Hématopoïèse, spécificité de l`hématologie : la biothérapie
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HÉMOPATHIES MALIGNES : LA BIOTHERAPIE Dr Chauchet Hématologie - CHU Besançon 27/01/2016 Généralités Hémopathies malignes Proliférations clonales malignes des cellules hématopoïétiques : lignée myéloïde, lignée lymphoïde • Leucémies aiguës (myéloïdes LAM, lymphoïdes LAL) • Syndromes myéloprolifératifs (SMP) : Leucémie Myéloïde Chronique (LMC), Polyglobulie de Vaquez (PV).. • Myélodysplasies (SMD) • Lymphomes, Leucémie lymphoïde chronique (LLC).. DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES GÉNÉRALES SUR LES HÉMOPATHIES 35 000 nouveaux cas d’hémopathies malignes estimés en 2012 en France métropolitaine (19 400 hommes et 15 600 femmes). 1/10ème des nouveaux K en France Plus de la moitié des cas d’hémopathies malignes surviennent après 60 ans. 4 sous-types représentent 50 % de l’ensemble des hémopathies malignes : LNH (12000) / le lymphome diffus à grandes cellules B (4 096) myélome multiple (4 888) la leucémie lymphoïde chronique/lymphome lymphocytique 4 464) syndromes myélodysplasiques (4 059) Données InVS 2013 Rapport INCA 2012 Répartition des hémopathies malignes * Incidences entre 1992 et 2001 aux Etats-Unis d’Amérique. (1) Morton LM et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992-2001 Blood 2006 Jan 1; 107(1): 265-76 5 INCIDENCE DES LNH SELON L’ÂGE Roman E & Smith A G (2011) Histopathology 58, 4–14 AML: EPIDEMIOLOGY INCIDENCE OF AML INCREASES WITH AGE Facteurs de risque Facteurs de risque établis : • Exposition aux radiations ionisantes à forte dose ou benzène • Les chimiothérapies anti‐cancéreuses (alkylants, inhibiteurs de topo‐isomérases, anthracyclines) • Certains syndromes génétiques (Li‐Fraumeni, neurofibromatose, ataxie‐télangiectasie, Fanconi, trisomie 21) Facteurs suspectés : • Infections virales (EBV, VHC), les radiations à faible dose, exposition à des facteurs chimiques (tabac, pollution, pesticides et prédisposition génétique) HÉMOPATHIES MALIGNES Comprendre Classer Identifier Formation des cellules sanguines dans la moelle osseuse Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont à l’origine des 3 lignées cellulaires sanguines. (1) Lymphocytes B et T Cellule souche hématopoïétique lymphoïde Moelle osseuse Plasmocyte Cellule NK Cellule souche hématopoïétique « mère » de toutes les cellules du sang Cellule souche myéloïde Eosinophile Monocyte macrophage Erythrocyte Solary E et Fontenay M. Les syndromes myélodysplasiques. LA REVUE DU PRATICIEN 2010;60: 1408-12. 1. Globules blancs Neutrophile Plaquette 1. Granulocytes Basophile 2. Plaquettes 3. Globules rouges HÉMATOPOÏÈSE THYMUS Précurseurs lymphoïdes T Lymphocytes T PLT CSL Précurseurs lymphoïdes B Lymphocytes B PLB Plaquettes Mégacaryocytes CSH Hématies PEM Erythroblastes CSM Granulocytes Précurseurs granuleux (Promyélo/Myélocytes/Métamyélocytes) PGM MOELLE OSSEUSE Monocytes Précurseurs monocytaires SANG HÉMATOPOÏÈSE THYMUS Précurseurs lymphoïdes T Lymphocytes T PLT CSL Précurseurs lymphoïdes B Lymphocytes B PLB Plaquettes Mégacaryocytes CSH Hématies PEM Erythroblastes CSM Granulocytes Précurseurs granuleux (Promyélo/Myélocytes/Métamyélocytes) PGM MOELLE OSSEUSE Monocytes Précurseurs monocytaires SANG HÉMATOPOÏÈSE THYMUS Précurseurs lymphoïdes T Lymphocytes T PLT CSL Précurseurs lymphoïdes B Lymphocytes B PLB Plaquettes Mégacaryocytes CSH Hématies PEM Erythroblastes CSM Granulocytes Précurseurs granuleux (Promyélo/Myélocytes/Métamyélocytes) PGM MOELLE OSSEUSE Monocytes Précurseurs monocytaires SANG Circulation des lymphocytes Lymphocytes B naïfs Lymphocytes B « activés » Lymphocytes tumoraux (ç lymphomateuses) Ganglion Lymphe Moelle osseuse Sang Organes lymphoïdes secondaire HÉMOPATHIES MALIGNES GÉNÉRALITÉS Présentation clinique LYMPHOME Adénopathies Isolée / Multiples Périphériques: - cervicales - axillaires - inguinales Profondes: - mediastinales - lombo-aortiques - mesenteriques - iliaques Splénomegalie Diagnostique de lymphome Tumeurs extraganglionnaires - peau - tube digestif - cérébral / orbitaire Epanchement pleurale / péricardique Symptomes cliniques - Perte de poids - Fièvre - Asthénie MYÉLOME LEUCÉMIE AIGÜE : INSUFFISANCE MÉDULLAIRE LEUCÉMIE AIGÜE : SYNDROME TUMORAL Leucémides Hypertrophie gingivale Paralysie faciale droite HÉMOPATHIES MALIGNES GÉNÉRALITÉS Traitements PRINCIPAUX TRAITEMENTS EN HÉMATOLOGIE Chimiothérapie Orale /IV Séquentielle /continue Doses filées / Intensive (aplasiante++) Radiothérapie Irradiation corporelle totale / loco-régionale Soins de support médicamenteux Facteurs de croissance hématopoïétique EPO / TPO Transfusions Chirurgie et Hormonothérapie PRINCIPAUX TRAITEMENTS EN HÉMATOLOGIE Thérapeutiques ciblées Acide rétinoique (ATRA) / Arsenic Imatinib (glivec) Ibrutinib, idelalisib Biothérapies Thérapie cellulaire (autologue / allogénique) Anticorps monoclonaux (rituximab, brentuximab, myloatarg, zevalin, etc…) (Vaccins anti-tumoraux) Thérapie génique LES CIBLES CELLULAIRES - Cibles membranaires - Cibles cytoplasmiques - Cibles nucléaires PRINCIPAUX TRAITEMENTS EN HÉMATOLOGIE Thérapeutiques ciblées +++ Acide rétinoique (ATRA) / Arsenic Imatinib (glivec) Ibrutinib, idelalisib LA GRANDE REVOLUTION L’IMATINIB : INHIBITEUR DE TYROSINE KINASE SURVIVAL OF PATIENTS WITH PH-POSITIVE CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA IN CHRONIC PHASE. (M. D. ANDERSON DATA; 1810 PATIENTS FROM 1965 TO 2005.) PRINCIPAUX TRAITEMENTS EN HÉMATOLOGIE Thérapeutiques ciblées Acide rétinoique (ATRA) / Arsenic Imatinib (glivec) Biothérapies Thérapie cellulaire (autologue / allogénique) Anticorps monoclonaux Vaccins anti-tumoraux Thérapie génique Définition = La biothérapie représente l'emploi de produits issus d'organismes vivants ou d'animaux, dans le but de traiter des maladies ou de garder une bonne santé. Thérapies cellulaires (=biothérapie) Greffes de cellules hématopoïétiques Autologues Intensifications thérapeutiques Allogéniques Immunothérapie adoptive Greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) Définition Ré-injection par voie intra-veineuse de CSH Différents types de greffons - greffon autologue: les cellules proviennent du patient 2 sources possibles : la MO ou le sang périphérique - greffon allogénique: donneur HLA compatible apparenté (fratrie) = géno-identique donneur HLA compatible sur fichier = phéno-identique 3 sources : MO, sang périphérique et sang placentaire 29 LA GREFFE DE CSH Principales sources de CSH : Moelle osseuse Sang périphérique (après mobilisation) Sang placentaire 30 Greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) Comment obtenir un greffon ? Moelle Osseuse : - sous anesthésie générale (1h à 1h30) par ponction dans l’os iliaque postérieur avec un trocard spécifique. MO recueillie dans poche stérile. - s’il s’agit d’un donneur, la MO est réinjectée le jour même au malade qui aura reçu un conditionnenment pré-greffe. - s’il s’agit d’un patient (autogreffe), la MO sera conservée en azote liquide (-196°C) et sera décongelée le jour où le patient sera prêt. 31 Greffe de cellules souches hématopoïétiques Cellules souches de sang périphériques: - Prélèvement par technique de cytaphérèse = circulation extracorporelle permettant de séparer les cellules par centrifugation, avec 2 voies d’abord veineux, une pour l’extraction et l’autre pour le retour. - Le patient reçoit dans les 5 jours qui prècèdent, des facteurs de croissance hématopoïétiques par voie sous cutanée. Le but est de stimuler la moelle et faire sortir les cellules souches dans le sang. - Le marqueur des CSH = CD34 que l’on dose dans le sang avant prélèvement. - Plusieurs cytaphérèses souvent nécessaires (séance de 3/4h). - Puis le greffon est congelé ou utilisé le jour même. 32 Greffe de cellules souches hématopoïétiques Les cellules de sang de cordon placentaire - Information de la mère par écrit au moment de la déclaration de grossesse et consentement écrit au 8ème mois - Le prélèvement ne modifie en rien la procédure d’accouchement. Le sang est prélevé dans la veine ombilicale après clampage et séparation de l’enfant (80 à 140 ml) - Cryopréservation du greffon si les tests de maladies transmissibles sont nég lors accouchement et à la visite du 2ème mois. - Indications limitées par quantité de CSH faible : enfants et ado < 40 Kg ; mais possibilité de greffer 2 cordons simultanément 33 Greffe de cellules souches hématopoïétiques Différents types de greffes et leurs indications AUTOGREFFES ou GREFFES AUTOLOGUES Permettent de réaliser des chimio ou radio-chimiothérapies lourdes = intensifications thérapeutiques qui détruisent la maladie résiduelle mais aussi la MO. La greffe n’est pas un Ttt, juste une astuce pour régénérer la moelle détruite. Indications = Myélome, lymphome et certaines leucémies en fin de schéma thérapeutique et en cancérologie parfois dans certaines tumeurs : testicule et pédiatrie (neuroblastome…) 34 Greffe de cellules souches hématopoïétiques ALLOGREFFES ou GREFFES ALLOGENIQUES Permettent de remplacer la moelle d’un malade et d’induire une réaction immunitaire de la moelle greffée contre l’hémopathie. Cet effet immunologique vient compléter les effets des chimios précédentes. L’allogreffe permet de traiter des hémopathies malignes comme certaines leucémies aiguës, et d’autres non malignes mais graves comme des déficits immunitaires, thalassémies graves, aplasies … Compatibilité donneur et receveur dans le groupe tissulaire = groupe HLA (ou CMH). Soit D et R sont apparentés (frères et sœurs : 1 chance/4 d’être compatible). Soit il est non apparenté = donneur sur listing nationaux et internationaux (env. 5 Millions de donneurs volontaires dans le 35 monde). Greffe de cellules souches hématopoïétiques Modalités de greffe 36 Greffe de cellules souches hématopoïétiques Conditionnement à la greffe = Ttt qui précède la greffe - Dans l’autogreffe pour détruire la maladie résiduelle = polychimiothérapies - Dans les allogreffes pour éradiquer la maladie + détruire le système immunitaire du receveur pour éviter le rejet de la greffe = Chimiothérapies +/- irradiation corporelle totale et prévention des réactions immunitaires par immunosuppresseur (ciclosporine ++) 37 Greffe de cellules souches hématopoïétiques Aplasie médullaire - durée environ 15 j à 6 semaines au total - Effets secondaires principaux : infections, mucites, besoins transfusionnels Complications immunitaires de la greffe allogénique - Déficit immunitaire prolongé = risque infectieux surtout la 1ère année qui suit la greffe - Réaction du greffon contre l’Hôte = GvH (érythème, diarrhée, ictère) - Non prise de greffe (rejet du greffon par le receveur) 38 Epidémiologie internationale, nationale et régionale des greffes de cellules souches hématopoïétiques Epidémiologie de la greffe de cellules hématopoïétiques New Engl J Med. 2007. 357:1472-75 DONNÉES NATIONALES : NOMBRE DE GREFFE Agence biomédecine 2013 AUTOGREFFE : AGE Agence biomédecine 2013 INDICATION D’AUTOGREFFE INDICATIONS D’ AUTOGREFFE E. Gorris ÉVOLUTION DU NOMBRE DE GREFFES RÉALISÉES PAR AN L’ALLOGREFFE : Epidémiologie Allogreffe : type de donneurs Allogreffe : type de greffon INDICATION D’ALLOGREFFE DE CH L’allogreffe permet de guérir 50% des patients E. Gorris ÉVOLUTION DU NOMBRE DE GREFFES RÉALISÉES PAR AN ACTIVITÉ DE GREFFE 2014 Besançon : 24 Dijon : 21 Chalon : 2 Mulhouse :1 50 allogreffes pour 48 patients NOMBRE 2014 (double-allo pr 2 non-prise) 10 geno 8 CSP 2 MO 17 CSP 32 pheno 13 MO 2 USP 8 haplo ALLOGREFFES RÉALISÉES / AN 10 DLI 1 injection de CSH 49 INJECTIONS 14 geno DE GREFFON 2013 ( 44 allo + 5) dt 3 réinjections CSP dt 2eme allo pour 1 patient 30 pheno 9 CSP 5 MO 18 CSP 9 MO 3 USP 5 DLI 16 geno 2012 55 (48 + 7) 16 CSP 32 pheno dont 5 enfants E. Gorris 13 MO 3 USP 7 DLI CONCLUSION Hématologie : discipline jeune, complexe mais fascinante Patients fragiles Pathologie souvent grave et d ’évolution rapidement défavorable Progrès thérapeutiques +++ Thérapies ciblées et biothérapies Greffe de CSH : biothérapie relativement spécifique à l’hématologie Votre rôle Essentiel pour les patients SMD • Parce que vous êtes au plus près des patients et de leur traitements Ecoute, conseil, éducation du patient Prévention de l’inobservance Relais auprès du médecin référent
