEGF-R1 et VEGF-R2 - mitogène spécifique des cellules endothéliales - migration et diffusion des cellules endothéliales - inhibition apoptose des cellules endothéliales - synergie facteurs angiogéniques (FGF2, angiopoiétine 1) - régulateur différenciation angioblastes Facteurs angiogéniques : FGF FGF1 et FGF2 : Facteurs de croissance fibroblastique • récepteurs Tyr-kinase FGF-R1 et FGF-R2 • activation voie MAP-kinase et p38-kinase (morphogénèse tubulaire) • croissance et migration des cellules endothéliales, fibroblastes, cellules musculaires lisses • élaboration intégrines (53, 21) • activation transcription VEGF-A et VEGF-R2 • action synergique avec VEGF-A Facteurs angiogéniques : PDGF PDGF : Platelet-derived growth factor • Récepteur Tyr-kinase PDGF-R • croissance des cellules endothéliales, fibroblastes, cellules musculaires lisses • recrutement de péricytes et cellules musculaires lisses: stabilisation des néo-vaisseaux Angiopoiétine et récepteur Tie-2 Inhibiteurs naturels de l ’angiogénèse Thrombospondine • inhibition de prolifération, migration et survie endothéliale • inhibition de la production de VEGF-A • régulation positive par p53 Angiostatine • fragment du plasminogène • inhibition spécifique de prolifération et migration endothéliale Inhibiteurs naturels de l ’angiogénèse Endostatine • fragment du collagène XVIII Facteur plaquettaire 4 (FP4) • inhibition liaison VEGF-A / VEGF-R2 • inhibition dimérisation FGF-R1 et FGF-R2 Inhibiteurs tissulaires des métalloprotéases (TIMP) • inhibition de la dégradation MEC et migration endothéliale Inhibition thérapeutique de l ’ angiogénèse action sur cellules endothéliales génétiquement stables séléctivité pour les néo-vaisseaux accés direct des agents anti-angiogéniques à leurs cibles absence de résistance au traitement anti-angiogénique activité potentielle dans tous les types tumoraux Inhibition thérapeutique de l ’ angiogénèse traitement au long cours : croissance tumorale à l ’arrêt du traitement effets secondaires : cicatrisation blessures, renouvellement endothélium artériel, cycle menstruel association agents cytotoxiques et inhibiteurs angiogénèse
