Immunologie

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Immunologie
I.IntroductIon
L’immunité recouvre les mécanismes de défense d’un organisme vis-à-vis d’une agression,
qu’elle provienne de l’environnement (les micro-organismes, par exemple) ou d’une modification de ses propres constituants (les cellules cancéreuses, par exemple). D’une façon plus
générale, l’immunité biologique correspond à l’ensemble des mécanismes développés par
un organisme pour se maintenir en bonne santé, immun dans le sens sain.
Le concept de l’immunisation naît avec Jenner en 1756. Des vachères avaient des pustules
ressemblant à celles de la variole sur les mains, et lors d’épidémie à la variole, elles étaient
préservées, elles étaient immunisées. Puis, en 1890, Pasteur met en évidence l’existence
des microbes, et notamment des bactéries. Il cultive des cellules de chiens enragés, puis les
chauffe et les injecte à un berger mordu. Celui-ci en sort indemne. Il s’agit du vaccin contre
la rage.
L’immunité de l’organisme repose en fait sur sa capacité à reconnaître et à éliminer le non
soi, via les réponses immunitaires, tout en respectant le soi.
A. Notiondusoi
Le soi d’un individu est défini par l’ensemble des molécules synthétisées par son organisme
qui résultent de l’expression de son génome. Les molécules du soi sont tolérées par le
système immunitaire, c’est-à-dire qu’elles ne déclenchent pas de mécanismes de défense.
Certaines de ces molécules ont un caractère propre à chaque individu et constituent la carte
d’identité moléculaire de celui-ci. Il s’agit des molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) ou du système HLA pour « Human Leucocyte Antigen », et des marqueurs de
surface des hématies dont font partie le système ABO et le système Rhésus.
1. LesmoléculesdusystèmeHLA:«HumanLeucocyteAntigen»
Ce sont les marqueurs majeurs du soi biologique ; on parle d’antigènes majeurs. Il s’agit de
glycoprotéines membranaires spécifiques d’un individu. Chez l’Homme, elles sont codées
par un ensemble de 6 gènes liés, très polymorphes, portés par la paire de chromosome 6 :
les gènes A, B, C, DP, DQ et DR. Cette partie du génome constitue le complexe majeur d’histocompatibilité : le CMH. Pour chacun des gènes du CMH, il existe un grand nombre d’allèles
tous co-dominants. Ceci étant à l’origine d’un nombre de combinaisons extrêmement élevé.
En effet, la probabilité que deux personnes non apparentées possèdent les mêmes marqueurs HLA est quasi nulle. En revanche, cette probabilité s’élève chez les parents proches,
car tous les allèles portés par un chromosome sont transmis en bloc, appelé haplotype,
comme s’il s’agissait d’un seul gène.
Ces marqueurs sont également nommés antigènes de transplantation, puisque ce sont
eux qui sont impliqués dans l’acceptation ou le rejet des greffes. Ils commandent donc
la compatibilité ou l’incompatibilité entre deux tissus lors d’une greffe (voir Transplantation
d’organe, p. 263). La grande diversité de ces marqueurs cellulaires explique les précautions
à prendre lors de transplantations d’organes ou de greffes de tissus. Il faut donc déterminer
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les marqueurs cellulaires du donneur et du receveur afin d’établir le niveau de compatibilité
entre les deux.
On distingue deux groupes de molécules HLA, on parle de classe :
¾¾Les molécules HLA de classe I : elles sont présentes à la surface de toutes les cellules
nucléées de l’organisme. Elles sont codées par les gènes A, B et C de classe I ;
¾¾Les molécules HLA de classe II : leur présence est strictement limitée à la membrane des
cellules immunitaires. Elles sont codées par les gènes DP, DQ et DR de classe II.
On trouve donc 12 molécules HLA différentes (codées par 6 allèles, ou un haplotype, d’origine paternelle, et par 6 allèles, ou un haplotype, d’origine maternelle) à la surface des cellules exprimant à la fois les CMH de classe I et II.
Les molécules HLA interviennent dans les réactions immunitaires spécifiques en s’associant
à des fragments de molécules étrangères à l’organisme (voir Les TCR, p. 245).
2. Lesmarqueursdesurfacedeshématies
Les hématies étant des cellules anucléées, elles ne présentent pas à leur surface de molécules du système HLA. Leur membrane présente en fait des marqueurs, dit mineurs (en
opposition au terme « majeur » du CMH), dont le type est génétiquement déterminé. Ces
marqueurs déterminent les groupes sanguins. Il s’agit du système ABO et du système Rh.
Le système ABO
Ces marqueurs sont des oligosaccharides reliés à une protéine membranaire de l’hématie.
C’est leur partie terminale qui diffère d’un marqueur à l’autre, et qui détermine les groupes
sanguins. La mise en place de la partie terminale du marqueur est entreprise par une enzyme
spécifique codée par un gène situé sur le chromosome 9 possédant 3 allèles. Deux d’entre
eux, les allèles A et B, co-dominent sur le troisième, l’allèle O. De ce fait, il existe donc
4 groupes sanguins : A, B, AB et O, définis par la présence ou l’absence des marqueurs à
la surface des globules rouges, mais également par la présence d’anticorps (protéine du
système immunitaire détectant et neutralisant le non soi de manière spécifique) dans le
plasma dirigés contre les marqueurs absents. Le tableau suivant illustre la situation pour les
4 groupes sanguins, ainsi que les compatibilités lors des transfusions sanguines :
Groupe sanguin
Marqueur
Anticorps
À qui donner ?
De qui recevoir ?
A
A
Anti-B
A et AB
A et O
B
B
Anti-A
B et AB
B et O
AB
A et B
Aucun
AB
A, B, AB et O
(receveur universel)
O
Aucun
Anti A et Anti B
A, B, AB et O
(donneur universel)
O
Ces marqueurs sont également appelés « agglutinogènes », car lors d’un contact entre un
marqueur et l’anticorps dirigé contre lui (également nommé agglutinine), il y a agglutination
(agrégation, réunion en amas des anticorps et des marqueurs) entraînant la lyse massive
des globules rouges.
La Figure 1 illustre la comptabilité et l’incompatibilité entre des groupes sanguins avec deux
exemples.
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Receveur :
individu de groupe sanguin AB
Donneur :
individu de groupe sanguin O
marqueur ou agglutinogène A
hématie
hématie
marqueur ou agglutinogène B
transfusion sanguine compatible
Receveur :
individu de groupe sanguin A
hématie
Donneur :
individu de groupe sanguin B
+
hématie
anticorps
ou agglutinine anti-B
transfusion sanguine incompatible car :
hématie
agglutination des hématies du donneur
⇒ lyse cellulaire
Figure 1 Transfusions sanguines compatibles et incompatibles
Le système Rhésus ou Rh
Le système Rhésus est également un système mineur du soi biologique, il se superpose au
système ABO. Les sujets porteurs d’un autre marqueur du soi, appelé marqueur D, sont dits
Rh positif. Les sujets ne possédant pas ce marqueur sont dits Rh négatif. L’allèle Rh+ domine
sur l’allèle Rh–. Les compatibilités entre Rh+ et Rh– reposent sur les mêmes principes que
le système ABO.
B. Notiondunonsoi
Le non soi est défini par l’ensemble des molécules étrangères au soi, c’est-à-dire non codées
par notre génome. Ce sont ces éléments du non soi qui déclenchent les réactions immunitaires.
Les molécules du non soi proviennent :
¾¾soit de l’environnement, du milieu extérieur : elles sont dans ce cas, portées par les
membranes de cellules étrangères à notre organisme (bactéries, parasites, et champignons, par exemple) ou libres et solubles (les toxines, par exemple) ;
¾¾soit d’une modification du soi, dans ce cas on parle du soi modifié : il s’agit des cellules
cancéreuses ou infectées par un virus.
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II.orGanesetceLLuLesImmunItaIres
A. Lesorganesimmunitaires
Les organes ou tissus immunitaires, également nommés lymphoïdes sont les organes
ou tissus qui interviennent dans le déroulement de la réponse immunitaire. Ceux où sont
produites les cellules immunitaires (formation et maturation) sont les organes ou tissus
lymphoïdes centraux ou primaires, et ceux où se produit le déclenchement de la réponse
sont les organes ou tissus lymphoïdes périphériques ou secondaires. La Figure 2 présente
l’ensemble des organes et tissus lymphoïdes.
végétations
amygdales
ganglions
lymphatiques
thymus
anneau
de Waldeyer
tissu lymphoïde
associé aux bronches
ganglions lymphatiques
axillaires
moelle osseuse
rate
ganglions lymphatiques
tissu lymphoïde associé
aux intestins, plaques de Peyer
tissu lymphoïde uro-génital
ganglions lymphatiques
organes lymphoïdes centraux
organes lymphoïdes périphériques
Figure 2 Les organes et tissus lymphoïdes
1. Lesorganesimmunitairescentraux
Les organes lymphoïdes centraux sont la moelle osseuse rouge et le thymus (Figure 2).
La moelle osseuse rouge ou moelle hématopoïétique est située dans la cavité de certains
os. Toutes les cellules immunitaires y sont produites à partir des cellules souches hématopoïétiques, grâce au processus physiologique de production de nouvelles cellules sanguines,
l’hématopoïèse (Figure 3, et voir chapitre 9, p. 145). C’est également le lieu de maturation
des lymphocytes B (voir La maturation des LB, p. 247).
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cellule souche hématopoïétique (totipotente)
cellule souche myéloïde
cellule souche lymphoïde
lymphocyte T
hématie
plaquette
monocyte
polynucléaire eosinophile,
neutrophile, basophile
mastocyte
macrophage
cellules myéloïdes
lymphocyte B
lymphocyte T4
lymphocyte T8
globules blancs
cellules lymphoïdes
Figure 3 L’hématopoïèse
Le thymus est un organe se trouvant au niveau du médiastin (cavité entre les deux poumons), situé derrière le sternum, et reposant sur le cœur. Il est le lieu de la maturation de
lymphocytes T (voir La maturation des LT, p. 247).
Dans les organes lymphoïdes centraux, se réalisent donc la production et la maturation des
cellules impliquées dans les réactions immunitaires.
2. Lesorganesimmunitairespériphériques
Dans les organes lymphoïdes périphériques (Figure 2), migrent les cellules immunitaires
provenant des organes lymphoïdes centraux où elles rencontrent le non soi, permettant ainsi
le déroulement de la réponse immunitaire.
L’anneau de Waldeyer
L’anneau de Waldeyer est constitué par :
¾¾Les végétations : amas de tissu lymphoïde situé en arrière de la paroi postérieure du
rhinopharynx (cavité faisant communiquer le nez avec le pharynx) ;
¾¾Les amygdales : amas de tissu lymphoïde situé au fond de la cavité buccale ;
¾¾Des ganglions lymphatiques : structures lymphatiques (voir ci-après).
La rate
La rate est le plus gros des organes lymphoïdes. Elle est localisée dans la partie gauche de
l’abdomen, au contact du foie.
Le tissu lymphoïde
On retrouve du tissu lymphoïde tapissant les muqueuses au niveau des bronches, de l’intestin grêle (les plaques de Peyer) et au niveau uro-génital.
Le système lymphatique
Ce système est constitué de ganglions lymphatiques : petites masses de tissu lymphoïde,
enveloppées dans une capsule fibreuse. Ils se situent sur le trajet des vaisseaux lymphatiques. Ces derniers contiennent de la lymphe, fluide aqueux incolore issu du sang qui tra-
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verse les parois des capillaires sanguins (voir chapitre 10, p. 167). La lymphe passe d’abord
dans les espaces intracellulaires des tissus, puis est récupérée par un réseau de vaisseaux
lymphatiques parsemé de ganglions.
Un ganglion lymphatique (voir chapitre 10, p. 167) est une structure mesurant en général
moins d’un centimètre chez l’Homme. Il présente une structure organisée en trois compartiments, de la périphérie vers le centre (Figure 4) :
¾¾Un cortex comprenant des centres germinatifs. Ces derniers abritent des lymphocytes B ;
¾¾Le paracortex, qui abrite des lymphocytes T ;
¾¾La médulla, qui abrite des lymphocytes T et B.
Le ganglion est situé sur le trajet des vaisseaux lymphatiques. La lymphe y entre par des
vaisseaux lymphatiques afférents et en ressort par des vaisseaux lymphatiques efférents.
vaisseaux
afférents
capsule
centres germinatifs
sinus cortical
artère
médulla
veine
hile
vaisseau efférent
cortex
paracortex
Figure 4 Structure d’un ganglion lymphatique
B. Lescellulesimmunitaires
Les cellules immunitaires sont les globules blancs ou leucocytes, un des éléments figurés
du sang. En effet, le sang est constitué d’un milieu liquide, le plasma, dans lequel baignent
des cellules (également nommées éléments figurés). Le sang contient trois grands types
de cellules :
¾¾les globules rouges, ou hématies, ou érythrocytes, responsables du transport de l’oxygène et du fer (voir chapitre 9, p. 145) ;
¾¾les plaquettes responsables de la coagulation sanguine ;
¾¾les globules blancs responsables de l’immunité.
Le plasma quant à lui, est constitué du sérum et des facteurs de coagulation. Le sérum est
donc le liquide sanguin dépourvu des éléments figurés et des facteurs de coagulation. Il
contient de l’eau, des ions et les protéines sériques (globines et albumine).
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Les globules blancs sont des cellules nucléées. Elles peuvent se déplacer à contre-courant,
franchir la paroi des vaisseaux sanguins (processus de la diapédèse) et pénétrer dans les
tissus. Le nombre de globules blancs est d’environ 7 000 par mm3 de sang.
On distingue les leucocytes en 2 lignées cellulaires (Figure 3) :
¾¾Les cellules myéloïdes : les leucocytes polynucléaires ou granulocytes (neutrophiles,
basophiles, éosinophiles), mastocytes, monocytes et macrophages ;
¾¾Les cellules lymphoïdes : lymphocytes B et T.
Remarque : les globules blancs peuvent également être séparés en 2 familles selon leur
aspect cellulaire, et plus particulièrement selon l’aspect de leur noyau. Les leucocytes mononucléaires (un noyau ; regroupant les lymphocytes, mastocytes, monocytes et macrophages) sont à distinguer des polynucléaires (Pris au départ pour plusieurs noyaux. En fait,
un seul noyau multilobé. Il s’agit des granulocytes). Les mononucléaires sont également
appelés agranulocytes en opposition à la dénomination « granulocytes » des polynucléaires.
Les différentes cellules immunitaires sont illustrées dans la Figure 5.
Les cellules myéloïdes
inclusion
noyau
multilobé
noyau
inclusion
granulocyte ou polynucléaire
mastocyte
pseudopode
noyau (arqué)
lysosome
macrophage/monocyte
Les cellules lymphoïdes
noyau
cytoplasme
lymphocyte B ou T
plasmocyte
noyau
REG
appareil
de Golgi
vésicule
d’exocytose
mitochondrie
Figure 5 Les cellules immunitaires
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1. Les cellules de la lignée myéloïde
Les granulocytes ou polynucléaires
Les granulocytes ou polynucléaires représentent 65 à 70 % des leucocytes. Ce sont des
cellules dont le diamètre est compris entre 9 et 12 µm. Ils ont un noyau multilobé et un
cytoplasme granuleux, riche en inclusions (Figure 5). Leur durée de vie est courte, environ
deux jours. On distingue trois types de granulocytes :
¾¾Les granulocytes éosinophiles : ils sont impliqués dans la lutte contre les parasites et se
trouvent essentiellement dans les muqueuses ;
¾¾Les granulocytes basophiles : ils sont impliqués dans la réaction inflammatoire et les
phénomènes allergiques (voir La réaction inflammatoire, p. 248 et Les allergies, p. 255,
respectivement). On les retrouve essentiellement dans le sang et les muqueuses ;
¾¾Les granulocytes neutrophiles sont des phagocytes (voir La phagocytose, p. 249).
La différence de dénomination est basée sur leur affinité à absorber des colorants cytologiques à base d’éosine, neutres ou basiques. Cette différence repose en fait, sur le contenu
de leurs inclusions.
Les mastocytes
Les mastocytes sont des cellules arrondies, à noyau rond central, dont le cytoplasme est
granuleux, car, riche en inclusions (Figure 5). Leur diamètre est compris entre 10 et 15 µm.
Leur rôle est semblable à celui des granulocytes basophiles, mais contrairement à ces derniers, ils ne s’observent que dans les tissus.
Les monocytes et macrophages
Les macrophages dérivent des monocytes (Figure 3). Ces cellules sont caractérisées par
leur grande taille, leur diamètre est compris entre 15 et 20 µm. Elles possèdent un noyau
arqué (en forme de rein, réniforme, ou de « fer à cheval »), et de nombreux lysosomes,
riches en enzymes permettant la digestion d’éléments du non soi (Figure 5). Lorsqu’elles
sont activées par la présence d’un élément du non soi, elles développent des prolongements
cytoplasmiques, les pseudopodes, leur permettant de « capturer » les éléments du non soi.
Comme les granulocytes neutrophiles, ces cellules sont des phagocytes. Elles sont également des cellules présentatrices d’antigène, des CPA, c’est-à-dire qu’après avoir dégradé
l’élément du non soi, elles présentent à leur surface des fragments de celui-ci, qui seront
reconnus par les cellules immunitaires intervenant dans les réponses immunitaires spécifiques (voir L’immunité spécifique, p. 251). Elles ont une durée de vie relativement longue,
pouvant aller jusqu’à plusieurs mois, voire plusieurs années.
2. Les cellules de la lignée lymphoïde
Il s’agit des lymphocytes (Figure 3). Ces cellules sont de petite taille, leur diamètre est compris entre 6 et 15 µm. Elles possèdent un noyau arrondi et volumineux entouré d’un fin film
cytoplasmique (Figure 5). Les lymphocytes sont présents dans le sang, la lymphe, et tous
les tissus et organes lymphoïdes. Ils représentent 25 à 35 % des leucocytes. On distingue
2 grands types de lymphocytes qui diffèrent par leurs marqueurs membranaires :
¾¾Les lymphocytes T (LT) : ils naissent dans la moelle osseuse, et maturent (c’est-à-dire,
deviennent capable de reconnaître les molécules du soi et du non soi) dans le thymus
(d’où T comme Thymus). On en distingue 2 types : les lymphocytes T4 (LT4) et les
lymphocytes T8 (LT8). Les LT4 participent aux réactions immunitaires spécifiques en tant
qu’auxiliaires (LTa) ou helpers (LTh). Ils sont indispensables pour induire les réactions
immunitaires spécifiques (rôle pivot dans la réponse immunitaire spécifique), mais n’ont
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pas de rôle dans la destruction du non soi. Ils portent à leur surface des récepteurs
membranaires T (« T Cell Receptor »), et des marqueurs membranaires CD4. Les LT8 en
se différenciant donnent des LT cytotoxiques (LTc). Ce sont les effecteurs de la réaction
immunitaire spécifique à médiation cellulaire (voir La réponse immunitaire à médiation
cellulaire, p. 253). Ils portent à leur surface des récepteurs T et des marqueurs membranaires CD8. Ils permettent la destruction, la cytolyse, des cellules infectées, des cellules
cancéreuses ou des cellules greffées étrangères. Ceci, car ils possèdent dans leur cytoplasme des vésicules remplies de perforine, une enzyme lytique de nature protéique ;
¾¾Les lymphocytes B (LB) : ces cellules naissent et maturent dans la moelle osseuse rouge
(d’où B comme « Bone marrow » = moelle osseuse). Ils possèdent à leur surface des
anticorps membranaires (voir Les anticorps, ci-après). En se différenciant, ils donnent les
plasmocytes (Figure 5), cellules capables de synthétiser et de sécréter des anticorps
(voir ci-après). Ce sont les effecteurs de la réaction immunitaire spécifique à médiation
humorale (voir La réponse immunitaire à médiation humorale, p. 252). Les plasmocytes
possèdent toutes les structures caractéristiques d’une cellule productrice et sécrétrice
de protéines (REG, appareil de Golgi et vésicules de sécrétion/d’exocytose).
C. Lesrécepteursmembranairesetl’immunocompétence
1. Lesanticorps
La capacité qu’ont les LB à reconnaître un élément du non soi est due à la présence de protéines membranaires que l’on appelle anticorps membranaires. Il s’agit de protéines qui ont
une structure de base comprenant 4 chaînes polypeptidiques : 2 chaînes légères (L) semblables, et 2 chaînes lourdes (H) semblables, reliées entre elles par des ponts disulfures. De
par l’arrangement dans l’espace de ses chaînes, la molécule a la forme d’un Y, on parle donc
de la structure en Y (Figure 6).
chaîne lourde (H)
chaîne légère (L)
site de fixation
à l’antigène
ou paratope
régions variables
fragment Fab
pont disulfure
régions constantes
fragment Fc
site de liaison
et d’activation
du complément
région incluse dans la membrane
plasmique des LB (anticorps membranaire)
ou se liant aux récepteurs des phagocytes
(anticorps circulant ou immunoglobuline)
Figure 6 Structure en Y d’un anticorps
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Chaque chaîne possède une partie constance et une partie variable. L’ensemble des parties
variables d’une chaîne L et de la chaîne H associée forme un fragment Fab. Un anticorps
comprend donc 2 fragments Fab. L’ensemble des parties constantes des chaînes lourdes et
légères forme un fragment Fc. Un anticorps possède donc 1 fragment Fc.
Un anticorps possède 2 sites de liaison avec l’antigène (élément du non soi, voir L’antigène,
p. 251) également nommés paratopes, et ces 2 sites sont identiques. Ils permettent la
spécificité de reconnaissance de l’antigène. Plus précisément, le paratope reconnaît un
épitope, c’est-à-dire une petite partie de l’antigène.
Les chaînes lourdes possèdent une région incluse dans la membrane plasmique d’un LB
lorsqu’il s’agit d’un anticorps membranaire (récepteurs membranaires des LB), et une région
reconnue par des récepteurs membranaires des phagocytes lorsqu’il s’agit d’un anticorps
circulant (anticorps produits par les plasmocytes).
La capacité des lymphocytes B à reconnaître les antigènes lors de la réponse immunitaire
spécifique à médiation humorale (voir La réponse immunitaire à médiation humorale, p. 252)
est donc due à la présence d’anticorps membranaires à leur surface. Tous les anticorps
membranaires qui se trouvent à la surface d’un lymphocyte B (environ 105) sont identiques,
c’est-à-dire qu’ils reconnaissent tous le même antigène. On estime qu’il existe dans l’organisme 1012 lymphocytes B qui se répartissent en 107 clones différant les uns des autres
par leurs récepteurs membranaires. Il est à noter que les LB reconnaissent directement
les antigènes, qu’ils soient solubles et circulant dans le milieu intérieur, ou qu’ils soient des
antigènes membranaires des bactéries, par exemple.
Une fois différencié en plasmocyte, un LB devient sécréteur d’anticorps circulants, également appelés immunoglobulines (Ig), qui vont aller se fixer sur les antigènes. Cette fixation
permet la formation d’un complexe antigène-anticorps ou complexe immun. La destruction
ultérieure de l’antigène va ensuite différer suivant la classe de l’anticorps.
En effet, il existe plusieurs classes d’anticorps qui diffèrent par leur structure spatiale, et leurs
effets dans les réponses immunitaires (Figure 7) :
IgG, IgD et IgE
(monomère)
IgA
(dimère)
IgM
(pentamère)
Figure 7 Structures spatiales
des différentes immunoglobulines
¾¾La classe des IgM (structure pentamérique, dix sites de reconnaissance). Elles sont produites de manière précoce lors d’une réponse immunitaire primaire (réponse due à un
premier contact avec un antigène), elles possèdent un site d’activation du complément,
et ne peuvent traverser la barrière placentaire à cause de leur masse importante. On les
trouve sur les membranes des LB et sécrétées par les plasmocytes.
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¾¾La classe des IgG (structure monomérique, deux sites de reconnaissance). Elles sont
produites plus tardivement que les IgM lors de la réponse immunitaire primaire et sont
intégralement responsables de la réponse secondaire (réponse due à un deuxième
contact avec le même antigène). Elles possèdent un site d’activation du complément
et traversent la barrière placentaire (elles assurent donc l’immunité de l’enfant, le temps
que son système immunitaire se mette en place). Principaux anticorps secrétés par les
plasmocytes.
¾¾La classe des IgA (structure dimérique, quatre sites de reconnaissance). Elles sont présentes dans les différentes sécrétions (salives, larmes, lait maternel) et assurent l’immunité locale.
¾¾La classe des IgE (structure monomérique, deux sites de reconnaissance). Elles se fixent
par leur fragment constant (Fc) sur les polynucléaires basophiles et mastocytes, et sont
responsables des réactions allergiques.
¾¾La classe des IgD (structure monomérique, deux sites de reconnaissance). On les trouve
sur les membranes des LB (en quantité infime, moins de 1 %).
2. LesTCR
La capacité qu’ont les LT à reconnaître un élément du non soi est due à la présence de protéines membranaires, différentes des anticorps, que l’on appelle les TCR pour « T Cell Receptor » (en parallèle, les anticorps membranaires des LB sont parfois appelés BCR pour « B Cell
Receptor »). Il s’agit de protéines qui ont une structure de base comprenant 2 chaînes
polypeptidiques dont l’association ne constitue qu’un seul site de reconnaissance de l’antigène, donc un seul paratope, contrairement à l’anticorps (Figure 8). De plus, ces récepteurs
sont uniquement membranaires. Chaque chaîne possède une région variable et une région
constante, un domaine transmembranaire et un court domaine intracytoplasmique. Les deux
chaînes sont reliées par un pont disulfure.
site de reconnaissance
de l’antigène (paratope)
régions variables
régions constantes
pont disulfure
membrane plasmique
cytoplasme du LT
chaîne polypeptidique
Figure 8 Structure d’un TCR
Contrairement aux anticorps, les TCR ne reconnaissent pas directement les antigènes. Les
épitopes doivent être présentés en même temps que des protéines du CMH à la surface des
CPA (d’où cette appellation). De plus, les marqueurs CD (4 et 8) interviennent en tant que
co-récepteurs dans cette reconnaissance. Cette dernière diffère selon le type de LT :
¾¾Les TCR des LT4 : ils reconnaissent les épitopes associés au CMH de classe II, et le corécepteur CD4 reconnaît le CMH II ;
¾¾Les TCR des LT8 et des LTc : ils reconnaissent les épitopes associés au CMH de classe I,
et le co-récepteur CD8 reconnaît le CMH I.
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Cette double reconnaissance des TCR est schématisée dans la Figure 9.
LT4
TCR
épitope
LT8
CD4
CMH II
CPA
TCR
épitope
CD8
CMH I
CPA
Figure 9 La double reconnaissance du TCR
La capacité des lymphocytes T à reconnaître les antigènes lors de la réponse immunitaire
spécifique à médiation cellulaire (voir La réponse immunitaire à médiation cellulaire, p. 253)
est donc due à la présence des TCR à leur surface. Tous TCR qui se trouvent à la surface d’un
lymphocyte T (environ 105) sont identiques, c’est-à-dire qu’ils reconnaissent tous le même
antigène. On estime qu’il existe dans l’organisme 1012 lymphocytes T qui se répartissent en
107 clones différant les uns des autres par leurs récepteurs membranaires.
3. L’immunocompétenceetlerépertoireimmunologique
Un lymphocyte est immunocompétent lorsqu’il exprime à sa surface des récepteurs membranaires spécifiques d’un antigène donné, c’est-à-dire des anticorps membranaires pour un
LB, et des TCR pour un LT.
Le système immunitaire doit identifier de très nombreux antigènes différents, dont on a
estimé le nombre théorique à 100 millions de milliards. Chez un adulte, la population des
lymphocytes est estimée à 1012 dont 107 clones différents, chaque clone fabriquant un seul
type de récepteurs membranaires.
Cette infinie diversité des récepteurs s’explique par des mécanismes génétiques à l’origine
de leur synthèse. En fait, les gènes qui codent pour les régions variables de ces récepteurs
existent sous forme « morcelée » dans les chromosomes. Ils sont répartis en trois familles,
et dans chaque famille, il existe de 4 à 100 allèles différents. Au cours de la synthèse d’une
région variable, un membre de chaque famille s’associe aux autres pour former un « grand
gène », et ce, de manière aléatoire. Ce réarrangement génétique, totalement aléatoire, permet ainsi la formation d’un très grand nombre de récepteurs différents.
Puisque ces récepteurs membranaires sont produits au hasard des réarrangements génétiques, il existe un risque pour que ceux-ci reconnaissent les molécules du soi comme du
non soi. Une telle reconnaissance aurait pour conséquence une autodestruction des cellules
de l’individu par son propre système immunitaire (cas des maladies auto-immunes, voir Les
maladies auto-immunes, p. 256). Ces lymphocytes possédant des récepteurs qui reconnaissent le soi comme du non soi sont nommés autoréactifs, et sont éliminés lors de la
maturation des lymphocytes.
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Immunologie
La maturation des LB
Les lymphocytes pré-B, formés dans la moelle osseuse rouge par division cellulaire à partir
des cellules souches lymphoïdes, vont donc exprimer à leur surface des anticorps membranaires spécifiques d’un antigène donné. Ils sont donc devenus des LB matures et ont donc
acquis leur immunocompétence. Avant la mise en circulation des LB, il faut une dernière
étape de sélection qui va consister en l’élimination des Lymphocytes B autoréactifs. Pour
cela, les lymphocytes sont mis en contact dans la moelle osseuse avec les marqueurs du soi,
et ceux qui vont s’y fixer seront éliminés. Seuls les lymphocytes B ne reconnaissant pas le
soi pourront donc devenir circulants et aller coloniser les organes lymphoïdes périphériques.
La maturation des LT
Les lymphocytes pré-T, formés dans la moelle osseuse rouge par division cellulaire à partir
des cellules souches lymphoïdes, vont gagner le thymus. Ils vont alors exprimer à leur surface des TCR spécifiques d’un antigène donné. Ils deviennent donc immunocompétents. Là
encore, il y aura nécessité d’une dernière étape de sélection visant à éliminer les lymphocytes T autoréactifs. Cette sélection se déroule en 2 étapes : la première a lieu dans la zone
périphérique (ou corticale), et la seconde, dans la zone centrale (ou médullaire) du thymus.
Dans le cortex thymique, Les LT sont mis en contact avec les marqueurs du CMH, seules
ceux s’y fixant seront conservés, et passeront dans la zone médullaire. Dans la médulla du
thymus, Les LT sont mis en contact avec la totalité des marqueurs du soi, ceux qui s’y fixent
seront éliminés. Seuls les Lymphocytes T reconnaissant le HLA et ne reconnaissant pas le soi
passeront donc dans la circulation pour aller coloniser les organes périphériques.
Cette dernière étape de maturation visant à éliminer les lymphocytes autoréactifs permet
ainsi d’établir le répertoire immunologique d’un individu. Celui-ci est donc défini par l’ensemble des lymphocytes immunocompétents existants au sein d’un organisme. Autrement
dit, il est défini par l’ensemble des récepteurs différents portés par les lymphocytes d’un
organisme. On estime à 107 le nombre de récepteurs différents.
III.L es réponses immunitaires
Deux mécanismes sont mis en jeu, l’un est inné, et l’autre est acquis par chaque organisme
au cours de sa vie :
¾¾L’immunité non spécifique (ou innée) : il s’agit des moyens de défense non spécifiques
à un germe donné. Ces moyens naturels comprennent les défenses de surface (peau
et muqueuses) et la réaction inflammatoire. Cette réponse est génétiquement héritée,
opérationnelle dès la naissance, et ne nécessite aucun « apprentissage ». Les modes d’action sont stéréotypés, sans adaptation particulière aux éléments du non soi concerné ;
¾¾L’immunité spécifique (ou acquise ou adaptative) : il s’agit des moyens de défense
qui sont spécifiques à un germe donné, qui se mettent en place lors de la première
rencontre avec celui-ci. Elle permet l’éradication d’un certain nombre d’individus indésirables de manière spécifique, et d’éviter que ces agressions ne se reproduisent (notion
de mémoire immunitaire, voir Vaccination et sérothérapie, p. 260). Elle repose sur les
réponses immunitaires spécifiques : la réponse immunitaire à médiation cellulaire (RIMC)
et la réponse immunitaire à médiation humorale (RIMH).
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Anatomie – physiologie
A. L’immunité non spécifique
C’est une réponse de l’espèce, et non de l’individu dans le sens où le déroulement de la
réponse fera intervenir les mêmes éléments du système immunitaire chez tous les individus, et ce, quelle que soit la nature de l’élément étranger visé par cette réponse. C’est la première barrière de l’immunité. Elle va se mettre en place dès lors qu’un élément étranger va
franchir les barrières tissulaires (peau et muqueuses) à l’occasion d’une lésion quelconque.
1. La barrière cutanéo-muqueuse
La peau et les muqueuses constituent les frontières naturelles qui nous séparent du monde
extérieur. Elles jouent le rôle de barrières tissulaires selon trois mécanismes.
La peau Un mécanisme physique : la peau est constituée d’un épithélium stratifié avec des cellules
kératinisées dans sa couche superficielle. Cette structure lui confère une résistance physique. Elle contient également des cellules pigmentaires, les mélanocytes (la mélanine étant
le pigment) qui lui confèrent un rôle de protection contre les radiations, notamment contre
les rayons ultraviolets.
Un mécanisme chimique : la peau présente à sa surface un film hydro-lipidique, le sébum, qui
contient des acides gras, secrété par les glandes sébacées (ou sudoripares), qui empêche
le développement de certains micro-organismes.
Un mécanisme biologique : à la surface de la peau, réside une flore bactérienne dite « résidente » ou « commensale » qui permet l’inhibition de la croissance des germes exogènes
pathogènes.
Les muqueuses
Un mécanisme physique : les muqueuses produisent du mucus et, selon la muqueuse considérée, certaines variétés de cellules possèdent des ultrastructures (les cils vibratiles des
cellules de la muqueuse respiratoire, par exemple) qui permettent l’immobilisation et l’évacuation des micro-organismes (toux ou éternuement, par exemple).
Un mécanisme chimique : grâce au pH acide des sucs. Exemple : la muqueuse gastrique et
la muqueuse vaginale. De plus, le mucus contient des substances antiseptiques.
Un mécanisme biologique : comme pour la peau, des bactéries dites « commensales » sont
présentes sur les muqueuses, et permettent l’inhibition de la croissance de germes exogènes pathogènes.
2. La réaction inflammatoire
La réaction inflammatoire comprend l’ensemble des phénomènes déclenchés par l’effraction de la barrière cutanéo-muqueuse. Cette réaction est en général locale, et comporte
plusieurs étapes.
Une étape vasculaire
Les agents infectieux endommagent les tissus, ce qui provoque la libération de substances
chimiques, les chimiokines, par des cellules immunitaires qui ont reconnu ces germes. Cette
libération va alors provoquer une vasodilatation locale entraînant une augmentation du débit
sanguin local et de la perméabilité vasculaire, permettant la sortie de cellules sanguines vers
le tissu lésé. Cette vasodilatation est à l’origine de l’apparition de chaleur et de rougeur. De
plus, elle provoque la stimulation des terminaisons nerveuses entraînant la douleur.
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Immunologie
Une étape cellulaire
Les cellules lésées libèrent des molécules qui vont alors attirer par chimiotactisme les polynucléaires neutrophiles se trouvant dans le sang. Ces derniers vont alors traverser la paroi
vasculaire par diapédèse. Une fois, dans le tissu lésé, ils phagocytent les éléments du non
soi afin de les éliminer. Lorsque les polynucléaires ne suffissent pas pour éliminer le non soi,
les macrophages interviennent à leur tour, pour jouer leur rôle de phagocyte. Cette accumulation de cellules immunitaires dans le tissu lésé entraîne alors la formation d’un œdème.
Une étape de réparation
Il s’agit de l’étape de cicatrisation. Elle est essentiellement assurée par les fibroblastes qui
prolifèrent et permettent la reconstitution du tissu.
La Figure 10 schématise un exemple de réaction inflammatoire.
écharde lésant le tissu
intrusion de microorganismes (non- soi)
peau
phagocyte (polynucléaire
neutrophile et macrophage)
diapédèse
sang
hématie
cellule endothéliale
de la paroi vasculaire
vasodilatation locale
Figure 10 La réaction inflammatoire
Lorsque les macrophages sont dépassés par l’ampleur de l’agression, et n’arrivent pas à éliminer l’ensemble des éléments du non soi, ils vont alors activer les réponses immunitaires
spécifiques en devenant des CPA.
3. Laphagocytose
La phagocytose est un mécanisme cellulaire qui tend à éliminer les éléments étrangers.
Ce mécanisme correspond à l’ingestion et à la digestion des particules étrangères par les
cellules phagocytaires, c’est-à-dire soit par les macrophages, soit par les granulocytes neutrophiles. Elle se déroule en 4 phases (Figure 11).
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Anatomie – physiologie
1. Adhésion
2. Ingestion
bactérie
macrophage
CMH II
pseudopode
formation
du phagosome
lysosome (primaire)
contenant des enzymes
lytiques
CMH I
4. Exocytose
rejet des déchets
par exocytose
3. Digestion intracellulaire
ou
vacuole digestive
(ou phagolysosome
ou lysosome secondaire)
CPA
présentation de l’antigène
par les molécules du CMH
LT4
LT8
activation des réponses
immunitaires spécifiques
Figure 11 Exemple de la phagocytose d’une bactérie par un macrophage
1. L’adhésion : le phagocyte adhère à l’élément étranger grâce à des récepteurs membranaires non spécifiques.
2. L’ingestion (ou endocytose ou internalisation) : le phagocyte développe des prolongements cytoplasmiques, les pseudopodes, autour de l’élément étranger et forme une
vésicule d’endocytose, le phagosome.
3. La digestion intracellulaire : le phagosome et les lysosomes (primaires) du phagocyte
fusionnent pour former une vacuole digestive ou phagolysosome (ou lysosome secondaire) dans lequel l’élément étranger est digéré grâce aux enzymes lysosomiales lytiques.
4. L’exocytose : le phagocyte rejette par exocytose les déchets de l’élément étranger digéré.
Certains fragments peuvent être incorporés à la membrane plasmique du phagocyte.
Dans ce cas, il joue le rôle de CPA, et va activer les réponses immunitaires spécifiques.
4. Lecomplément
Le complément est un ensemble de protéines plasmatiques d’origine hépatique pour l’essentiel, normalement inactives, qui vont être activées lors d’une infection, notamment par la
formation de complexe immun. Cette activation va entraîner une suite de réactions enzyma-
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Immunologie
tiques en cascade qui va aboutir à plusieurs effets en lien avec la neutralisation et la destruction de l’élément étranger. Les deux principaux effets sont :
¾¾Les protéines du complément peuvent former, par polymérisation, un complexe d’attaque
membranaire pouvant aller s’ancrer dans la membrane des éléments étrangers de nature
cellulaire. Ceci entraîne la formation de pores membranaires, et donc la destruction de
l’élément étranger par choc osmotique (entrée massive d’eau, la cellule va éclater) ;
¾¾L’opsonisation : certaines protéines du complément fixent l’élément du non soi, et
attirent par chimiotactisme les phagocytes. Les opsonines, d’où ce terme d’opsonisation
dérive, sont des molécules facilitant la phagocytose. Certaines protéines du complément
sont donc des opsonines.
B. L’immunité spécifique
En cas d’échec des barrières de l’immunité non spécifique, les réactions immunitaires spécifiques (RIS) seront activées.
C’est une réponse de l’individu et non de l’espèce, dans le sens où le déroulement de la
réponse fera intervenir des éléments du système immunitaire différents chez les individus,
éléments spécifiques de l’élément étranger visé par cette réponse. Elle va se mettre en
place dès lors qu’un élément étranger va réussir à déborder les défenses non spécifiques et
passer dans le milieu intérieur.
Les cellules capables d’interagir de manière spécifique avec les déterminants antigéniques
sont les lymphocytes. Les lymphocytes B reconnaissent le déterminant de manière isolée
grâce à leurs anticorps membranaires. Les lymphocytes T reconnaissent le déterminant antigénique associé à un marqueur du CMH grâce à leur TCR.
Il existe 2 grands types de réponse spécifique qui différent par la nature des effecteurs qui
vont permettre la destruction des éléments étrangers :
¾¾La RIS à médiation humorale faisant intervenir les LB à l’origine des cellules sécrétrices
d’anticorps circulants, les plasmocytes. Elle permet de conserver l’intégrité du milieu
extracellulaire ;
¾¾La RIS à médiation cellulaire faisant intervenir les LT8 à l’origine des LT cytotoxiques. Elle
permet de conserver l’intégrité du milieu intracellulaire.
Ces 2 réponses se déroulent en trois étapes successives : la phase d’induction (ou de
sélection clonale), la phase d’amplification (ou d’expansion et de différenciation clonale) et
la phase effectrice.
1. L’antigène
Un antigène est défini comme toute molécule libre (antigène soluble ou particulaire), ou
portée par une cellule (antigène cellulaire ou membranaire), et pouvant être reconnue par le
système immunitaire, et par là, induire le développement d’une réponse immunitaire spécifique. Il possède donc 2 propriétés fondamentales :
¾¾L’immunogénicité : possibilité d’induire une réponse immunitaire ;
¾¾La spécificité antigénique : capacité d’être reconnu par des éléments spécifiques du
système immunitaire.
Autrement dit, un antigène est un élément du non soi entraînant des réactions immunitaires spécifiques.
En fait, l’antigène en tant qu’élément étranger n’est généralement pas reconnu dans son
entier. Le système immunitaire va être stimulé par des fragments de nature protéique ou glu-
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Anatomie – physiologie
cidique que l’on appelle les déterminants antigéniques, ou épitopes. Un antigène peut donc
porter plusieurs déterminants, qu’ils soient identiques ou différents. Il y aura une réponse
spécifique dirigée contre chaque déterminant.
2. La réponse immunitaire à médiation humorale
Elle se déroule en plusieurs étapes.
1. La phase d’induction : cette phase a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires. Il va y
avoir sélection et activation d’un LB et d’un LT4 par le même épitope. La reconnaissance
de ce dernier par les LB s’effectue par liaison avec l’anticorps membranaire spécifique.
La reconnaissance de l’épitope associé à une molécule du CMH II, présentée par une CPA
ou une cellule infectée, par les LT4 s’effectue via le TCR. Ces récepteurs reconnaissent
donc des fragments issus de l’antigène exprimés à la surface des cellules infectées ou
des CPA et associés aux molécules du CMH. Il s’agit de la double reconnaissance du
TCR. Par ailleurs, il existe un co-récepteur exprimé à la surface membranaire des LT4, la
glycoprotéine CD4, qui assiste le TCR lors de son interaction avec les protéines CMH II. Il
y a donc ici, sélection d’un clone de lymphocyte B, et d’un clone de lymphocyte T4 dans
le répertoire immunologique des lymphocytes naïfs, ou vierges (lymphocytes n’ayant
jamais été en contact avec l’antigène).
2. La phase d’amplification : cette phase a également lieu dans les organes lymphoïdes
secondaires. La reconnaissance de l’épitope par le clone de LB et le clone LT4 a pour
effet d’exprimer à leur surface des récepteurs aux interleukines (IL). Les interleukines
sont des cytokines, c’est-à-dire des glycoprotéines produites par des cellules immunitaires qui ont une action intercellulaire (stimulation de la prolifération et différenciation
cellulaire) au cours des réponses immunitaires. Grâce à la phase d’induction, les CPA
secrètent de l’interleukine 1 qui va alors stimuler la prolifération des LT4 sélectionnés,
et leur différenciation en LTa (ou LTh), sécréteur d’interleukines. Ces derniers vont alors
secréter les interleukines 2 et 4, qui vont stimuler la prolifération des LB sélectionnés,
et les interleukines 4 et 6, qui vont stimuler leur différenciation en plasmocytes, cellules
sécrétrices d’anticorps circulants. L’interleukine 2 exerce également une autostimulation
sur la prolifération et différenciation des LT4. Lors de la différenciation des LB et des
LT4, une petite partie des cellules va se transformer en LB et LT4 mémoire, cellules à
durée de vie plus longue qui expriment à leur surface plus de récepteurs membranaires
que les lymphocytes naïfs. Ces cellules seront responsables d’une réponse secondaire
éventuelle lors d’une rencontre ultérieure avec le même antigène (voir Vaccination et
sérothérapie, p. 260).
3. La phase effectrice : cette phase a lieu au niveau des tissus infectés, dans le compartiment extracellulaire. Les immunoglobulines circulantes libérées dans la circulation
sanguine par les plasmocytes vont aller se fixer sur les antigènes permettant leur neutralisation. Cette fixation entraîne la formation d’un complexe antigène-anticorps ou complexe immun. La destruction ultérieure de l’antigène va différer suivant sa nature. Il peut
y avoir phagocytose des complexes immun. Il peut également y avoir activation du
complément (par l’intermédiaire du site d’activation présent sur la partie constante des
chaînes lourdes des Ig), ce qui entraînera soit la lyse de l’antigène, soit son opsonisation.
L’intégrité du milieu extracellulaire est alors préservée.
Un schéma récapitulatif de cette réponse est présenté dans la Figure 12.
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Immunologie
bactérie
épitope
1
LB
LB
anticorps
membranaire
LT4
Multiplication des LB
2
IL-4 et 6
TCR
CD4
IL-1
LT4
répertoire immunologique
(lymphocytes naïfs)
Multiplication et différenciation
des LT4 en LTa et LT4 mémoire
IL-2
IL-2 et 4
LB
CPA
CMH II
+
LTa
LT4m
Organe
lymphoïde
secondaire
Différenciation en plasmocytes
et en LB mémoire
plasmocyte
+
LBm
anticorps
circulants
Sang
complexe immun
⇒ neutralisation de l’antigène
3
Élimination par : – phagocytose
– activation du complément
Maintien de l’intégrité du milieu extracellulaire
Tissu
infecté
1 Phase d’induction : sélection
et activation clonale
2 Phase d’amplification : multiplication
et différenciation cellulaire
3 Phase effectrice
Figure 12 La RIMH
3. Laréponseimmunitaireàmédiationcellulaire
Elle se déroule en plusieurs étapes :
1. La phase d’induction : cette phase a lieu dans les organes lymphoïdes secondaires. Il va
y avoir sélection et activation d’un LT8 et d’un LT4 par le même épitope, mais présenté
par des molécules du CMH différentes (CMH I/LT8 et CMH II/LT4). Cette sélection s’effectue
donc grâce à la double reconnaissance des TCR. Il existe des co-récepteurs exprimés à la
surface membranaire des LT4 et des LT8, respectivement les glycoprotéines CD4 et CD8,
qui assistent le TCR lors de son interaction avec les protéines CMH II et CMH I, respectivement. Il y a donc ici, sélection d’un clone de lymphocyte T8 et d’un clone de lymphocyte
T4 dans le répertoire immunologique des lymphocytes naïfs.
2. La phase d’amplification : cette phase a également lieu dans les organes lymphoïdes
secondaires. La reconnaissance de l’épitope par le clone de LT8 et le clone de LT4 a
pour effet d’exprimer à leur surface des récepteurs aux interleukines. Grâce à la phase
d’induction, les CPA secrètent de l’interleukine 1 qui va alors stimuler la prolifération des
LT4 sélectionnés, et leur différenciation en LTa (ou LTh), sécréteur d’interleukines. Ces
derniers vont alors secréter de l’interleukine 2 qui va stimuler la prolifération et différenciation des LT8 sélectionnés en LT cytotoxiques. L’interleukine 2 exerce également une
autostimulation sur la prolifération et différenciation des LT4. Lors de la différenciation des
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Anatomie – physiologie
LT8 et des LT4, une petite partie des cellules va se transformer en LT mémoire, cellules à
durée de vie plus longue qui expriment à leur surface plus de récepteurs membranaires
que les lymphocytes naïfs. Ces cellules seront responsables d’une réponse secondaire
éventuelle lors d’une rencontre ultérieure avec le même antigène (voir Vaccination et
sérothérapie, p. 260).
3. La phase effectrice : les LT cytotoxiques vont alors rejoindre le tissu infecté, et se fixer
sur leurs cellules cibles grâce à leur TCR reconnaissant le même complexe CMH I/épitope
que les LT8 sélectionnés. Cette fixation va entraîner la destruction de la cellule cible
(cytolyse) par l’intermédiaire d’un facteur libérer par le LTc, appelé perforine, qui va se
polymériser pour former un pore membranaire provoquant la lyse de la cellule par choc
osmotique. Le LTc peut également déclencher l’apoptose (mort cellulaire programmée,
suicide, baiser de la mort) de sa cellule cible en libérant des facteurs apoptotiques.
L’apoptose est un mécanisme d’autodestruction cellulaire programmé génétiquement.
Ce mécanisme se caractérise par une fragmentation de l’ADN et un bourgeonnement
de la membrane plasmique qui forme des « corps apoptotiques », petites vésicules qui
seront ensuite éliminées par les phagocytes. L’intégrité du milieu intracellulaire est alors
préservée.
Un schéma récapitulatif de cette réponse est présenté dans la Figure 13.
épitope
CMH II
CMH I
CPA
TCR
CD4
1
LT4
LT4
TCR
CD8
LT8
IL-1
Multiplication
et différenciation des
LT4 en LTa et LT4 mémoire
2
LT8
répertoire immunologique
(lymphocytes naïfs)
Multiplication
et différenciation des
LT8 en LTc et LT8 mémoire
IL-2
Organe
lymphoïde
secondaire
IL-2
LT4m
+
LTa
LTc
+
LT8m
Sang
facteurs
apoptotiques
LTc
cellule infectée
ou cancéreuse
3
pore membranaire
formé de perforines
Tissu
infecté
perforine
(cytolyse)
H2O
Maintien de l’intégrité du milieu intracellulaire
1 Phase d’induction : sélection
et activation clonale
2 Phase d’amplification : multiplication
et différenciation cellulaire
3 Phase effectrice
Figure 13 La RIMC
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Immunologie
IV.L es dysfonctionnements immunitaires
A. Les allergies
Les allergies sont des réactions d’hypersensibilité dues à une réponse inadaptée du système immunitaire vis-à-vis d’un antigène qui devrait, en temps normal, être toléré par celuici. On nomme « allergène », une substance qui devrait donc normalement être toléré par
l’organisme, mais qui déclenche ou favorise un ensemble de réactions excessives du système immunitaire de l’organisme suite à un contact, une infection, une ingestion ou une
inhalation. On peut distinguer les allergènes selon leur voie d’entrée dans l’organisme.
¾¾Les allergènes inhalés : ils pénètrent par les voies respiratoires. Par exemple, le pollen,
les poils d’animaux, les plumes, et les acariens peuvent être des allergènes inhalés. En
général, ils sont responsables d’un asthme (inflammation de la muqueuse bronchique et
sécrétion accrue de mucus) allergique, ou d’une rhinite (irritation et inflammation de la
muqueuse de la cavité nasale) allergique ;
¾¾Les allergènes cutanés : ils pénètrent par la voie cutanée (la peau). Par exemple, les
piqûres d’insectes, les produits ménagers, et les cosmétiques peuvent être des allergènes cutanés. En général, ils sont responsables de dermite allergique (l’urticaire : éruption cutanée caractérisée par des rougeurs à contours réguliers, des gonflements et des
démangeaisons et l’eczéma : éruption cutanée caractérisée par des rougeurs à contours
irréguliers, et des démangeaisons) ;
¾¾Les allergènes alimentaires : ils pénètrent par la voie digestive. Par exemple, le lait
de vache, le blanc d’œuf, les arachides, les fruits de mer, les additifs alimentaires, les
conservateurs et certains médicaments sont des allergènes alimentaires. La nature et
l’intensité des symptômes varient d’une personne à l’autre. Il peut y avoir des symptômes cutanés (démangeaisons, éruptions cutanées, rougeurs, gonflement des lèvres,
du visage et des membres), des symptômes respiratoires (respiration sifflante, sensation
de gonflement de la gorge, difficulté à respirer, sensation d’étouffement), des symptômes digestifs (crampes abdominales, diarrhée, coliques, nausées et vomissements)
et des symptômes cardiovasculaires (pâleur, pouls faible, étourdissements et perte de
conscience). Tous ces symptômes peuvent se manifester seul ou associés.
L’allergie met en jeu 2 étapes successives :
¾¾Une étape de sensibilisation, où le système immunitaire va être mis en contact avec
l’allergène pour la première fois, et va fabriquer anormalement des éléments spécifiques
dirigés contre celui-ci. Cette première étape est le plus souvent totalement inapparente
(sans symptômes) ;
¾¾Une étape de réaction allergique proprement dite, qui se produit lors du second contact
avec le même allergène, et voit l’apparition de symptômes spécifiques.
Il existe plusieurs types de réactions d’hypersensibilité dont les plus importantes sont les
hypersensibilités immédiates, et retardées.
1. L’hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie
Cette allergie est une hypersensibilité de la RIMH ; elle résulte d’une production excessive
d’IgE.
La sensibilisation : lors du premier contact avec l’allergène, l’organisme déclenche une RIMH.
Les LT auxiliaires produits au cours de cette réponse vont stimuler la production d’IgE par
des plasmocytes, de manière excessive. Ces immunoglobulines vont aller se fixer sur la
membrane des mastocytes (présents dans la peau et les muqueuses) et des granulocytes
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Anatomie – physiologie
basophiles (présents dans le sang). Cette phase est le plus souvent progressive, et sans
symptômes.
La réaction allergique proprement dite : lors d’un second contact (nommé contact déclenchant), l’allergène va se fixer sur les IgE portées par les mastocytes et granulocytes basophiles et induire leur dégranulation. Il y a alors libération de grandes quantités de médiateurs
de l’inflammation, dont le principal est l’histamine, qui provoque une vasodilatation locale
entraînant une rougeur et un œdème. Cette réaction est relativement rapide puisqu’elle
apparaît dans les secondes ou les minutes qui suivent le contact déclenchant.
Le pollen, les acariens, les œufs, les arachides, le lait de vache et certains médicaments
peuvent par exemple, induire une hypersensibilité immédiate. Si la réaction est vraiment
importante, il peut y avoir choc anaphylactique. Ce dernier est potentiellement mortel, il se
traduit en plus des symptômes habituels, par une hypotension, et un œdème de la couche
profonde de la peau et des muqueuses entraînant l’œdème de Quincke (œdème du visage et
du cou) qui peut rapidement évoluer vers une obstruction des voies respiratoires.
2. L’hypersensibilité retardée
Cette allergie est une hypersensibilité de la RIMC ; elle résulte d’une production excessive
de cytokines.
La sensibilisation : lors du premier contact avec l’allergène, l’organisme déclenche une RIMC
avec formation de lymphocytes T mémoire.
La réaction allergique proprement dite : lors d’un second contact, l’allergène va stimuler ces
lymphocytes mémoire qui vont libérer de manière excessive des interleukines. Celles-ci vont
alors exercer un puissant effet chimiotactique sur les mastocytes, et induire leur dégranulation entraînant une réaction inflammatoire. Cette réaction est dite retardée car elle apparaît
quelques jours après le contact déclenchant.
Certaines infections bactériennes comme la tuberculose, la lèpre et la syphilis et des greffes
d’organe peuvent par exemple, induire une hypersensibilité retardée.
B. Les maladies auto-immunes
Les maladies auto-immunes sont dues à la rupture de la tolérance au soi. Elles sont dues à
une hyperactivité du système immunitaire à l’encontre de substances ou de tissus normalement présents et tolérés dans l’organisme.
Leur origine n’est pas encore bien élucidée, mais les substances chimiques introduites depuis
50 ans dans l’environnement (conservateurs, émulsifiants, stabilisateurs alimentaires, pesticides, particules volatiles polluantes par exemple) semblent favoriser leur apparition. Divers
facteurs sont également reconnus comme favorisant l’apparition et le développement de ces
pathologies :
¾¾Le sexe : les femmes semblent plus exposées ;
¾¾Des facteurs extérieurs : l’exposition au rayonnement UV, ou certains agents infectieux,
par exemple ;
¾¾Des facteurs génétiques : par exemple, certaines molécules du CMH II, en particulier
HLA-DR semblent avoir un lien étroit avec le diabète de type I, qui est une maladie
auto-immune. Les individus possédant les allèles codant pour HLA-DR3 et/ou HLA-DR4
montrent une prédisposition génétique au diabète de type 1, c’est-à-dire qu’ils ont plus
de risques de développer cette maladie par rapport à des individus qui ne les possèdent
pas.
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Immunologie
Les maladies auto-immunes sont très différentes dans leur expression clinique, et dans les
organes touchés, mais elles ont toutes en commun le même mécanisme : le système
immunitaire du malade s’attaque à certains constituants de son propre organisme comme
s’il s’agissait de substances étrangères (via les RIMH et RIMC), et produit alors des anticorps
dirigés contre ceux-ci, que l’on nomme auto-anticorps. Par contre, elles peuvent être localisées à un organe spécifique, ou s’étendre à l’ensemble de l’organisme. Dans cette dernière
situation, on parle de maladies systémiques. Voici quelques exemples de maladies autoimmunes localisées :
¾¾Le diabète de type 1 : il touche le pancréas, et plus particulièrement les cellules bêta des
îlots de Langerhans qui produisent l’insuline. On retrouve, chez les personnes atteintes,
des auto-anticorps anti-cellules bêta. L’individu atteint souffre alors d’une hyperglycémie
chronique ;
¾¾La sclérose en plaque (SEP) : elle touche la gaine de myéline des fibres nerveuses. On
retrouve, chez les personnes atteintes, des auto-anticorps anti-myéline. L’individu atteint
souffre de lésions de la gaine de myéline entraînent une déficience musculaire et de la
sensibilité, des troubles d’élocution et de la vue.
Voici quelques exemples de maladies auto-immunes systémiques :
¾¾Le lupus : on retrouve, chez les personnes atteintes, entre autres, des auto-anticorps
anti-nucléosome. Les manifestations sont diverses : douleurs articulaires et musculaires,
des plaques rouges sur le visage, une hypersensibilité aux rayonnements solaires, un
gonflement des jambes, un état dépressif, perte de cheveux, fièvre, fatigue… ;
¾¾La polyarthrite rhumatoïde : on retrouve, chez les personnes atteintes, des auto-anticorps
anti-gammaglobulines. Elle se caractérise par une atteinte articulaire évoluant vers la
déformation et la destruction des articulations.
C. Les déficits immunitaires
Les déficits immunitaires sont dus à une immunodépression ou à une immunodéficience,
c’est-à-dire, respectivement, à une diminution ou à une suppression des capacités du système immunitaire. On distingue deux types de déficits qui diffèrent par leur origine :
¾¾Les déficits immunitaires primitifs, ou congénitaux ou innés : ces déficits peuvent toucher tous les aspects de la réponse immunitaire. Ils se manifestent chez les nourrissons
de plus de 6 mois, c’est-à-dire une fois que l’immunité due aux anticorps maternels ait
disparu. Lorsque le déficit est complet, la guérison est possible en faisant une greffe de
la moelle osseuse HLA-compatible. Ce sont des maladies rares ;
¾¾Les déficits immunitaires secondaires, ou acquis : ils touchent aussi bien les enfants
que les adultes, et sont beaucoup plus fréquents que les déficits primitifs. Les causes en
sont extrêmement variées : des infections bactériennes ou virales, des parasitoses, des
intoxications (drogues, médicaments), le vieillissement, un traitement immunosuppresseur peuvent par exemple causer ce genre de déficit. En général, ces déficits secondaires
sont temporaires, ce qui n’est pas le cas pour le SIDA (Syndrome d’ImmunoDéficience
Acquise) causé par le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine).
Le VIH a pour cellules cibles les cellules immunitaires possédant le marqueur membranaire
CD4, c’est-à-dire les LT4, les monocytes et les macrophages. Son infection évolue selon
trois étapes.
¾¾La primo-infection : elle correspond à la dissémination du virus dans l’organisme. Elle est
le plus souvent asymptomatique. Cependant, dans 30 à 40 % des cas, 2 à 6 semaines
après la contamination, elle se manifeste par un syndrome pseudo-grippal avec des
signes non spécifiques tels que fièvre, et douleurs musculaires. Cette symptomatolo-
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gie régresse spontanément au bout d’une à trois semaines. Au cours de cette phase,
le virus se multiplie de façon importante, et il en résulte une charge virale plasmatique
élevée (la charge virale correspond au nombre de copies d’ARN viral par ml de plasma,
et révèle la présence du virus) associée à une diminution du nombre de LT4. L’organisme
va alors développer des réponses immunitaires spécifiques (RIMC et RIMH) permettant
la production de LTc spécifiques du virus, et d’anticorps neutralisants. L’individu devient
alors séropositif pour le VIH, c’est-à-dire que son plasma contient des anticorps anti-VIH.
¾¾La phase asymptomatique : cette période dure en moyenne 7 à 10 ans en l’absence
de traitement. Le virus continue de se multiplier, mais à un niveau inférieur à celui de la
primo-infection, grâce aux réponses immunitaires développées. Il n’y a aucun symptôme
spécifique associé à ce stade. Preuve d’une réponse immunitaire, les ganglions lymphatiques sont en général hypertrophiés.
¾¾La phase SIDA déclaré ou symptomatique : à terme les réponses immunitaires sont
dépassées et ne permettent plus le contrôle de la réplication virale. Le taux de LT4 chute
considérablement et n’est plus suffisant pour assurer le bon déroulement des réponses
immunitaires. Ce stade d’immunodéficience se caractérise par la survenue d’infections
opportunistes (pneumocystose, toxoplasmose, infections à mycobactéries, atteintes viscérales par le cytomégalovirus) et de proliférations cellulaires (maladie de Kaposi, lymphomes). Sans traitement, la mort peut survenir en quelques mois.
D. Les myélomes et lymphomes
1. Les myélomes
Le myélome ou myélome multiple ou maladie de Kahler concerne environ 1 % des cancers,
et 12 % des maladies hématologiques malignes, en France. Il touche en général des individus âgés d’environ 70 ans.
Cette pathologie est caractérisée par une prolifération anormale et incontrôlée d’un clone
de plasmocytes, provoquant une production excessive d’un seul type d’immunoglobuline.
L’accumulation de cette population clonale de plasmocytes dans la moelle osseuse provoque
une disparition progressive des cellules hématopoïétiques entraînant une anémie, ainsi que
des lésions (lacunes, déminéralisation et fractures) et douleurs osseuses. L’atteinte osseuse
va alors également entraîner une hypercalcémie due à la déminéralisation. De plus, l’accumulation des immunoglobulines va obstruer les vaisseaux sanguins, notamment au niveau
rénal, entraînant une insuffisance rénale.
Le traitement consiste en général en une chimiothérapie associée à une radiothérapie. La
greffe de moelle osseuse est très rarement préconisée, car elle n’est pas réalisable au-dessous de 45 ans, pour une allogreffe (voir Transplantation d’organe, p. 263), et au-dessous de
55 ans, pour une autogreffe (voir Transplantation d’organe, p. 263).
2. Les lymphomes
Les lymphomes sont caractérisés par une prolifération anormale et incontrôlée des cellules
lymphoïdes. Il s’agit donc de cancers du système lymphatique. On distingue le lymphome
de Hodgkin des lymphomes non hodgkiniens.
Le lymphome de Hodgkin
La cause de cette pathologie est encore inconnue. En général, ce lymphome touche les
individus entre 15 et 40 ans.
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Ce type de lymphome est caractérisé par la présence de grandes (environ 50 µm) cellules
anormales, les cellules de Reed-Sternberg. Elles sont caractérisées par un noyau volumineux multilobé.
Les symptômes initiaux de cette pathologie s’apparentent souvent à ceux d’une grippe :
adénopathies (hypertrophie des ganglions lymphatiques) au niveau du cou, des aisselles
ou de l’aine, fièvre, fatigue et sueurs nocturnes. Des pertes d’appétit et de poids peuvent
également être observées.
Le traitement dépend du stade du lymphome. En effet, on distingue 4 stades dans cette
pathologie :
¾¾Le stade I : le lymphome est confiné à l’intérieur des ganglions lymphatiques ;
¾¾Le stade II : il s’est propagé dans le système lymphatique, mais n’a pas traversé le
diaphragme.
Pour ces deux stades, le traitement préconisé est en général une radiothérapie où seuls les
ganglions sont visés par les rayons. Parfois, cette radiothérapie est associée à une chimiothérapie.
¾¾Le stade III : il s’est propagé dans tout le système lymphatique ;
¾¾Le stade IV : il s’est propagé au-delà du système lymphatique. Il y a une atteinte viscérale (foie, cœur, poumon, tube digestif, os, système nerveux). Dans ce cas, l’individu
peut souffrir d’une pleurésie (inflammation de la plèvre, membrane entourant les poumons), de pneumopathies (infections pulmonaires), d’une gastrite (inflammation de la
muqueuse gastrique), d’une atteinte hépatique, d’une paraplégie (paralysie des deux
membres inférieurs), de névralgies (douleurs suite à l’inflammation d’un nerf sensitif) et
d’une splénomégalie (augmentation du volume de la rate).
Pour ces deux stades, le traitement préconisé est en général une chimiothérapie intensive
suivie d’une radiothérapie.
Les lymphomes non hodgkiniens
Les lymphomes non hodgkiniens (également nommés lymphosarcomes) sont cinq fois plus
fréquents que le lymphome hodgkinien. Il survient en général vers l’âge de 60 ans à 70 ans.
Les patients immunodépressifs ou immunodéficients (par exemple, dans le cas du SIDA ou
d’une greffe avec traitement immunosuppresseur) sont les plus à risque. Environ 10 % des
patients infectés par le VIH souffriront d’un lymphome non hodgkinien.
Il existe plusieurs types de lymphomes non hodgkiniens. On les identifie selon l’apparence
des cellules sous le microscope. Parmi eux, on distingue 2 grandes catégories : les lymphomes indolents et les lymphomes agressifs. Les premiers se développent plus lentement,
et engendrent moins de symptômes. Les seconds ont une croissance plus rapide. Les symptômes et traitements sont sensiblement les mêmes que pour un lymphome de Hodgkin. Si la
chimiothérapie et la radiothérapie ne sont pas suffisantes, on a recourt à une autogreffe (voir
Transplantation d’organe, p. 263) de moelle osseuse.
Parmi ces lymphomes, deux formes particulières sont à distinguer : le lymphome de Burkitt
et le mycosis fongoïde.
Le lymphome de Burkitt est caractérisé par une prolifération anormale des lymphocytes B,
notamment en dehors des ganglions lymphatiques. De ce fait, la pathologie est souvent
décelée suite à la découverte de masses abdominales au niveau intestinal. Cette maladie
s’observe essentiellement chez les enfants noirs d’Afrique centrale, sous forme endémique,
et sous forme sporadique, chez les adultes, en Europe et en Amérique du Nord.
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Le mycosis fongoïde est caractérisé par une prolifération anormale des lymphocytes T. Il
s’agit d’un lymphome non hodgkinien cutané, rare, qui évolue lentement, mais de façon
défavorable. Il se manifeste par des plaques rouges, qui peuvent régresser ou devenir permanentes, s’accentuant et s’infiltrant de manière irrégulière en plusieurs mois ou années. Si
un traitement adéquat n’est pas entrepris, de véritables tumeurs apparaissent dont la ressemblance avec des champignons explique le nom de mycosis fongoïde. Parallèlement, les
ganglions lymphatiques peuvent être atteints et, dans les formes très évoluées, les organes.
V.L es applications cliniques et thérapeutiques
A. Vaccination et sérothérapie
Bien que l’organisme soit doté d’un système immunitaire efficace, les maladies infectieuses
restent, encore aujourd’hui, une des premières causes de mortalité dans le monde. Les
connaissances sur les mécanismes immunitaires, et notamment sur l’existence d’une
mémoire immunitaire, ont été mises à profit par l’Homme pour renforcer ces défenses, grâce
à la vaccination et la sérothérapie.
1. La mémoire immunitaire
La première rencontre avec un antigène induit donc des réponses immunitaires spécifiques,
ces réponses sont dites primaires. Comme nous l’avons vu précédemment, des lymphocytes mémoires, cellules possédant un plus grand nombre de récepteurs membranaires, et
une durée de vie plus longue que les lymphocytes naïfs, sont produites lors de cette réponse
primaire. La capacité de cette mémoire immunitaire peut être observée grâce à l’étude du
taux des anticorps plasmatiques (Figure 14). Lors de cette réponse dite primaire, un délai de
plusieurs jours est nécessaire avant que ces anticorps n’apparaissent. Ce délai correspond
au temps nécessaire à la reconnaissance de l’antigène, l’activation, la multiplication et la différenciation des LB en plasmocytes sécréteurs. Le taux d’anticorps passe par un maximum
puis diminue ensuite pour devenir pratiquement nul au bout de quelques semaines. Cette
disparition des anticorps circulants et des plasmocytes qui les sécrètent est due au fait que
les plasmocytes sont des cellules à durée de vie courte et que les anticorps sont soumis au
catabolisme. Une rencontre ultérieure avec le même antigène induit une réponse immunitaire dite secondaire qui, dans le cas des anticorps, se traduit par une réponse plus rapide,
et plus ample : la quantité d’anticorps produite est beaucoup plus importante, et le taux
d’anticorps circulants diminue plus lentement que lors de la réponse primaire. Ainsi, une fois
que le système immunitaire a reconnu un antigène, et répondu à ce dernier, il présente une
mémoire immunitaire, c’est-à-dire qu’une rencontre ultérieure avec le même antigène induit
un état augmenté de réactivité immunitaire.
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Immunologie
Taux plasmatique d’anticorps (
(
anti-antigène 1)
anti-antigène 2)
1 Délai 1
2 Délai 2
1
2
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Premier contact
avec l’antigène 1
temps (jours)
Deuxième contact avec l’antigène 1
et premier contact avec l’antigène 2
Figure 14 Le taux d’anticorps plasmatiques
lors des réponses primaire et secondaire
2. Lavaccination
Cette propriété de mémoire du système immunitaire a donc été mise à profit par l’Homme
lors de la vaccination. Il s’agit d’induire une réponse primaire spécifique grâce à l’utilisation
d’un antigène (normalement pathogène) dénué de son pouvoir pathogène, afin de faire produire à l’individu vacciné une mémoire immunitaire spécifique, qui lors d’un contact ultérieur
avec le même antigène, mais cette fois-ci pathogène, lui permettra de se défendre efficacement. Cette technique est donc une méthode acquise activement, puisque c’est l’individu,
lui-même, qui produit l’immunité. Cette dernière est lente à apparaître, mais elle est durable.
L’intérêt est donc préventif.
On distingue quatre types de vaccin :
¾¾Ceux contenant des microbes (virus ou bactéries) inactivés ou tués. C’est le cas par
exemple, pour les vaccins contre la poliomyélite et le choléra ;
¾¾Ceux contenant des antigènes microbiens. C’est le cas par exemple, pour les vaccins
contre la coqueluche, la grippe et l’hépatite B ;
¾¾Ceux contenant des microbes vivants atténués, c’est-à-dire des microbes voisins du
microbe pathogène. C’est le cas par exemple, pour les vaccins contre les oreillons, la
rougeole, la rubéole et la varicelle ;
¾¾Ceux contenant des anatoxines (toxines traitées pour être non pathogènes). C’est le cas
par exemple, pour les vaccins contre la diphtérie ou le tétanos.
Dans tous les cas, cette introduction provoque une réaction immunitaire de type primaire
pour l’organisme et permet la production de cellules à mémoire spécifiques. Un vaccin
n’est efficace que s’il contient la plupart des antigènes du micro-organisme. Cette réponse
primaire doit donc la plupart du temps être renforcée par un (ou des) rappel(s). À la suite
de la vaccination, une exposition de l’organisme au micro-organisme provoque une réponse
immunitaire de type secondaire, plus rapide et plus efficace que la réponse primaire, qui
élimine avec succès le micro-organisme pathogène.
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Pour la population générale, certaines vaccinations sont obligatoires :
¾¾contre la diphtérie et le tétanos : seule la primo-vaccination avec le premier rappel à 18
mois sont obligatoires ;
¾¾contre la poliomyélite : la primo-vaccination et les rappels sont obligatoires jusqu’à l’âge
de 13 ans ;
¾¾contre la fièvre jaune : pour toutes les personnes résidant en Guyane.
D’autres vaccinations sont fortement recommandées par les autorités sanitaires :
¾¾contre la coqueluche,
¾¾contre la tuberculose (BCG, bacille de Calmette et Guérin, bacille tuberculeux bovin non
virulent pour l’Homme),
¾¾contre l’hépatite B,
¾¾vaccin ROR contre la rougeole, les oreillons et la rubéole,
¾¾contre la grippe saisonnière chez les personnes âgées ou souffrant d’une maladie chronique.
Malheureusement, certaines maladies infectieuses ne sont pas encore prévenues par la vaccination. C’est le cas, entre autres, pour le SIDA, l’hépatite C et le paludisme.
3. La sérothérapie
Il s’agit de protéger un individu contre une maladie infectieuse donnée, lorsqu’on le sait,
ou le suppose contaminé, en lui administrant directement des anticorps fabriqués par un
autre organisme (un Homme ou un animal). Elle est donc utilisée à titre curatif. L’immunité
est acquise passivement, puisque l’individu ne la produit pas. Elle est immédiate, mais de
courte durée (un à trois mois). Cette méthode est notamment utilisée dans le traitement
d’hépatites virales ou du tétanos.
B. Immunothérapie
Utilisés en cancérologie, les traitements par immunothérapie n’agissent pas directement sur
les cellules cancéreuses. Ils ciblent le système immunitaire, et permettent de le stimuler
pour renforcer son action sur les cellules cancéreuses. Il existe deux approches thérapeutiques d’immunothérapie :
¾¾L’immunothérapie passive : elle consiste à administrer au malade des anticorps monoclonaux, anticorps qui ne reconnaissent qu’un seul type d’épitope. Ils sont destinés à
viser une cible moléculaire précise, présente de façon spécifique à la surface des cellules cancéreuses. Ces anticorps peuvent également être utilisés pour cibler des facteurs
nécessaires à la multiplication des cellules cancéreuses, dont on bloque ainsi la prolifération. Ce type d’immunothérapie est actuellement utilisé dans certains cas de cancers du
sein, et pour certains lymphomes ;
¾¾L’immunothérapie active : notre système immunitaire est capable de détruire les cellules
cancéreuses. Malheureusement, cela ne fonctionne pas toujours assez bien pour contrer
la formation d’une tumeur, soit parce que ces défenses immunitaires sont affaiblies, soit
parce que la tumeur est suffisamment « furtive » pour ne pas être détectée par le système
de surveillance de l’organisme. Le principe de l’immunothérapie active est d’améliorer
le fonctionnement du système immunitaire en agissant sur l’un ou l’autre de ces deux
aspects. L’immunothérapie active se pratique selon deux modalités :
–– L’immunothérapie non spécifique : cette approche vise à stimuler l’activité globale du
système immunitaire, sans cibler la tumeur particulière d’un malade. On utilise pour cela
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Immunologie
les cytokines (l’interleukine 2, par exemple) qui vont stimuler la prolifération des cellules
immunitaires. Ce type d’immunothérapie est actuellement utilisé dans le cas de cancers
du rein, les mélanomes et certains lymphomes ;
–– L’immunothérapie spécifique : cette stratégie thérapeutique consiste à prélever, à mettre
en culture et à manipuler au laboratoire les cellules tumorales ou les cellules immunitaires du malade avant de les lui réinjecter. Dans le premier cas, on cherche à rendre
les cellules tumorales plus immunogènes. Dans le second cas, on cherche à stimuler
les cellules immunitaires pour les rendre plus agressives et plus efficaces pour détruire
la tumeur. Dans les deux cas, les cellules sont modifiées par génie génétique (voir livre
Biologie de l’alimentation humaine, tome I). Jusqu’à présent, cette approche de thérapies
cellulaires est encore au stade expérimental.
Actuellement, l’immunothérapie est de plus en plus utilisée. Néanmoins, elle est encore
prescrite en complément des autres traitements : chirurgie, chimiothérapie, et radiothérapie.
C. Transplantation d’organe
Une greffe ou transplantation est une opération chirurgicale consistant à remplacer un
organe malade par un organe sain, appelé greffon et provenant d’un donneur. Ce dernier doit
avoir un groupe sanguin compatible avec celui du receveur. La compatibilité CMH entre donneur et receveur est également nécessaire. Une fois greffé, l’organisme du receveur considère le nouvel organe comme un objet étranger. Le malade devra donc suivre un traitement
immunosuppresseur pour éviter le rejet du greffon, c’est-à-dire déclencher des réactions
immunitaires visant à éliminer ce greffon. On distingue quatre types de greffes :
¾¾L’autogreffe : greffe où donneur et receveur sont la même personne. Le taux de réussite
de ce type de greffe est maximal, étant donné que les complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) du donneur et du receveur sont les mêmes. Aucune réaction immunitaire
n’est déclenchée ;
¾¾L’isogreffe : greffe où le donneur est le vrai jumeau (ou monozygote) du receveur. Le pourcentage de réussite est maximum. En effet, issu d’une même cellule œuf, les jumeaux
monozygotes possèdent le même complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) ;
¾¾L’allogreffe : il s’agit des greffes les plus courantes. Ce sont des greffes entre deux individus distincts. Donneur et receveur possèdent des complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) différents, mais le plus proches possible. Dans ces cas, la greffe s’accompagne
d’un traitement immunosuppresseur. Plus les CMH sont ressemblants, plus la greffe a des
chances de réussite ;
¾¾La xénogreffe ou hétérogreffe : le donneur est d’une espèce biologique différente de
celle du receveur. Le porc est le meilleur animal donneur d’organes pour l’humain.
D. Les hybridomes et les anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux ont de multiples applications en recherche, en diagnostic, et
en clinique humaine, exploitant leur spécificité de reconnaissance. Ils sont par exemple,
utilisés dans les tests d’ovulation ou de grossesse, en immunothérapie, ou dans les tests
ELISA (voir livre Biologie de l’alimentation humaine, tome I). Afin de les produire, on utilise
des hybridomes.
Un hybridome est une cellule qui provient de l’hybridation (fusion) entre un clone de lymphocyte B normale de mammifères, et une cellule cancéreuse de myélome. L’intérêt est
de cumuler les propriétés de ces deux cellules, c’est-à-dire la production spécifique d’anticorps monoclonaux pour le lymphocyte, et l’immortalité (multiplication infinie) pour la cellule
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cancéreuse. Les hybridomes donnent donc des cellules immortalisées stables productrices
d’anticorps monoclonaux.
E. La sérologie
La sérologie est l’étude du sérum. Elle consiste à évaluer l’immunité vis-à-vis d’une pathologie en détectant ou en mesurant la quantité d’anticorps spécifiques de celle-ci. Elle fait appel
à des techniques variées comme l’immunofluorescence ou l’ELISA (voir livre Biologie de
l’alimentation humaine, tome I). Dans le cadre médical, elle permet donc de poser un sérodiagnostic, c’est-à-dire déterminer le statut sérologique d’un individu vis-à-vis d’une maladie
infectieuse. Un individu est dit « séropositif » pour un antigène lorsqu’il présente dans son
sérum des anticorps spécifiques de cet antigène, révélant qu’il y a, ou qu’il y a eu, une RIMH
spécifique de celui-ci et donc, qu’il est, ou a été, atteint par cette pathologie. Inversement,
un individu est dit « séronégatif » pour un antigène lorsqu’il ne présente pas dans son sérum
d’anticorps spécifiques de cet antigène, révélant qu’il n’est pas atteint par cette pathologie.
Voici quelques exemples d’utilisation médicale de la sérologie :
¾¾Dans le diagnostic des maladies auto-immunes : les auto-anticorps sont recherchés ;
¾¾Dans le diagnostic d’une infection par le VIH : on recherche la présence d’anticorps antiVIH via un test ELISA en première intention, puis on confirme leur présence avec un western blot (voir livre Biologie de l’alimentation humaine, tome I) en deuxième intention ;
¾¾Dans le diagnostic de la toxoplasme et de la rubéole : ces diagnostics concernent plus
particulièrement la femme enceinte, car ces 2 maladies infectieuses peuvent causer de
graves malformations chez l’enfant. On va donc, chez la femme enceinte, déterminer son
statut sérologique vis-à-vis de ces deux infections.
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Immunologie
TESTER SES CONNAISSANCES
Exercice 1
Relever les propositions exactes pour chaque QCM.
Q À propos des marqueurs de surface définissant le soi :
A les molécules HLA de classe I sont uniquement présentes à la surface des hématies.
B les molécules HLA de classe II sont présentes à la surface de toutes les cellules
nuclées.
C les molécules HLA sont codées par les gènes A, B, C, DP, DQ et DR.
D le système rhésus est un système mineur du soi biologique.
W À propos des organes lymphoïdes :
A le thymus et la moelle épinière sont des organes lymphoïdes centraux.
B la maturation des lymphocytes T se produit dans le thymus.
C la production des lymphocytes a lieu dans la moelle osseuse rouge.
D l’anneau de Waldeyer, constitué des végétations, des amygdales et des ganglions lymphatiques, fait partie des organes lymphoïdes centraux.
E À propos des cellules immunitaires :
A on distingue trois types de polynucléaires dont la dénomination est basée sur leur
affinité à absorber des colorants histologiques.
B les granulocytes neutrophiles et les mastocytes ont des rôles similaires.
C les monocytes, les macrophages et les polynucléaires éosinophiles sont des cellules
phagocytaires, et sont donc riches en lysosomes.
D les lymphocytes représentent entre 25 et 35 % des leucocytes.
R À propos des cellules immunitaires :
A les lymphocytes T4 agissent en tant qu’auxiliaires dans les réponses immunitaires
spécifiques.
B les lymphocytes T4 n’ont pas de rôle direct dans la destruction du non soi.
C les lymphocytes T cytotoxiques présentent à leur surface des récepteurs T et des marqueurs CD8.
D les lymphocytes B présentent à leur surface des anticorps membranaires.
T À propos des récepteurs membranaires :
A les anticorps membranaires des LB possèdent chacun un seul paratope, spécialisé
dans la reconnaissance de l’antigène.
B à la surface d’un LB, on peut trouver des immunoglobulines de classe D.
C les récepteurs T ont une double reconnaissance : celle de l’antigène et celle du CMH.
D les récepteurs T des LT4 reconnaissent les molécules HLA de classe I.
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Anatomie – physiologie
Y À propos de l’immunocompétence et du répertoire immunologique :
A un macrophage est immunocompétent lorsqu’il présente à sa surface des anticorps
spécifiques d’un antigène donné.
B les lymphocytes autoréactifs reconnaissent le non soi comme du soi.
C les lymphocytes B et T acquièrent leur immunocompétence dans la moelle osseuse
rouge.
D le répertoire immunologique d’un individu est défini comme l’ensemble des lymphocytes immunocompétents existants au sein de son organisme.
U À propos des réponses immunitaires :
A la RIMH et la RIMC font partie des moyens de défenses non spécifiques à un germe
donné.
B la barrière cutanéo-muqueuse constitue le premier moyen de défenses contre le
monde extérieur.
C les flores commensales de la peau et des muqueuses empêchent la croissance des
germes pathogènes.
D l’acidité des sucs sécrétés par certaines muqueuses empêche le développement des
germes pathogènes.
I À propos des réponses immunitaires :
A la réaction inflammatoire comprend trois étapes : une étape vasculaire, une étape
cellulaire et une étape de réparation du tissu lésé.
B lors de la digestion intracellulaire durant la phagocytose, les lysosomes secondaires
fusionnent avec le phagosome pour former une vacuole digestive.
C certaines protéines du complément sont des opsonines, c’est-à-dire qu’elles facilitent
la phagocytose.
D les phagocytes sont des cellules de l’immunité adaptative.
O À propos des réponses immunitaires :
A la phase effectrice de la RIMC comprend la phagocytose des complexes immuns et,
éventuellement l’intervention du complément.
B lors de la phase d’induction de la RIMC, un clone de LT8 et un clone de LT4 sont sélectionnés par le même épitope.
C le TCR d’un lymphocyte T4 et le co-récepteur CD4 reconnaissent les molécules HLA de
classe II.
D la cytolyse d’une cellule infectée par l’intermédiaire de perforines est un mécanisme
de la phase d’amplification de la RIMC.
P À propos des allergies :
A l’hypersensibilité retardée résulte d’une production excessive d’immunoglobulines E.
B l’hypersensibilité immédiate résulte d’une production excessive de cytokines.
C lors d’une hypersensibilité retardée, lors du second contact avec l’allergène, les lymphocytes mémoires vont libérer des interleukines en quantité excessive.
D lors d’une hypersensibilité immédiate, lors du premier contact avec l’allergène, des
immunoglobulines E vont aller se fixer sur la membrane des polynuclaires basophiles
et des mastocytes.
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{ À propos des déficits immunitaires :
A un déficit immunitaire congénital peut se guérir en faisant une greffe de moelle épinière HLA-compatible.
B le sigle SIDA signifie « syndrome d’Immunodéficience acquise ».
C lors de la phase asymptomatique d’une infection par le VIH, les ganglions lympha-
tiques sont en général hypertrophiés, montrant la présence de réponses immunitaires.
D lors de la phase SIDA déclaré de l’infection par le VIH, les maladies opportunistes
apparaissent.
} À propos des myélomes et des lymphomes :
A la maladie de Kahler se caractérise par une prolifération anormale de macrophages.
B la présence de cellules de Reed-Sternberg caractérise un lymphome non hodgkinien.
C pour un lymphome de Hodgkin au stade II, on préconise en général une radiothérapie
seule.
D le lymphome de Burkitt est non hodgkinien, et se caractérise par une prolifération
anormale des lymphocytes B.
q À propos de la vaccination :
A la vaccination confère une immunité acquise passivement, qui est lente à apparaître,
mais durable.
B la primo-vaccination contre la diphtérie est obligatoire en France.
C la vaccination ROR est obligatoire en France.
D la vaccination contre la fièvre jaune est obligatoire pour toutes les personnes résidant
en Guyane.
w À propos de l’immunothérapie :
A l’immunothérapie est utilisée en cancérologie, et permet de renforcer l’action du système immunitaire sur les cellules cancéreuses.
B l’immunothérapie passive, qui utilise des anticorps monoclonaux, est utilisée dans
certains cas de cancers du sein.
C l’immunothérapie active spécifique utilise le génie génétique.
D l’immunothérapie active non spécifique, qui utilise les cytokines, est utilisée dans certains cas de cancers du sein.
Exercice 2
Définir les phrases suivantes à l’aide d’un mot ou d’une expression.
Q Étude permettant de déterminer le statut sérologique d’un individu vis-à-vis d’une maladie
infectieuse.
W Cellule provenant de l’hybridation d’un clone de lymphocyte B normale de mammifères, et
d’une cellule cancéreuse de myélome.
E Molécules produites par des hybridomes.
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Anatomie – physiologie
R Greffe entre deux individus de la même espèce, qui ont des CMH différents, mais relativement proches.
T Bacille tuberculeux bovin utilisé dans le vaccin contre la tuberculose.
Y Technique curative visant à protéger un individu contre une maladie infectieuse donnée,
lorsqu’on le sait, ou le suppose contaminé, en lui administrant directement des anticorps
fabriqués par un autre organisme.
U Lymphome non hodgkinien caractérisé par une prolifération anormale de lymphocyte T.
I Stade d’un lymphome de Hodgkin où le lymphome est propagé dans tout le système immunitaire.
O Première phase de l’infection par le VIH qui se manifeste par un syndrome pseudo-grippal.
P Maladie auto-immune touchant la gaine de myéline des fibres nerveuses.
{ Pathologie du système immunitaire due à la rupture de la tolérance au soi.
} Mécanisme d’autodestruction cellulaire programmé génétiquement, et pouvant être déclenché dans la cellule cible d’un LTc.
q Cytokines stimulant la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes.
w Conséquence de la formation d’un complexe d’attaque membranaire au niveau d’un élément étranger de nature cellulaire.
Exercice3
D’après vos connaissances, remplissez le tableau suivant :
Groupe sanguin
Marqueur
Anticorps
À qui donner ?
De qui recevoir ?
A
B
AB
O
Exercice4
Schématisez la structure d’un anticorps.
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