revue - John Libbey Eurotext

Journal Identification = VIR Article Identification = 0461 Date: October 19, 2012 Time: 12:38pm
revue
Virologie 2012, 16 (5) :299-314
La forme africaine du coryza gangreneux
est une maladie lymphoproliférative létale
causée par l’herpèsvirus alcélaphin 1
Franc¸oise Myster
Océane Sorel
Leonor Palmeira
A. Vanderplasschen
Benjamin G. Dewals
Université de Liège,
faculté de médecine vétérinaire B43b,
immunologie-vaccinologie,
boulevard de Colonster 20,
4000 Liège 1,
Belgique
<bgdew[email protected]>
Résumé. Les gammaherpèsvirus comprennent des virus pouvant induire des
maladies lymphoprolifératives et des tumeurs. Ceux-ci peuvent également per-
sister à long terme en l’absence de toute manifestation pathologique chez leur
hôte naturel. Parmi les gammaherpèsvirus, l’herpèsvirus alcélaphin 1 (AlHV-1)
appartient au genre des Macavirus et infecte son hôte naturel, le gnou (Conno-
chaetes spp.) de manière asymptomatique. Par ailleurs, lors de sa transmission à
de nombreuses espèces sensibles appartenant à l’ordre des artiodactyles, l’AlHV-
1 induit une maladie lymphoproliférative létale dénommée forme africaine du
coryza gangreneux (FACG). Le contrôle de cette maladie dans les régions où
l’AlHV-1 est endémique est important et dépend directement de la compréhen-
sion des mécanismes pathogéniques responsables de l’induction de la FACG. Le
but de cette revue est de synthétiser les connaissances actuelles sur l’AlHV-1 et
la FACG avec un intérêt particulier porté aux mécanismes par lesquels l’AlHV-
1induitlamaladie.Parmilesdifférentsmodèlespathogéniques,nousdiscuterons
du rôle particulier de la latence virale sur base des données actuelles. Enfin, la
relation évolutive entre le gnou, l’AlHV-1 et les espèces sensibles à la FACG sera
abordée.
Mots clés : AlHV-1, coryza gangreneux, gammaherpèsvirus
Abstract. Gammaherpesviruses include viruses able to induce lymphoproli-
ferative diseases and tumors. These viruses can also establish a long and
persistent asymptomatic infection in their natural host. Among gammaherpes-
viruses, AlHV-1 belongs to the Macavirus genus and infects asymptomatically
its natural host, the wildebeest (Connochaetes spp.). However, this virus induces
a lethal lymphoproliferative disease named the African form of malignant catar-
rhal fever (MCF) when transmitted to a large number of susceptible species
belonging to the Artiodactyla order. Control of MCF in regions where AlHV-1
is endemic is of great importance and directly depends on the understanding of
the pathogenic mechanisms responsible for the induction of MCF. The goal of
the present review is to summarize current knowledge on AlHV-1 and MCF with
a particular interest on the mechanisms used by AlHV-1 to induce the disease.
Amongstdifferentmodelsofpathogenesis,theparticularrole of viral latencywill
beaddressedbasedoncurrentdata. Finally,theevolutionaryrelationshipbetween
the wildebeest, AlHV-1 and the susceptible species to MCF will be discussed.
Key words: AlHV-1, malignant catarrhal fever, gammaherpesvirus
Tirés à part : B.G. Dewals
doi:10.1684/vir.2012.0461
Virologie, Vol 16, n◦5, septembre-octobre 2012 299
Pour citer cet article : Myster F, Sorel O, Palmeira L, Vanderplasschen A, Dewals BG. La forme africaine du coryza gangreneux est une maladie lymphoproliférative létale causée par l’herpèsvirus
alcélaphin 1. Virologie 2012; 16(5) : 299-314 doi:10.1684/vir.2012.0461
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L’AlHV-1 appartient
aux gammaherpèsvirus,
une sous-famille responsable
de maladies lymphoprolifératives
Les virus appartenant à l’ordre des Herpesvirales ont
été classifiés en trois familles : les Mallacoherpesviridae
comprenantuneespèce infectantunmollusque, lesAlloher-
pesviridae incluant des virus de poissons et d’amphibiens,
et les Herpesviridae dont les membres infectent diverses
espèces d’oiseaux, de reptiles et de mammifères. Une des
caractéristiques importantes des herpèsvirus est leur capa-
cité de persister à long terme chez leurs hôtes naturels
respectifs. En effet, outre leur capacité à se répliquer dans
des cellules permissives afin d’assurer la multiplication
virale,cesvirussont capablesd’établiruneinfection latente
au cours de laquelle le génome viral est maintenu dans le
noyau cellulaire sous forme d’épisome en totale absence de
production de particules virales infectieuses.
La famille des Herpesvidae est divisée en trois sous-
familles : les Alpha-,Beta- et Gammaherpesvirinae.
Contrairement aux alpha- et betaherpèsvirus qui établissent
leur cycle latent principalement au sein de cellules ne se
divisant pas ou peu, les gammaherpèsvirus établissent leur
cycle latent au sein de cellules en division active, telles
que les lymphocytes B ou T [1]. Sur la base de caractéris-
tiques génomiques et biologiques, les gammaherpèsvirus
ontétédivisésenquatregenres:lesLymphocryptovirus, les
Tableau 1. Classification de la sous-famille des Gammaherpesvirinaea.
Genres Espèces virales Abréviation(s) Cellules cibles Réservoir/cible Maladies associées
Lymphocryptovirus Virus d’Epstein-Barr
ou herpèsvirus
humain 4
EBV ou HHV-4 Lymphocytes B Homme Mononucléose
infectieuse, carcinome
nasopharyngé, lymphome
de Hodgkin, lymphome
de Burkitt
Rhadinovirus Herpèsvirus associé
au sarcome de
Kaposi ou
herpèsvirus humain 8
KSHV ou HHV-8 Lymphocytes B Homme Sarcome de Kaposi,
maladie de Castleman
multicentrique, lymphome
primaire d’effusion
Herpèsvirus murin 4 MuHV-4 Lymphocytes B/
macrophages
Rongeurs Lymphomes à cellules B
Herpèsvirus saimiri 2 SaHV-2 Lymphocytes T Singe écureuil/autres
primates non
humains
Lymphomes à cellules T
Percavirus Herpèsvirus équin 2 EHV-2 Lymphocytes B Cheval Symptômes respiratoires
Macavirus Herpèsvirus ovin 2 OvHV-2 Lymphocytes T Mouton/nombreux
ruminants
Forme européenne du
coryza gangreneux
Herpèsvirus
alcélaphin 1
AlHV-1 Lymphocytes T Gnou/nombreux
ruminants
Forme africaine du coryza
gangreneux
aLes principaux membres de la sous-famille des Gammaherpesvirinae ont été sélectionnés.
Rhadinovirus, les Percavirus et les Macavirus (tableau 1)
[2]. Au sein des Lymphocryptovirus, le virus d’Epstein-
Barr (EBV) ou herpèsvirus humain 4 (HHV-4) infecte
plus de 90 % de la population humaine [3]. Il est l’agent
responsable de la mononucléose infectieuse ainsi que de
l’apparition de manifestations néoplasiques telles que les
lymphomes de Hodgkin ou de Burkitt et le carcinome
nasopharyngé [4]. Parmi les Rhadinovirus, trois membres
principaux ont été associés à l’induction de tumeurs. Tout
d’abord, l’herpèsvirus saimiri 2 (SaHV-2) est considéré
comme le prototype du genre. Ce virus cause une mala-
die mortelle liée à la prolifération de lymphocytes T CD4+
chez certains primates [5]. Bien que l’homme ne soit pas
sensible à la maladie, le virus est capable de transformer
in vitro des lymphocytes de différentes espèces animales
dont l’homme. Ensuite, l’herpèsvirus associé au sarcome
de Kaposi (KSHV) ou herpèsvirus humain 8 (HHV-8) est
un virus ayant une importance considérable chez l’homme.
En effet, l’infection par le KSHV présente une prévalence
del’ordrede30%enAfriquesubsaharienneetdanslespays
méditerranéens [6]. D’abord identifié au sein de lésions
dues au sarcome de Kaposi, ce virus est également res-
ponsable d’autres types de manifestations néoplasiques de
lymphocytes B telles que le lymphome primaire d’effusion
et la maladie de Castleman multicentrique [7]. Le risque
de développer des maladies associées au KSHV est forte-
ment lié à un défaut de l’immunité cellulaire de l’hôte. Ces
gammaherpèsvirus possédant des spectres d’hôte étroits, il
est difficile d’étudier la pathogénie de leur infection in vivo
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de par l’absence de modèle expérimental. L’identification
de l’herpèsvirus murin 4 (MuHV-4), un gammaherpèsvirus
capable d’établir une infection chronique persistante chez
la souris de laboratoire, a été déterminante afin d’étudier la
biologie de l’infection in vivo par un gammaherpèsvirus.
Les genres Percavirus et Macavirus ont été définis en
2009etregroupentdesvirusanciennementclassésparmiles
Rhadinovirus ou nouvellement identifiés [2]. Alors que le
premier genre comprend des virus équins et de carnivores
dont l’incidence pathologique est encore peu connue, le
genreMacavirus regroupequantàluidesvirusresponsables
de la fièvre catarrhale maligne (pour malignant catarrhal
fever), également dénommée coryza gangreneux (CG), et
desvirusphylogénétiquementproches.Alorsquelesprinci-
pauxagentsétiologiquesduCGreconnussontl’herpèsvirus
ovin 2 (OvHV-2) et l’herpèsvirus alcélaphin 1 (AlHV-1),
une partie des Macavirus ont également été associés avec
le CG et partagent un épitope conservé (15-A) au sein du
complexeglycoprotéiquegp115del’AlHV-1etdel’OvHV-
2(figure 1) [8]. L’OvHV-2 infecte asymptomatiquement
les moutons et provoque de manière sporadique chez les
ruminants sensibles la forme européenne du CG (FECG).
L’AlHV-1 infecte son hôte naturel, le gnou (Connochaetes
spp.).Cetteinfectionpersistantechezlegnouesttotalement
asymptomatique et la prévalence d’infection des gnous par
l’AlHV-1 en milieu naturel approche les 100 % [9-11]. En
revanche, l’infection par l’AlHV-1 d’autres espèces sen-
sibles induit le développement d’une pathologie létale dans
la grande majorité des cas et qui est dénommée forme afri-
caine du CG (FACG), maladie fortement semblable à la
FECG d’un point de vue clinique [12].
La forme africaine du coryza
gangreneux, une maladie
lymphoproliférative fréquemment fatale
L’AlHV-1 a été isolé à partir des deux espèces de gnous,
le gnou bleu (Connochaetes taurinus) et noir (Conno-
chaetes gnou) [13, 14]. La répartition géographique des
gnous bleus s’étend pratiquement à toute l’Afrique sub-
saharienne jusqu’à la rivière Orange en Afrique du Sud.
Les plus grandes densités de populations de gnous bleus
se retrouvent notamment dans les savanes d’Afrique de
l’Est, où de l’ordre de 1,5 millions d’animaux parcourent
chaque année près de 3 000km lors des périodes de grandes
migrations [15, 16]. Les gnous noirs occupaient une zone
géographique beaucoup plus restreinte en Afrique Aus-
trale, et n’existent actuellement plus qu’en captivité dans
des réserves naturelles et parcs animaliers.
D’un point de vue épidémiologique, les jeunes gnous
semblent s’infecter avant le quatrième mois de vie essen-
CpHV−2
OvHV−2
BoHV−6
SuHV−5
SuHV−4
SuHV−3
BoHV− 4
- 0,01 substitutions/site
1,00
0,85
0,99
1,00
1,00
Macavirus I
Macavirus II
Macavirus III
AlHV−1
HiHV−1 AlHV−2
Figure 1. Analyse phylogénétique des Macavirus. Arbre phy-
logénétique réalisé sur base de la séquence peptidique prédite
de l’open reading frame (ORF) 9 (ADN polymérase) de diffé-
rents Macavirus. Les séquences ont été alignées avec MUSCLE
[94] et l’arbre phylogénétique a été généré en utilisant PhyML-
aLRT [95, 96]. Les valeurs des supports de branches inférieures
à 0,8 ne sont pas indiquées. Nous observons au sein des Macavi-
rus trois clusters différents (dénommés ici Macavirus I, II et III). Au
sein du cluster Macavirus I, sont groupés des virus qui partagent
des propriétés antigéniques communes et dont plusieurs espèces
semblent associées à différentes formes de coryza gangreneux
(souligné). Un deuxième cluster rassemble les trois gammaher-
pèsvirus porcins également connus sous le nom d’herpèsvirus
lymphotropiques porcins. Le SuHV-3 a été identifié lors de patho-
logie lymphoproliférative observée à la suite de transplantation
expérimentale. Le BoHV-6 ou herpèsvirus lymphotropique bovin
(BLHV) s’embranche séparément des autres Macavirus. AlHV-
1 : herpèsvirus alcélaphin 1, dont l’hôte naturel est le gnou,
NC_002531 ; OvHV-2 : herpèsvirus ovin 2, virus de mouton,
NC_007646 ; AlHV-2 : herpèsvirus alcélaphin 2, isolé de l’antilope
Topi (Damaliscus korrigum), AF327830 ; BoHV-6 : herpèsvirus
bovin 6, isolé chez le bovin, AF327830 ; CpHV-2 : herpèsvirus
caprin 2, isolé chez la chèvre, AF283477 ; HiHV-1 : herpèsvi-
rus hippotragin 1, chez l’antilope rouanne (Hippotragus equinus),
DQ083950 ; SuHV-3 : herpèsvirus suidé 3, AF478169 ; SuHV-4 :
herpèsvirus suidé 4, AY170317 ; SuHV-5 : herpèsvirus suidé 5,
isolés chez le porc, AY170315 ; BoHV-4 : herpèsvirus bovin 4,
Rhadinovirus isolé chez le bovin, NC_002665.
tiellement par voie nasale à partir d’animaux excrétant des
particules virales libres [17]. C’est pendant cette période
que les jeunes gnous sont les plus infectieux (figure 2).En
Virologie, Vol 16, n◦5, septembre-octobre 2012 301
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AlHV-1
AlHV-1
Infection réplicative
asymptomatique Infection latente asymptomatique
Animaux sensibles
AlHV-1
AdultesJuvéniles
Forme africaine
du coryza gangréneux
Figure 2. Relations épidémiologiques entre le gnou et les espèces sensibles à l’herpèsvirus alcélaphin 1 (AlHV-1). Les gnous sont
porteurs du virus de l’AlHV-1 sans qu’aucun signe clinique ne soit visible. Lors de réactivation virale, le virus est transmis essentiellement
par voie horizontale aux jeunes gnous. Chez ceux-ci, l’AlHV-1 se réplique et est transmis principalement par les sécrétions nasales. Les
jeunes gnous infectés sont infectieux avec un pic d’infectivité à plus ou moins quatre mois avant que l’infection latente ne soit établie
pour le reste de la vie de l’animal. Pendant ces périodes d’excrétion virale, l’AlHV-1 peut être transmis à d’autres espèces sensibles,
incluant un grand nombre d’espèces de ruminants dont le bovin domestique, et est responsable du développement de la forme africaine du
coryza gangreneux (FACG). À titre d’exemple, le lapin est utilisé comme modèle expérimental et développe la FACG de manière fortement
comparable à ce qui est observé chez le bovin. Les animaux sensibles sont des culs-de-sac épidémiologiques pour la transmission de la
maladie.
effet, des particules virales libres ont été observées dans les
sécrétions nasales jusqu’à cet âge avant de diminuer lors
de l’apparition d’anticorps neutralisants [18, 19]. Le virus
persiste par la suite sous forme latente probablement au
sein de certains types de cellules mononucléées sanguines.
Chez les adultes, il a été observé expérimentalement que
différents types de stress, tels que le confinement, un chan-
gement de nourriture ou une injection de corticostéroïdes
pouvaient mener à l’excrétion de particules virales au sein
des sécrétions nasales [20, 21]. La transmission verticale
est rare mais semble possible [14, 22, 23]. L’infection des
gnous par l’AlHV-1 ne se traduit par aucun symptôme.
C’est donc essentiellement via le jetage des jeunes gnous
que les espèces sensibles s’infectent par voie nasale
(figure 2). Suite à leur infection par l’AlHV-1, ces espèces
développent la FACG, une maladie le plus souvent mor-
telle.EnAfriquedel’Est,lamajoritédescassontrencontrés
de janvier à juin, en rapport avec la période de naissance
des gnous. La maladie a été décrite chez 33 espèces de
ruminants dans les familles Bovidae,Cervidae,Giraffi-
dae et Antilocapridae [24]. Bien que des cas de CG dû
à une infection par l’OvHV-2 aient été décrits chez le porc
[25, 26], aucun cas de maladie due à une transmission de
l’AlHV-1 n’a été rapporté à ce jour. Lors de l’atteinte d’un
troupeau, la plupart des animaux sont atteints. Les animaux
sensibles représentent eux un cul-de-sac épidémiologique ;
ceux-ci ne peuvent en effet transmettre la maladie, proba-
blementdufaitdel’absencede particulesviraleslibresdans
les sécrétions des animaux malades [27]. Au sein des ani-
maux de laboratoire, le lapin, le hamster, le rat et le cochon
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d’Inde sont sensibles à l’infection [28]. Parmi ces dernières
espèces, le lapin est le modèle expérimental de choix afin
d’étudier la FACG en laboratoire. En effet, cette espèce
reproduit une infection comparable sur de nombreux points
à ce que l’on observe chez les ruminants sensibles [29-31].
Sur base des manifestations cliniques, plusieurs formes de
maladies ont été décrites : une forme oculocéphalique, une
formeintestinale,uneformesuraiguë, une forme bénigneet
une forme différée. Les espèces animales montrent des sen-
sibilités différentes vis-à-vis de la maladie. Ainsi, la forme
oculocéphalique est la forme plus souvent rencontrée chez
le bovin (80 % des cas) [32] alors que le cerf est particuliè-
rement sensible à la maladie et présentera le plus souvent
la forme suraiguë.
Lors de l’atteinte de bovins, les périodes d’incubation
observées varient de sept à 46 jours [27]. La maladie est
caractérisée par des sécrétions importantes, de la conges-
tion, de la nécrose et de l’érosion au niveau des muqueuses
nasales, buccales et oculaires (figure 3). Les nœuds lym-
phatiques superficiels s’hypertrophient sévèrement. En fin
d’évolution, on observe une augmentation importante de
la température et de l’anorexie. Les animaux présentent
une dyspnée respiratoire intense. On observe une leucopé-
nie qui chute juste avant ou au moment de l’hyperthermie
accompagnée d’une lymphocytose relative associée à une
diminution du nombre de petits lymphocytes et une aug-
mentation marquée de cellules lymphoblastoïdes de grande
taille [27]. La maladie se termine presque systématique-
ment par la mort. Après infection expérimentale, la durée
de la maladie entre le début de la fièvre et la mort a été esti-
mée à 12±quatre jours [32]. À l’autopsie, l’hypertrophie
desnœudslymphatiquesestparticulièrementmarquéedans
la région de la tête et du cou et au niveau des organes.
Des foyers d’hémorragie, d’érosion et de nécrose sont
observés dans divers organes. Des taches blanches cir-
culaires peuvent être observées sur le cortex rénal. Les
AB
CD
Figure 3. Cas typiques de la forme africaine du coryza gangreneux (FACG) chez les bovins. A) Bovin présentant du ptyalisme, du
jetage mucopurulent et un encroûtement du mufle. B) Détail de l’atteinte du mufle d’un bovin infecté par l’herpèsvirus alcélaphin 1 (AlHV-1)
illustrant la présence d’un matériel fibrino-nécrotique adhérent qui obstrue partiellement les orifices nasaux. C) Opacité cornéenne chez un
bovin atteint par la FACG. D) Présence d’un liseré gingival rouge vif associé à une stomatite ulcéreuse chez un bovin infecté par l’AlHV-1
(illustrations fournies par le Food and Agriculture Organisation of the United Nations).
Virologie, Vol 16, n◦5, septembre-octobre 2012 303
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