Flore intestinale et pathologie infectieuse humaine

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Rev. sci. tech. Off. int. Epiz., 1989,
8 (2), 405-415.
Flore intestinale
et pathologie infectieuse humaine
C. TANCRÈDE *
Résumé: L'intestin de l'homme et sa flore microbienne constituent un
écosystème complexe dont l'équilibre est un exemple remarquable d'adaptation
réciproque. Les bactéries intestinales jouent un rôle important dans le
développement du système immunitaire. La flore intestinale normale exerce des
fonctions de résistance à la colonisation par des micro-organismes exogènes
pathogènes. Elle constitue néanmoins un réservoir de bactéries potentiellement
pathogènes au contact immédiat de l'hôte. Ces bactéries sont responsables
d'infections opportunistes en cas de déficit immunitaire. Les perturbations de
l'équilibre de la flore par les antibiotiques sont à l'origine d'infections dues à
la prolifération de bactéries pathogènes résistantes. La flore intestinale et ses
interactions avec les aliments jouent également un rôle dans d'autres domaines
tels que la nutrition et la survenue de cancers du côlon.
M O T S - C L É S : Flore intestinale - H o m m e - Pathologie
Translocation bactérienne.
infectieuse -
INTRODUCTION
Un simple épithélium sépare l'intérieur de l'organisme, stérile, d'un des écosystèmes
bactériens les plus peuplés de la planète : la lumière intestinale. L'épithélium de
l'intestin «mis à plat» représenterait une superficie de plus de 200 m . Cette interface
isole les 10 cellules eucaryotes de l'organisme hôte des 10 cellules bactériennes
vivantes - appartenant à environ 450 espèces différentes - qui composent la flore
microbienne du tractus digestif. Il existe des différences majeures dans la composition
de la flore intestinale de chaque espèce animale et de l'homme, mais chez tous les
sujets d'une même espèce cette composition est très stable et étroitement adaptée à
l'hôte. On qualifie de «flore normale», ou encore autochtone, ou endogène, l'ensemble
des espèces présentes de façon constante dans l'écosystème intestinal et capables de
s'y multiplier sans entraîner de manifestations pathologiques chez l'hôte. Il est
pratiquement impossible d'en donner une définition exhaustive.
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13
14
Les études qualitatives et quantitatives de la flore intestinale permettent de définir
le profil général de ces populations. On observe d'importantes variations en fonction
de l'étage du tube digestif avec un gradient croissant dans le sens oro-anal. Après
une importante réduction du nombre des bactéries ingérées par l'acidité gastrique,
on trouve peu de bactéries dans le duodénum (environ 10 ufc/ml). Il s'agit surtout
de bactéries anaérobies facultatives, telles que Escherichia coli et streptocoques.
4
* Institut Gustave-Roussy, Service de Microbiologie médicale, 39, rue Camille Desmoulins, 94805
Villejuif Cedex, F r a n c e .
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L'adhésion à la muqueuse permet à une population de se maintenir dans cette zone
à transit rapide. Au long de l'intestin grêle, la densité de population augmente
progressivement pour atteindre 10 ufc/ml dans l'iléon terminal où l'on trouve une
majorité de bactéries anaérobies strictes. C'est après la valvule de Bauhin, dans le
caecum et le côlon, qu'on dénombre 10 cellules bactériennes vivantes. Le concept
d'écosystème, «ensemble de toutes les populations vivantes et de tous les composants
inertes interférant dans une région de l'espace et du temps», s'applique au tube digestif
et aux populations microbiennes qu'il abrite. Il s'agit d'un écosystème hautement
intégré aux interactions multiples. Toute modification de l'un ou l'autre de ses
constituants est susceptible de perturber l'équilibre et le fonctionnement de l'ensemble
de l'écosystème, avec les conséquences pathologiques qui peuvent en découler. La
masse vivante des bactéries intestinales représente une activité métabolique d'une
importance quantitativement comparable à celle du foie. On a longtemps pensé que
les bactéries de l'intestin étaient indispensables à la vie de l'hôte, qu'elles intervenaient
dans les processus de la digestion des aliments et que, sans elles, la plupart de ceux-ci
ne pourraient pas être assimilés. Cette conception était compatible avec les découvertes
de Pasteur sur le rôle des micro-organismes dans les fermentations. Metchnikoff ne
voyait au contraire dans la flore intestinale qu'une source de morbidité, d'infection
chronique, de «toxémie» susceptible d'abréger la longévité de l'hôte. L'idée que
l'implantation de certains lactobacilles dans le tube digestif de l'homme pourrait
contrebalancer les effets néfastes de la flore dite de «putréfaction» fut même très
en vogue au début de ce siècle.
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11
La compréhension des interactions entre l'hôte et sa flore a beaucoup progressé
au cours des dernières décennies grâce à la reconnaissance des caractères de
pathogénicité des bactéries et des mécanismes de réponse de l'hôte à la présence de
ces bactéries dans son tube digestif. Le modèle expérimental privilégié que constituent
les animaux axéniques («germ-free») et gnotoxéniques (n'hébergeant qu'une ou
plusieurs espèces microbiennes connues) a été un apport considérable dans ce domaine.
On sait aujourd'hui que la vie est possible sans germes : les souris axéniques présentent
quelques caractéristiques physiologiques qui les différencient de leurs congénères
pourvues d'une flore normale. Leur longévité est plus grande, mais on sait aussi que
la flore joue un rôle protecteur en s'opposant à la colonisation de l'hôte par des microorganismes exogènes pathogènes et que les perturbations de cette flore exposent à
des accidents. L'impact écologique des antibiotiques sur la flore, les déficits
immunitaires de l'hôte, spontanés ou consécutifs à une thérapeutique, sont autant
de facteurs qui perturbent l'équilibre harmonieux entre l'homme et ses bactéries
intestinales. Les circonstances ainsi créées peuvent amener une bactérie réputée non
pathogène à être responsable d'une authentique infection. La notion d'opportunisme
en pathologie infectieuse s'est considérablement développée. L'infection n'est pas le
seul exemple dans lequel les interactions entre l'hôte et sa flore revêtent une grande
importance. Nutrition, cancer, sont des domaines dans lesquels ces interactions ont
un intérêt de plus en plus reconnu.
FLORE I N T E S T I N A L E ET INFECTIONS
Réaction de l'hôte aux bactéries pathogènes intestinales
Un raisonnement anthropocentrique considère traditionnellement la bactérie
comme l'agresseur de l'hôte dans le conflit infectieux. Il est tout aussi objectif de
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constater que c'est la nature de la réaction de l'hôte qui permet d'observer le pouvoir
pathogène d'un micro-organisme qui pénètre dans son tube digestif. Sans cette
réaction, on ne pourrait d'ailleurs pas définir ce pouvoir pathogène. Les principales
modalités de réponse de l'hôte à une bactérie présente dans la lumière intestinale
comportent :
- La présence sur les entérocytes de récepteurs permettant la fixation de structures
de surface de la bactérie (pili, fimbriae...). L'adhésion de la bactérie à la muqueuse
autorise sa multiplication in situ, sans être entraînée par le transit intestinal. Si cette
bactérie élabore une exotoxine, celle-ci est libérée au contact immédiat de l'entérocyte.
Si de surcroît celui-ci offre un récepteur à cette toxine, celle-ci peut exercer son effet
néfaste sur le fonctionnement de l'entérocyte et provoquer une diarrhée.
- La phagocytose de la bactérie par une cellule intestinale constitue la première
étape d'un processus invasif. Le devenir ultérieur de la bactérie dans l'espace intraépithélial dépend de son aptitude à survivre et éventuellement à se multiplier dans
les cellules phagocytaires (macrophages). La bactérie parvenue vivante dans le ganglion
lymphatique mésentérique a la possibilité de gagner d'autres organes, foie, rate, et
la circulation générale.
- Les réponses immunologiques de l'hôte à un antigène bactérien qui a franchi
l'épithélium intestinal comportent la production d'immunoglobulines spécifiques et
le développement d'une immunité cellulaire. La réaction ultérieure de l'hôte à la
présence de la même bactérie dans son tube digestif sera ainsi modifiée et s'exprimera
par des réponses immunitaires spécifiques.
Si la bactérie ne suscite aucune de ces réponses de la part de l'hôte, son avenir
est strictement intraluminal et ne comporte pas d'événements pathologiques.
Les principales maladies bactériennes du tube digestif
Pratiquement, c'est la reconnaissance d'un dysfonctionnement intestinal, ou d'une
atteinte d'autres organes, ou de l'organisme dans son ensemble qui exprime la réaction
de l'hôte à la présence d'une bactérie qui sera considérée comme pathogène. On peut
classer schématiquement les principales bactéries pathogènes pour l'intestin de
l'homme en fonction du mécanisme de leur pathogénicité, c'est-à-dire du mode de
réponse de l'hôte à leur présence (7).
- Les atteintes non inflammatoires de l'intestin touchent essentiellement le grêle
proximal. Elles sont dues à des entérotoxines produites par les bactéries. Le principal
symptôme est une diarrhée aqueuse qui peut entraîner une déshydratation. L'exemple
type est le choléra. Vibrio cholerae adhère aux entérocytes et peut ainsi se multiplier
abondamment à la surface du grêle. Un glycolipide de surface des entérocytes, le
ganglioside GMI, sert de récepteur à la toxine cholérique qui provoque une
hypersécrétion de suc entérique dont l'expression finale est la diarrhée. D'autres
bactéries provoquent des symptômes analogues par des mécanismes comparables :
Vibrio parahaemolyticus, E. coli producteurs d'entérotoxine thermolabile (LT) très
voisine de celle de V. cholerae, ou thermostable (ST), certaines Salmonella spp.
- Les atteintes inflammatoires de l'intestin, avec processus invasif de la muqueuse,
touchent principalement le côlon et se manifestent par une dysenterie. La présence
de leucocytes polynucléaires, de cellules intestinales, d'hématies dans les selles reflète
la nature invasive du processus. L'exemple type est représenté par les shigelles. La
caractéristique d'une souche virulente de Shigella sp. est sa capacité d'envahir les
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entérocytes du côlon. D'un autre point de vue, cette souche pathogène présente une
structure de surface qui suscite la phagocytose par l'entérocyte. Il a été démontré
que cette structure était codée par un plasmide (5).
D'autres bactéries provoquent des atteintes semblables de la muqueuse colique :
E. coli entéro-invasifs, Campylobacter jejuni-coli, Salmonella enteritidis... et aussi
Clostridium difficile qui sera évoqué à propos des conséquences de l'antibiothérapie.
- Les «fièvres entériques» concernent essentiellement l'iléon terminal, la région
des plaques de Peyer. Elles sont dues à des bactéries qui ont la capacité de pénétrer
jusqu'au ganglion lymphatique mésentérique et de là dans le foie, la rate et la
circulation générale. Le passage de bactéries viables de la lumière du tube digestif
dans les lymphatiques mésentériques et dans d'autres organes a été dénommé
«translocation». Le rôle qu'il peut jouer dans le développement de l'immunité contre
les bactéries intestinales, mais aussi dans la survenue d'infections opportunistes chez
les immunodéficients, sera envisagé plus loin. La bactérie par excellence capable de
translocation chez l'homme est Salmonella typhi. Plus que la multiplication du germe
dans des foyers septiques secondaires, c'est le relargage de lipopolysaccharide de S.
typhi dans l'organisme qui conditionne les manifestations d'intoxication par
l'endotoxine caractéristiques de la fièvre typhoïde.
Rôle de la flore intestinale dans la survenue des infections
Ces infections bactériennes intestinales, dues à des bactéries spécifiquement
pathogènes pour l'homme, sont observées avec une grande fréquence dans les pays
de la zone intertropicale où le climat et les mauvaises conditions d'hygiène favorisent
leur transmission. Les diarrhées restent une des premières causes de mortalité par
déshydratation et par malnutrition secondaire, en particulier chez les enfants de moins
de cinq ans, dans de nombreux pays. La célèbre «diarrhée des voyageurs» est
l'expression de ces infections chez les sujets de pays à hygiène développée qui se rendent
en zone intertropicale.
Ces bactéries spécifiquement pathogènes pour l'homme ne font pas partie de la
flore intestinale normale qui manifeste à leur encontre des «effets de barrière»
écologiques. Le rôle protecteur de la flore intestinale n'est cependant pas évident contre
ces infections. En effet, les fortes densités de bactéries anaérobies qui exercent la
fonction de résistance à la colonisation par des micro-organismes exogènes siègent
dans le côlon et le point d'action - ou la porte d'entrée - de ces germes pathogènes
est généralement situé en amont, dans le grêle, où les populations de bactéries
résidentes sont beaucoup moins denses.
L'acidité gastrique joue un rôle protecteur important en réduisant par un facteur
de l'ordre de 1 0 - le nombre des bactéries potentiellement infectantes ingérées. Ce
rôle est bien démontré dans le cas de Vibrio cholerae vis-à-vis duquel les sujets qui
ont une achlorhydrie gastrique sont particulièrement réceptifs. D'autres facteurs
pourraient expliquer les très grandes variabilités dans la sensibilité individuelle à V.
cholerae observées au cours d'études chez des volontaires. Il pourrait s'agir de
différences génotypiques comme cela a été mis en évidence chez l'animal (14).
L'identification de caractères génétiques conditionnant des facteurs de risque est une
perspective intéressante qui permettra dans le futur de reconnaître dans une population
les sujets dont le génotype serait associé à un haut risque d'infection.
3
409
FLORE INTESTINALE ET TRANSLOCATION BACTÉRIENNE
Le rôle de la flore intestinale est cependant loin d'être négligeable : son rôle
modulateur dans la translocation des bactéries intestinales a clairement été mis en
évidence chez les animaux gnotoxéniques (2).
Arguments expérimentaux
Le contrôle du ganglion lymphatique mésentérique (GLM) de souris hébergeant
une flore normale exempte d'organismes pathogènes spécifiques (EOPS) ne permet
qu'exceptionnellement d'isoler des bactéries viables. Les principaux facteurs qui
favorisent la survenue d'une translocation ont été étudiés :
- pouvoir pathogène de la bactérie pour l'hôte,
- taille de sa population dans le caecum,
- perméabilité de la muqueuse intestinale,
- état immunitaire de l'hôte.
Le pouvoir pathogène de la bactérie pour l'hôte joue un rôle déterminant : une
heure après l'administration orale d'un inoculum modéré de Salmonella typhimurium
chez des souris EOPS en bonne santé, des bactéries viables sont déjà présentes dans
le GLM, malgré la réduction importante par l'acidité gastrique du nombre de bactéries
vivantes ingérées. Dans les mêmes conditions, malgré un inoculum plus important,
on n'observe pas de translocation avec d'autres entérobactéries, comme E. coli. Pour
obtenir la translocation de E. coli et d'autres bactéries de la flore normale de l'hôte,
il faut avoir recours à des souris axéniques qui ont un système immunitaire moins
développé que les animaux conventionnels, du fait de l'absence de contact antérieur
avec des bactéries. Dans ce modèle expérimental, on peut établir un classement
hiérarchique des espèces bactériennes en tenant compte de la fréquence de la
translocation (3). Pour diverses entérobactéries et Pseudomonas la fréquence dépasse
80 % avec une moyenne de plus de 50 bactéries par GLM. Les chiffres sont de 45 %
avec 10 bactéries par GLM pour Streptococcus faecalis, Lactobacillus brevis,
Staphylococcus epidermidis ; ils tombent à 30 % avec une bactérie par GLM pour
des anaérobies stricts tels que Bacteroides spp., Fusobacterium,
Bifidobacterium
bifidum. Ce classement correspond dans l'ensemble au pouvoir pathogène potentiel
exprimé par ces différents germes vis-à-vis de l'hôte lorsqu'on provoque un déficit
immunitaire.
La taille de la population d'une bactérie dans la lumière du caecum influe sur
la translocation de celle-ci vers le GLM (17). Dans l'exemple précédent des souris
monoxéniques à E. coli :
a) l'implantation préalable d'une flore intestinale complexe de souris normale
limite le nombre de E. coli dans le contenu caecal (10 /g au lieu de 10 ) et empêche
la translocation de cette bactérie vers le GLM ;
5
9
s
b) l'adjonction d'antibiotiques actifs sur les anaérobies dominants (l 10
cellules/g de contenu caecal) de la flore et inactifs sur E. coli fait réapparaître une
population élevée de E. coli et on observe à nouveau une translocation de cette bactérie
vers le GLM. Ces démonstrations expérimentales soulignent deux faits dont
l'importance est largement reconnue en pathologie infectieuse humaine :
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- La flore anaérobie stricte dominante du tube digestif exerce des effets de barrière
écologique qui limitent l'implantation des bactéries exogènes potentiellement
pathogènes. Cette fonction de résistance à la colonisation (la colonisation étant le
stade qui précède l'infection) joue un rôle important dans la défense de l'hôte contre
l'infection, aux côtés du système immunitaire de l'hôte (13). Il s'agit bien du rôle
de bactéries vivantes car ni un contenu caecal chauffé, ou formolé, ni un filtrat
abactérien de contenu digestif n'exercent la moindre fonction de résistance à la
colonisation vis-à-vis de E. coli (1).
- Les traitements antibiotiques qui ont un impact écologique important sur la
flore anaérobie et diminuent ses effets de barrière exposent à la colonisation puis
à l'infection par des bactéries opportunistes.
L'intégrité de la muqueuse intestinale est un important moyen de défense contre
la pénétration des bactéries intestinales. Les altérations de la perméabilité de
l'épithélium intestinal favorisent la translocation de bactéries de la lumière intestinale
vers le GLM, le péritoine, le foie, la rate, la circulation générale. Ceci a été démontré
tant après irritation chimique (16) qu'après irradiation de l'abdomen (6). Les bactéries
qui profitent des lésions intestinales pour pénétrer dans l'organisme sont des germes
aérobies et anaérobies facultatifs : entérobactéries, Pseudomonas, qui possèdent un
important pouvoir pathogène potentiel. Les lésions traumatiques, chirurgicales, de
la muqueuse intestinale permettent d'observer la translocation de bactéries anaérobies
strictes. Ceci est à rapprocher des infections à Bacteroides spp. observées chez l'homme
après chirurgie digestive.
Le système immunitaire de l'hôte joue un rôle capital dans le contrôle de la
translocation. Les modalités de traversée de l'épithélium intestinal par les bactéries
ne sont pas entièrement élucidées. Cependant, des travaux récents ont mis en évidence
le rôle d'entérocytes membraneux («M cells») (10). Ces cellules spécialisées de
l'épithélium qui recouvre les plaques de Peyer et d'autres follicules lymphoïdes de
la muqueuse absorbent des bactéries de la lumière intestinale et les mettent en contact
avec les macrophages et les lymphocytes intraépithéliaux, initiant ainsi la réponse
immunitaire. Ce phénomène semble bien concerner une grande diversité de bactéries
pathogènes mais non reconnues comme invasives (par exemple Vibrio cholerae), et
aussi des germes non pathogènes et normalement présents dans la lumière intestinale.
Seules quelques bactéries pathogènes particulières demeurent viables après leur
traversée de l'épithélium intestinal. Elles échappent à la destruction par les
macrophages par des mécanismes incomplètement élucidés. Elles ont alors la possibilité
de gagner le ganglion lymphatique mésentérique et la circulation générale (S. typhi
chez l'homme, S. typhimurium chez la souris).
Le rôle du système immunitaire de l'hôte pour limiter la translocation de bactéries
intestinales a été bien mis en évidence chez l'animal : la suppression de la fonction
phagocytaire provoque la translocation de E. coli. C'est le cas également des
traitements corticoïdes. Le rôle de l'immunité cellulaire a été mis en évidence chez
la souris Nude (11) : la translocation de E. coli est spontanément beaucoup plus
fréquente et importante chez les souris homozygotes athymiques (nu/nu) que chez
leurs congénères hétérozygotes (nu/ + ). La greffe de thymus chez les homozygotes
les protège contre la translocation. La mise en évidence du rôle des plasmocytes
sécréteurs d'IgA est plus complexe. La réponse immunitaire des animaux axéniques,
sans contact antérieur avec des antigènes bactériens, est plus lente à obtenir que chez
les animaux EOPS ou conventionnels qui possèdent à l'avance des plasmocytes
411
sécréteurs d'IgA. Pour cette raison, la translocation pourrait survenir plus facilement
chez des souris monoxéniques que chez des souris EOPS. Cependant, l'immunisation
par une souche de E. coli tuée par la chaleur ne modifie pas chez la souris monoxénique
la translocation de cette souche vivante administrée ultérieurement (4).
Observations cliniques humaines
Pour des raisons éthiques évidentes, on possède moins de données explicites chez
l'homme. Cependant, nombre d'observations illustrent le rôle de l'état immunitaire
et celui de la flore intestinale, mis en exergue par les perturbations qu'elle subit sous
l'effet de traitements antibiotiques.
Une étude prospective quantitative et qualitative de la flore fécale de malades
leucémiques en aplasie post-chimiothérapie a permis d'identifier les clones dominants
d'entérobactéries normalement présentes dans le côlon et de les comparer aux souches
isolées par hémocultures lors de bactériémies survenant dans les cinq jours consécutifs
(18). Dans 82 % des cas de bactériémies documentées, il y avait identité entre le clone
de bacille Gram-négatif le plus représenté dans la flore fécale et celui isolé par
hémoculture. La cohérence avec les observations expérimentales précitées porte sur
les points suivants : la translocation a concerné des bactéries «sélectionnées» par leur
pouvoir pathogène potentiel pour l'hôte - E. coli et autres entérobactéries - alors
que les anaérobies stricts dominants de la flore intestinale, bien que beaucoup plus
nombreux, n'ont pas été isolés par hémoculture. La taille de population a joué un
rôle, même si elle était normale pour l'espèce dans une flore humaine, dans la mesure
où c'est la souche dominante parmi la population totale d'entérobactéries qui a pénétré
dans l'organisme. Enfin, le déficit de la fonction phagocytaire a joué un rôle
déterminant dans ces translocations. Cette étude illustre bien l'équilibre permanent
mais précaire des relations entre hôte et flore : une faille dans les moyens de défense
apparaît et les bactéries de la flore les plus aptes à profiter de l'opportunité passent
à l'offensive. On estime que plus de 85 % des infections qui surviennent chez des
malades en aplasie sont dues à des bactéries de la flore endogène «normale» du patient.
On pourrait multiplier à l'infini les exemples illustrant le caractère opportuniste des
infections. A chaque type de déficit immunitaire correspond une catégorie particulière
d'agents pathogènes ou seulement potentiellement pathogènes. On observe, chez les
malades atteints de syndrome de déficit immunitaire acquis dû au VIH, des infections
à Salmonella spp. et à d'autres germes ayant une aptitude particulière à la survie
intracellulaire, des diarrhées à Cryptosporidies, organismes très peu pathogènes chez
le sujet sain, des colonisations importantes de l'œsophage par Candida spp. avec
invasion de la muqueuse, alors que la présence de ces levures dans le tractus digestif
est banale et n'entraîne pas de pathologie.
Le rôle protecteur de la flore contre les infections est indirectement mis en évidence
lorsqu'elle est l'objet de perturbations qui donnent lieu à des accidents infectieux.
Les traitements antibiotiques sont la principale cause de ces perturbations. L'exemple
de pathologie induite par les antibiotiques le mieux documenté est celui de la colite
pseudomembraneuse à Clostridium difficile observée après traitement par la
clindamycine mais aussi par d'autres antibiotiques (15). La perturbation de la flore
colique par l'antibiotique permet la prolifération de C. difficile qui produit une
entérotoxine et une cytotoxine. La maladie comporte diarrhée et invasion de la
muqueuse du côlon. Les rechutes fréquemment observées après traitement par la
vancomycine ou le metronidazole seraient explicables par la persistance du déséquilibre
de la flore, autorisant à nouveau la prolifération de C. difficile.
412
La perturbation de la flore intestinale par un antibiotique pourrait favoriser chez
l'homme la translocation de bactéries pathogènes résistantes à l'antibiothérapie,
comme cela a été observé expérimentalement chez l'animal. La fréquence accrue et
la gravité particulière de l'infection chez les sujets traités pour une autre raison par
une ampicilline ont été récemment rapportées au cours d'une épidémie à Salmonella
newport résistante à cet antibiotique (8).
L'antibiothérapie sélectionne dans la flore intestinale des bactéries potentiellement
pathogènes résistantes (entérobactéries, Pseudomonas, etc.) et favorise aussi
l'implantation de micro-organismes exogènes résistants en diminuant la résistance
à la colonisation de la flore. En milieu hospitalier, ces germes sont souvent responsables
d'infections nosocomiales chez des malades immunodéficients. Après un traitement
antibiotique, le sujet peut rester porteur de bactéries résistantes, en particulier de
bacilles Gram-négatifs capables de transférer leurs résistances plasmidiques à d'autres
espèces bactériennes, éventuellement plus aptes à se maintenir dans l'écosystème
intestinal et donc susceptibles d'être transmises à d'autres sujets. Ainsi, au-delà des
sujets traités, la collectivité est-elle concernée. Quelques études ont montré que des
sujets sains non traités étaient porteurs intestinaux d'entérobactéries résistantes à des
antibiotiques largement utilisés en thérapeutique anti-infectieuse humaine et/ou
vétérinaire (19). Ces bactéries sont généralement sous-dominantes parmi la population
totale des entérobactéries. Elles sont susceptibles de devenir majoritaires sous
l'influence de la pression sélective d'un traitement antibiotique et d'être responsables
d'infections opportunistes secondaires résistantes.
On a proposé ces dernières années de réaliser une décontamination sélective du
tube digestif chez les malades aplasiques exposés à l'infection par les bacilles Gramnégatifs potentiellement pathogènes de leur flore intestinale : l'objectif est d'éliminer
par un antibiotique approprié les entérobactéries - éventuellement les Pseudomonas
— sans altérer la flore anaérobie responsable de la résistance à la colonisation par
d'autres micro-organismes exogènes. Diverses molécules répondent plus ou moins
parfaitement à cet objectif : polymyxines, triméthoprime-sulfaméthoxazole,
érythromycine, fluoroquinolones, etc.
L'étude de ces molécules chez des volontaires sains permet d'observer l'élimination
de la flore fécale du groupe bactérien visé, la sélection de souches résistantes, ou une
colonisation intercurrente, l'absence ou non de modifications qualitatives et
quantitatives de la flore anaérobie. Un modèle expérimental apporte des informations
plus précises : des souris axéniques maintenues en isolateur sont associées à une flore
humaine normale. On reproduit ainsi le même équilibre entre populations bactériennes
que chez le donneur humain : nombre total d'anaérobies et composition qualitative
de la flore dominante, entérobactéries et streptocoques aérotolérants en populations
sous-dominantes. Ce modèle permet d'étudier, en présence ou en l'absence de
l'antibiotique, l'implantation de souches bactériennes diverses volontairement
introduites dans le tube digestif des animaux, la comparaison entre souris
monoxéniques et souris associées à la flore humaine, traitées ou non traitées ; il permet
en outre d'individualiser l'action respective de l'antibiotique et de la flore sur une
souche bactérienne cible (12).
Le rôle de la flore intestinale n'est pas toujours protecteur contre la colonisation
par des agents pathogènes d'origine exogène. Par exemple, les bactéries intestinales
favorisent l'implantation à'Entamoeba histolytica dans le tube digestif et pourraient
même fournir à ce protozoaire les facteurs de virulence responsables de son passage
à la forme invasive (20).
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FLORE I N T E S T I N A L E ET AUTRES PROBLÈMES P A T H O L O G I Q U E S
Les interactions entre l'hôte et ses bactéries ne se limitent pas au domaine de la
pathologie infectieuse.
Le rôle de la flore intestinale dans la nutrition de l'hôte n'apparaît pas aussi
essentiel chez l'homme et les monogastriques que chez les ruminants. Chez ces derniers
les activités métaboliques des micro-organismes du rumen sont en effet indispensables
à l'utilisation des polysaccharides des plantes.
Les bactéries de la flore intestinale sont capables de synthétiser un certain nombre
de vitamines, telles que K, B12, folates, pyridoxine, biotine, pantothénate, riboflavine.
Cette contribution n'a pas été démontrée comme indispensable chez l'homme. Par
contre, la destruction de vitamine B12 par les bactéries au cours de proliférations
bactériennes du grêle peut entraîner une carence en vitamine B12 chez l'homme. Dans
les mêmes conditions, la perturbation du métabolisme des sels biliaires provoque une
malabsorption des lipides.
Les syndromes de malabsorption sont très répandus chez les sujets exposés à des
infections bactériennes intestinales itératives dans les pays tropicaux. Chez ces mêmes
sujets, une déficience de l'activité lactase de l'intestin grêle est très souvent constatée.
Elle les prive de leur principale source de protéines et d'autres nutriments essentiels
en leur interdisant le lait. L'utilisation de lait fermenté par Lactobacillus bulgaricus
et Streptococcus thermophilus (yogourt) permet l'utilisation du lactose grâce à l'activité
de la ß-galactosidase de ces bactéries (9). Ces faits récemment confirmés donnent un
nouvel intérêt aux travaux de Metchnikoff ! Momentanément, à défaut de pouvoir
implanter de façon durable des bactéries utiles dans l'écosystème intestinal, on peut
tirer profit de leur activité enzymatique pour la préparation de l'aliment lacté.
Un certain nombre d'arguments conduisent à suspecter le rôle de la flore intestinale
dans la survenue du cancer du côlon.
- Il existe une corrélation entre une alimentation riche en graisses (en particulier
d'origine animale) et pauvre en fibres et une plus grande fréquence de ce cancer.
- Le régime alimentaire est susceptible de modifier l'activité métabolique de la
flore intestinale et peut-être sa composition.
- Le cancer du côlon peut être provoqué par des substances carcinogènes élaborées
ou activées par des bactéries intestinales. L'activité des substances carcinogènes peut
être influencée par le régime alimentaire.
Si les bactéries intestinales jouent un rôle, elles ne sont certainement pas le seul
facteur déterminant dans la survenue de ce cancer.
En conclusion, les relations entre l'hôte et sa flore intestinale sont ambiguës.
Dans le sens favorable à la santé de l'hôte, la flore joue un rôle important dans
l'initiation du système immunitaire. Par ses fonctions de résistance à la colonisation,
elle le protège contre l'intrusion de micro-organismes exogènes pathogènes.
Dans un sens défavorable, la flore intestinale constitue un réservoir de bactéries
potentiellement pathogènes prêtes à devenir infectantes si la moindre déficience
apparaît dans les systèmes de défense de l'hôte. Les perturbations de la flore ont des
conséquences pathologiques de mieux en mieux connues, en particulier en ce qui
414
concerne l'impact écologique des traitements antibiotiques. Il nous appartient
d'apprendre à gérer cet environnement microbien.
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T H E INTESTINAL FLORA IN RELATION TO H U M A N INFECTIOUS DISEASES.
C. Tancrède.
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Summary: The human intestine and its microbial flora constitute a complex
ecosystem, the equilibrium of which is a remarkable example of reciprocal
adaptation. Intestinal bacteria play an important role in the development of
the immune system. The normal intestinal flora is responsible for resistance
to colonisation by exogenous pathogenic micro-organisms. Nevertheless, it also
constitutes a reservoir of potentially pathogenic bacteria in close contact with
the host. These bacteria are responsible for opportunistic infections in immunodeficient persons. The equilibrium of thefloracan be upset by antibiotics, leading
to infections as a result of proliferation of antibiotic-resistant pathogenic
bacteria. The intestinal flora and its interactions with food also play a role in
other fields, such as nutrition and the occurrence of colonic carcinoma.
K E Y W O R D S : Bacterial translocation - Infectious diseases - Intestinal flora Man.
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FLORA INTESTINAL Y P A T O L O G Í A INFECCIOSA H U M A N A . -
C. Tancrède.
Resumen: El intestino del hombre y su flora microbiana constituyen un
ecosistema complejo cuyo equilibrio es un ejemplo notable de adaptación
recíproca. Las bacterias intestinales cumplen un importante papel en el desarrollo
del sistema inmunitario. La flora intestinal normal ejerce funciones de resistencia
a la colonización por organismos exógenos patógenos. No obstante, esta flora
constituye un reservorio de bacterias potencialmente patógenas en contacto
inmediato con el huésped, que son responsables de infecciones oportunistas en
caso de déficit inmunitario. Las perturbaciones del equilibrio de lafloradebidas
a los antibióticos son la causa de infecciones provocadas por la proliferación
de bacterias patógenas resistentes. La flora intestinal y sus interacciones con
los alimentos también desempeñan un papel en otros campos, como la nutrición
y la aparición de cánceres del colon.
P A L A B R A S C L A V E : Flora intestinal - H o m b r e - Patología infecciosa Translocación bacteriana.
*
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