Dr Annie J. SASCO, intervention table-ronde WECF

Effets transgénérationnels des
perturbateurs endocriniens:
les leçons du distilbène (DES)
Dr Annie J. Sasco
Epidémiologie pour la Prévention du Cancer
Centre René Labusquière
Equipe VIH, Cancer et Santé Globale, Inserm U 897
Université Bordeaux Segalen
Les opinions exprimées dans cette présentation représentent uniquement celles
de la conférencière et ne sauraient être considérées comme des positions
officielles de l’Inserm ou de l’Université
De l’intérêt de connaitre le
produit
• Qu’est-ce que le distilbène?
• Une hormone de synthèse non stéroïdienne à activité
oestrogénique: le di-éthyl stilbestrol (DES)
• Utilisée des années 1940 à 1970 aux Etats-Unis d’Amérique,
puis de façon décalée en Europe et dans le monde pour le
traitement des menaces d’avortement spontané, mais
également pour la prise en charge des symptômes de la
ménopause, les vaginites séniles et dystrophies vulvaires ainsi
que la pilule du lendemain, la prévention de la montée laiteuse,
les dysménorrhées et le traitement de l’hypogonadisme
féminin.
• Le DES a été utilisé pour le traitement du cancer de la prostate
et parfois du cancer du sein postménopausique
• Enfin, le DES a été très largement utilisé comme promoteur de
croissance en élevage d’animaux de boucherie
Tendances temporelles
d’utilisation
• 1938: synthèse du DES (Dodds et coll.) au Royaume-Uni
(RU). 1er essai pour prise en charge de la ménopause.
Effet de contraceptif post-coïtal (Dodds et Parkes, RU).
• 1939: Suppression de la montée laiteuse (Wenner et Joel,
RU)
• 1942: Traitement du cancer de la prostate (Huggins, EUA).
Prévention des avortements spontanés (Karnaky)
• 1943: Utilisation comme promoteur de croissance en
élevage
• 1944: Traitement du cancer du sein (Haddow et coll., RU)
• 1946: Prévention des avortements spontanés dans les
grossesses à haut risque (GVS ET OW Smith)
• 1948: Recommendation dans toute grossesse saine pour
avoir de “beaux” bébés (GVS ET OW Smith)
• Des millions de grossesses sont exposées dans le monde
Des signaux ignorés
• 1939: Inscription du DES sur la liste officielle des
poisons au RU (crainte d’utilisation pour
avortements illégaux)
• 1953: Démonstration de l’inefficacité du DES à
prévenir les accidents de grossess (avortements
spontannés, prématurité et autres) (Dieckmann,
Davies et coll., EUA)
• Etudes dès les années 30, des données existaient
sur la cancérogénicité animale (Lacassagne, 1938)
• Cela a été ignoré par le milieu médical international
et un produit inefficace et dangereux a fait l’objet
d’une promotion aggressive et d’une toujours plus
large prescription. Pourquoi?
• Des milliers de tonnes de DES sont également
utilisées en élevage
Un rôle pour l’anthropologie et de
l’influence de la manipulation des mythes
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Ou l’histoire de hiérarche sociale et de contrôle
De l’hystérie (utérus comme siège des émotions et des pathologies
mentales)
A la manipulation hormonale des femmes et aujourd’hui des filles
Les hormones sont indispensables à la vie (Les vagues de la vie,
Hoskins, 1933). Hormones mâles et femelles sont présentes en
proportions variables dans les deux sexes et à des niveaux très
différents au cours de la vie.
La santé est le résultat d’un équilibre extrêmement délicat.
L’endocrinologie est sans doute le domaine le plus difficile de la
médecine interne.
Pourquoi vouloir convaincre les femmes qu’elles doivent être
“féminines pour toujours”?
Pourquoi vouloir palier à des “déficiences” qui n’existent pas?
Pourquoi vouloir traiter des grossesses normales?
Parallélisme entre les attentes envers les hormones dans les années
30 et envers la génétique aujourd’hui (Palmlund, 2008)
Le mythe de Faust, la recherche de la vie éternelle, de la beauté et de
la jeunesse sans fin comme de l’enfant parfait mènent à la maladie et à
la mort.
De l’intérêt de connaitre la
maladie
• Qu’est-ce que l’adénocarcinome du vagin à cellules
claires?
• Avant les années 70, une tumeur extrêmement rare,
vue uniquement chez dez femmes très âgées (plus
de 80 ans)
• Que remarque Herbst vers les années 70? Des filles
jeunes, autour de 20 ans avec cette tumeur! Des
filles de la “bonne” société bostonienne
• Que fait-il? Il a l’intelligence de leur poser beaucoup
de questions, à elles-mêmes et à leurs mères
• Il a aussi l’intelligence de faire appel à un
épidémiologiste (Poskanzer)
L’étude princeps de Herbst
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1970: Herbst et Kully publient une étude de 7 cas chez des très jeunes
femmes âgées entre 15 et 22 ans ayant été eposées in utero
1971: Herbst, Ulfelder et Poskanzer mettent en évidence le lien entre
prescription de DES pendant la grossesse et adénocarcinome du
vagin à cellules claires chez la fille ayant été exposées in utero
Un clinicien intelligent et au Massachusetts General Hospital, Harvard
Medical School
La plus petite étude cas-témoin publiée (8 cas et 32 témoins appariés)
et des résultats sans équivoque: 7 cas et 0 témoin avaient été
exposéesau DES
Une autre étude de 5 cas (toutes exposées) et 8 témoins appariées (0
exposée) confirme (Greenwald et coll, 1971)
Des publications dans le New England Journal of Medicine
La FDA publie fin 1971 un bulletin mettant en garde contre la
prescription de DES pendant la grossesse
D’autres études cas-témoins suivirent et des études de cohorte furent
mises en place, tout d’abord aux EUA avec des premiers résultats
dans les années 1980-90
Du rôle du CIRC et de Lorenzo
Tomatis
• Le CIRC a été créé en 1965 et le Programme des
Monogaphies pour l’évaluation de la cancérogénicité
pour l’homme (plus tard devenu l’être humain) en
1969
• Dès 1974, une Monographie (volume 6) a été
consacrée aux hormones sexuelles et le DES est
officiellement reconnu comme cancérigène pour
l’Homme (sic)
• Donc une réaction extrêmement rapide (3 ans après
la première étude épidémiologique par un homme
dont le domaine de recherche était l’expérimentation
animale)
• Nous ne sommes peut-être pas des souris mais face
aux cancérogènes nous réagissons comme elles
• Tomatis par son programme des Monographies et
par ses écrits a contribué à sauver des centaines de
milliers de vies dans le monde.
Les Monographies ultérieures
• 1979 (vol 21): “le DES est associé de façon causale à la survenue de
cancer chez l’être huamin. Il existe aussi une évidence suffisante de sa
cancérogénicité chez l’animal d’expérience
• 1987 (Suppl. 7):
Evidence de cancérogénicité chez l’humain: suffisante
cancer du vagin et du col à cellules claires chez la fille exposée in
utero
cancer du testicule chez le fils exposé in utero
cancer du sein chez la femme exposée pendat le grossesse après
une latence longue (plus de 20 ans)
données considérées comme non suffisantes pour d’autres sites de
cancer (suspicion forte pour l’ovaire chez la femme exposée et
certaines tumeurs rares chez les enfant-e-s)
Evidence de cancérogénicité chez l’animal d’expérience: suffisante
Autres données pertinentes: Aucune donnée disponible sur les effets
génétiques et liés chez l’être humain. Quelques effets sur l’AND mais
équivoques
• Groupe 1: cancérogène reconnu pour l’être humain
La mise-à-jour la plus récente
• 2000 (vol 100)
• Cancer chez l’être humain
• Femmes exposées au DES pendant la grossesse
- risque augmenté de cancer du sein (entre 1,2 et 2)
sans différence en fonction d’autres facteurs de
risque ni de différence de présentation, mais avec
une mortalité plus importante
- autres sites de cancer: augmentation de risque pour
l’endomètre, l’ovaire, le col et d’autres sites, non
démontrée de façon convaincante
La mise-à-jour la plus récente
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2000 (vol 100)
Cancer chez l’être humain
Femmes exposées au DES in utero
Cancer du vagin et du col à cellules claires: confirmé, avec une
fréquence d’environ 1,6 à 2 pour 1000 filles exposées et un rôle
précurseur de l’adénose cervicale
• Néoplasies cervicales: risque de l’ordre de 2, plus important
pour les filles exposées plus tôt (7 premières semaines de vie
intra-utérine) et favorisé par une adénose pré-existante
• Cancer du sein: risque entre 1,2 et 4, plus marqué chez les
femmes de plus de 50 ans mais paraissant plus en lien avec les
doses utilisées pendant la grossesse que l’âge de la patiente
(effet de la période historique, reflétant la dose plutôt que de
l’âge per se)
• Autres sites: ovaire (?), vulve, endomètre, lymphome, poumon,
cerveau ont été suggérés mais paucité de données et
incertitudes
La mise-à-jour la plus récente
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2000 (vol 100)
Cancer chez l’être humain
Hommes exposés au DES in utero
Cancer du testicule: sans doute
augmenté, en particulier pour une
exposition précoce dans la vie intrautérine et à dose importante, risque
augmenté en cas de cryptorchidisme
• Autres sites: os et thyroïde (résultats
peu précis)
La mise-à-jour la plus récente
• 2000 (vol 100)
• Cancer chez l’être humain
• Troisième génération: Filles des femmes exposées
in utero
• Cancer de l’ovaire élevé chez des filles jeunes
• Troisième génération: Garçons des femmes
exposées in utero
• Pas de risque retrouvé
• Cancer chez l’animal: démontré y compris par voie
orale pour de multiples sites
• Multiples autres données pertinentes (enzymes,
aneuploïdie, immortalisation, modification
d’expression de gènes, de méthylation,
inflammation, effets sur l’immunité, …
• Groupe 1
Et depuis
• Démonstration des effets de troubles
de la reproduction aussi chez les filles
exposées in utero (par ex. Hoover et
coll, 2011)
• Et chez les garçons aussi (par ex. Kalfa
et coll, 2011)
Et aujourd’hui
• Des milliers de pertubateurs
endocriniens
• Des données anciennes (bisphénol A
1930)
• Refus de voir
• Déni
• L’économie, la malhonnêteté ont plus
de pouvoir que la science et la santé
‘Lorsque vous quitterez le monde
à votre tour, ayez comme souci
non d’avoir été bons
-cela ne suffit pasquittez un monde bon’
Brecht
Ayez comme souci non seulement d’être de
bons scientifiques - cela ne suffit pas - soyez
aussi des actrices de santé des populations et des
citoyennes.
Dr Annie Sasco