Réponse de l`hôte aux infections microbiennes

Réponses de l’hôte aux
infections microbiennes
IFSI – Semestre 1
1er octobre 2010 – 9 heures
Dr. Amélie Guihot
Laboratoire d’immunologie cellulaire et tissulaire
Service des maladies infectieuses et tropicales
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris
Les pathogènes ou micro-organismes ou germes
sont les agents des maladies infectieuses
PATHOGENES
= MICROBES
= MICROORGANISMES
BACTERIES
MYCOBACTERIES
EXTRA
CELL.
INTRA
CELLUL.
VIRUS
(INTRACELLULAIRE)
INF°
AIGUES
INF°
CHRONIQUES
PARASITES
HELMINTHES
PROTOZOAIRES
INFECTIONS
FUNGIQUES
= MYCOSES
= CHAMPIGNONS
SUPERFICIELLES
SYSTEMIQUES
Streptocoques
Staphylocoques
E coli
…
Grippe
Hépatite A
Rougeole
…
Taenia
Oxyurose
Bilharziose
…
Dermatophyties
Candidose digestive
Onychomycose
…
Fièvre Q
Mycoplasmes
Chlamydiae
…
Hépatite B
Hépatite C
VIH
…
Toxoplasmose
Paludisme
Amibes
…
Candidoses
Aspergillose
Cryptococcose
…
Les infections microbiennes ont plusieurs voies
d’entrée dans l’organisme
PATHOGENES
= MICROBES
= MICROORGANISMES
BACTERIES
VIRUS
PARASITES
CHAMPIGNONS
PLAIE
INGESTION
INHALATION
PIQURE
D’INSECTE
CONTACT
SEXUEL
Streptocoque
Staphylocoque
Tétanos
…
Salmonelles
Shigelles
Listeria
…
Grippe
Tuberculose
Pneumocystose
…
Paludisme
Chikungunya
Dengue
…
VIH
Hépatite B
HPV
…
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
- peau
- muqueuses
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
III. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
Premières barrières à l’infection : la peau et les
muqueuses
Germes commensaux = saprophytes
La peau première barrière de défense contre les
infections
anguishedrepose.wordpress.com
• Film hydrolipidique :
• pH acide entre 4 et 5,5
• sueur, sébum, lipides
• peptides antimicrobiens :
défensines, dermcidines
• Flore commensale = saprophyte :
• 1012 bactéries/m2
• staphylocoques, priopionibacterium,
corynébactéries
• Epithélium : stratifié kératinisé, jonction
serrées
Les muqueuses premières barrières de défense
contre les infections
• Minces couches de tissus qui
tapissent les cavités ouvertes
vers le milieu extérieur
– Narines, paupières
– Appareil respiratoire
– Zones uro-génitales (utérus,
vagin, clitoris, gland, prépuce
interne)
– Tube digestif (de la bouche à
l'anus)
Brenchley,
2004. Journal
of
Experimental
Medicine
200(6):752
bronches
• Colonisées par la flore
commensale
• Ensemble = 400 m2
Vagin, urètre
L’épithélium respiratoire est spécialisé dans la
défense contre les particules étrangères
La cellule épithéliale ciliée
Les cils vibratiles :
• sont mobiles
• dirigent le mouvement de
certaines particules ou fluides
(mucus)
• dans l’épithélium respiratoire,
transportent des poussières
inhalées vers la gorge où elles
seront avalées
Source: http://www.cipretfribourg.ch/
La muqueuse intestinale est une barrière efficace
contre les pathogènes et la flore digestive
• Mucus intestinal
• Flore commensale :
• 1014 bactéries
• Poids total 1,5 kg
• Nombreuses espèces :
D’après Hooper, Nat Rev Microb 2009
Bacteroides, Clostridium,
Fusobacterium,
Eubacterium,
Ruminococcus,
Peptococcus,
Peptostreptococcus,
Bifidobacterium…
• Acidité gastrique
• Motricité intestinale
Les premières barrières à l’infection sont la peau
et les muqueuses
BARRIERES
NATURELLES
- Jonctions serrées des épithéliums
- Flux liquide ou aérique longitudinal suivant
l’épithélium
MECANIQUES
CHIMIQUES
MICROBIOLOGIQUES
- Cellules épithéliales ciliées : mouvement du
mucus
- Acides gras (peau) : déstabilisent paroi B.
- Enzymes : lysozymes (peau, salive), pepsine
- Acidité gastrique, changt pH, acidité vaginale
- Peptides antibactériens : pores / paroi B.
- La flore saprophyte concurrence les
pathogènes pour la consommation des
nutriments et l’attachement à l’épithélium et
peut produire des substances microbicides
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Complément
Organisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
Qu’est ce que l’immunité ?
● Mécanisme de défense qui cherche à éliminer :
● des agents infectieux : virus, bactéries, parasites,
champignons
● des molécules ou particules du non-soi ou «étrangères» :
médicaments, corps étrangers, greffes…
● des cellules cancéreuses
● Le système immunitaire tolère le soi et vise à
éliminer le non-soi
● Le système immunitaire est constitué de cellules et de
molécules
L’affaiblissement du système immunitaire
prédispose aux infections
PATHOGENES
= MICROBES
= MICROORGANISMES
BACTERIES
VIRUS
PARASITES
CHAMPIGNONS
IMMUNODEPRESSION
Médicaments immunosuppresseurs, Déficit immunitaire inné (génétique) ou acquis (SIDA)
Tuberculose
Mycob. Atypiques
Infections récurrentes
…
CMV
EBV
HHV-8
…
Pneumocystose
Microsporidies
Crytosporidies
…
= agents infectieux opportunistes
Candidoses
Aspergillose
Cryptococcose
…
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Complément
Organisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
Les globules blancs sont les cellules de
l’immunité
Leucocyte = globule blanc
La moelle osseuse est l’organe de
production des cellules sanguines
● Tissu hématopoiétique présent dans les os longs et le
squelette axial
Vaisseau central
Os
Globules
rouges
Blastes
Adipocytes
© 2009 Nucleus Medical Media, Inc.
● Toutes les cellules sanguines sont dérivées des
cellules souches de la moelle
Le thymus est l’organe de production des
lymphocytes T
● Organe lymphoïde primaire
● Colonisé par les progéniteurs T
Anatomie
● Bilobé
- Cortex : thymocytes immatures
- Medulla : cellules matures
Les cellules de l’immunité sont les leucocytes et
ont un précurseur cellulaire commun
Cellule
souche
hématopoïétique
Cellule
souche
myéloïde
Progéniteur
Granulocytes
monocytes
Polynucléaires
PN/PE/PB
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte B
Cellule
souche
lymphoïde
PN: polynucléaire neutrophile
PE : polynucléaire éosinophile
PB : polynucléaire basophile
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
Polynucléaires Neutrophiles
● Morphologie :
● cytoplasme gris clair
● noyau multilobé (2 à 5 lobes)
● granulations marron
● déformable (diapédèse)
● Propriétés :
● phagocytose (digestion intracellulaire
de particules captées dans le milieu
extérieur par les globules blancs)
et bactéricidie
● production de médiateurs
inflammatoires
12 à 14 µm
Polynucléaires Eosinophiles
● Morphologie :
● granulations rouge-orange
● noyau bilobé
● Propriétés :
● sécrétion de protéines cationiques
- défense antiparasitaire : destruction
des parasites recouverts d’IgE
- lyse des cell. cancéreuses (cytotoxicité)
- bronchoconstriction, activation des PN…
12 à 14 µm
Macrophage
● Morphologie
● Variable selon l'organe
et l'état d'activation
● Réside dans les tissus
● « Histiocyte » dans les tissus conjonctifs
● « Cellule de Kupffer » dans le foie
● « Cellule microgliale » dans le tissu nerveux
● « Ostéoclaste » dans le tissu osseux
● Propriétés :
● Phagocytose
● Présentation de l'antigène
● Production de cytokines proinflammatoires
Lymphocytes
● Morphologie
● haut rapport nucléo-cytoplasmique
● chromatine mottée
● cytoplasme petit
● quelques granulations azurophiles
7 à 12 µm
● Propriétés :
● variable selon le type de lymphocyte : T, B ou NK :
● T:
● T4 ou CD4 : sécrétion de cytokines
● T8 ou CD8 ou CTL : cellules tueuses
● B : production d'anticorps
● NK : cellules tueuses
Le lymphocyte T CD4 sécrète des cytokines qui
dirigent la réponse immunitaire
T pour thymus
champignons
Mono/Mph
CD4
NK
parasites
Cytokines
PN
cancers
CD8
LB
virus
Anticorps
bactéries
Le lymphocyte T CD8 devient une cellule T
cytotoxique (CTL)
T pour thymus
CTL
Cellule cible 2
Cellule cible 3
Cellule cible 1
granules
cytotoxiques
Cytotoxicité =
Propriété d'altérer voire
de détruire les cellules
qui rentrent en apoptose
CTL
Mort cellulaire par apoptose
Le lymphocyte NK est une cellule tueuse (ou
cytotoxique)
Récepteur
NK
Cellule NK
Cytotoxicité =
Propriété d'altérer voire
de détruire les cellules
qui rentrent en apoptose
Cellule cible
Molécule de
stress
cellulaire
granules cytotoxiques
Mort cellulaire par apoptose
Le lymphocyte B devient une cellule qui produit
des anticorps
B pour Bourse de Fabricius
(homme : moelle osseuse)
BCR
LyB
Antigène
BCR : B cell receptor
(Ig de surface)
Plasmocyte =
lymphocyte B
produisant
des anticorps
Chaque leucocyte possède une ou plusieurs
fonction(s) cellulaire(s)
PN : Phagocytose
PE/PB/Mastocyte : Parasites/ Allergie
Phagocytose
Présentation de l’antigène
Présentation de l’antigène
Production d’anticorps
CD4 : Production de cytokines
CD8 : Cytotoxicité
Cytotoxicité
Polynucléaires
PN/PE/PB
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Lymphocyte B
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
Immunité innée / immunité adaptative :
principes
● Immunité innée (ou immunité naturelle) :
Commun à plusieurs agents « agresseurs » :
- peau, muqueuses, acidité gastrique, larmes…
- cellules phagocytaires et cytotoxiques
- pas de mémoire immunitaire
● Immunité adaptative (ou spécifique) :
Spécifique de l’agent « agresseur » :
- action dirigée de certains lymphocytes
- production d'anticorps
- mémoire immunitaire
Immunité innée (ou immunité naturelle) :
cellules et recepteurs
PAMP
PRR
PAMP : pathogen-associated
molecular pattern
Mph
Pathogène 1
Inflammation
Pathogène 2
PRR : pattern recognition
receptor
NK : Natural killer
Cytotoxicité = propriété
d'altérer voire de détruire les
cellules
Molécule de
stress
cellulaire
Cellule cible 2
Virus 2
Récepteur
NK
Cellule cible 1
Virus 1
NK
Cytotoxicité
Immunité adaptative (ou spécifique) : cellules et
recepteur
Récepteur spécifique d’antigène
CPA : cellule présentatrice
d’antigène
1 antigène ↔ 1 lymphocyte
Notion de clone
CMH = HLA : molécule du
complexe majeur
d’histocompatibilité
BCR
LyB
antigène
Activation
Production d’anticorps
TCR
CMH
LyT
antigène
CPA
Activation
Prolifération
BCR : B cell receptor (Ig de
surface)
TCR : T cell receptor
Immunité innée / immunité spécifique :
cellules
Immunité innée
Polynucléaires
PN/PE/PB
Monocyte
(macrophage)
Dendritiques
Immunité adaptative
Lymphocyte B
Lymphocyte T
Lymphocyte NK
Immunité innée
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Complément
Organisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
Antigène / Anticorps
● Antigène
Macromolécule capable d'engendrer une réponse
immunitaire
● Anticorps
Protéine soluble utilisée par le système immunitaire
pour détecter et neutraliser les antigènes
Les anticorps sont sécrétés par les lymphocytes B
Appartient à la famille des immunoglobulines
Les antigènes sont des molécules capables
d’induire une réponse immune adaptative
Ig de surface
LyB
Pathogène
Antigène
CMH
CPA
TCR
Antigène
LyT
CPA : cellule présentatrice
d’antigène
CMH = HLA : molécule du
complexe majeur
d’histocompatibilité
Ig: Immunoglobuline
TCR : T cell receptor
Les anticorps sont des molécules solubles
reconnaissant l’antigène
Ig de surface
LyB
Pathogène
Antigène
Il existe 5 classes
d’Immunoglobulines
(Ig) :
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
Les anticorps possèdent plusieurs fonctions
contre les pathogènes
1- Neutralisation
2- Opsonisation
Rc Fc
5- Antigène
Phagocyte
4- Activation
du
complément
IgE
3- ADCC
Cellule cible
Cellule NK
Complément
Mastocyte
ADCC : antibody-dependant cellular
cytotoxicity
Rc Fc : récepteur du fragment Fc des
immunoglobulines
IgE : immunoglobuline E
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Complément
Organisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
Les cytokines/chimiokines sont des molécules
solubles de communication entre les cellules
IL-12
IL-4
IL-4
IL-5
IFNγ
Ex: IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, TNF, IFNg, TGFb, IL-10, G-CSF…
La cascade du complément aboutit à la
formation du complexe d’attaque membranaire
Complexes immuns
Surfaces microbiennes
Cellules infectées
par un virus
- Lyse directe des
Microbes (CAM)
- Opsonisation
(C5a, C3b)
- Inflammation :
. perméabilité
vasculaire (C5a)
. dégranulation des
mastocytes (C3a,
C5a)
. contraction des
muscles lisses
Complexe
d’attaque
membranaire
C1q
(C5a, C3a)
- Elimination de
complexes
immuns
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
Cellules de l’immunité
Antigène/Anticorps
Cytokines/chimiokines
Complément
Organisation de la réponse immune
III. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
L’inflammation est un moyen de contenir
l’infection au stade initial
Macrophage
Fièvre
Activation des
cellules de
l’immunité
Hyperleucocytose
Vasodilatation
Afflux cellules / Molécules de l’immunité
La réponse immune se déroule de façon
identique pour tous les pathogènes
1- Pénétration
dans l’organisme
2- Phagocytose
Inflammation
Recrutement des leucocytes
R. Danger
CPA
3- Présentation de l’antigène
dans les ganglions
6- Etablissement de la
mémoire immunitaire
TCR
CPA
5- Migration
des
lymphocytes
effecteurs au
site de
l’infection
LyT
CMH
antigène
4- Multiplication des lymphocytes
spécifiques dans le ganglion
IL-4
B
TCR
CD4
Th2
CD40L CD40
B
B
B
IL-10
B
B
IL-5
IL-6
Plasmo.
B
Plasmo.
B
Plasmo.
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
III. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
Réponse immune aux pathogènes intracellulaires
Ex : virus, tuberculose
Réponse immune aux pathogènes extracellulaires
Réponse immune aux parasites
Réponse antivirale : interférons de type I,
cytotoxicité NK et CTL
DC/
MF
Mph
CD4
LTh1
(Th1)
IL-12
TNF-α
IFN-γ
NK
IFN-γ
IFN-I = Interférons de
type I : activité antivirale
Cytotoxicité =
Propriété d'altérer voire
de détruire les cellules
qui rentrent en apoptose
Cytotoxicit é
IFN-I
CTL
Cellules
infectées
Cytotoxicit é
Cytotoxicité
DC= cellule dendritique
CD4 Th1 : CD4 qui
produit de l’IFNγ
virions
anticorps
B
Réponse antivirale : rôle central de la cellule
dendritique
Réponse aux mycobactéries tuberculeuses :
coopération macrophage-lymphocyte CD4
Macrophage Non Activé
(ex. C. Kupfer)
Macrophage Activé
=> Coopération CD4
Lyse des mycobactéries
Rq : Déficits génétiques IL-12, Rc IFNγ => BCGite
Réponse aux mycobactéries tuberculeuses :
organisation en granulomes
Ni les macrophages ni les cellules T n’arrivent à éradiquer le BK
il reste « contrôlé » dans des lésions granulomateuses
Granulome : macrophages/ cellules T/ fusion en cellules géantes
M tuberculosis
Cellules géantes
Macrophages
Cellules T
Latence milieu pauvre O2 et nutriments
¾ Balance entre le pathogène et les réponses immunes de l’hôte
Si celles-ci faiblissent : réactivation du BK, développement des lésions
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
III. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
Réponse immune aux pathogènes intracellulaires
Réponse immune aux pathogènes extracellulaires
Ex : bactéries pyogènes : immunité innée, choc septique
Réponse immune aux parasites
Réponse antibactérienne : inflammation
marquée
• Phagocytose :
Digestion intracellulaire de
particules captées dans le
milieu extérieur
• Inflammation :
• Clinique = rougeur,
chaleur, œdème,
douleur
• Immunologie =
activation du
macrophage et
production de cytokines
pro-inflammatoires
• Pyogène : qui fabrique du
pus = neutrophiles, débris,
cellules mortes
Réponse antibactérienne : réponse adaptative
au site de l’infection
Choc septique : lésions des cellules endothéliales
composant la paroi interne des vaisseaux
Bacille à Gram
négatif
Macrophage
Activation de la
coagulation, du
complément
Activation des
neutrophiles,
radicaux
oxygénés,
protéases
Activation
plaquettaire
Libération par
les LyT d’IL2,
IFNγ, GMCSF…
Lésions
des cellules
endothéliales
Lésion
des cellules
endothéliales
CHOC SEPTIQUE
TNFα, IL-1,
IL-6…
Plan
I. Premières barrières à l’infection : défenses
extérieures
II. Introduction à l’immunité innée et spécifique
III. Les réponses immunes varient selon les
pathogènes
Réponse immune aux pathogènes intracellulaires
Réponse immune aux pathogènes extracellulaires
Réponse immune aux parasites
Ex: helminthes : IgE, éosinophiles
La réponse immune aux helminthes : IgE,
éosinophiles, mastocytes
parasite
IgE
Mastocyte ou
Eosinophile
Dégranulation :
- Eosinophile : facteurs toxiques pour le parasite
- Mastocytes : histamine, facteurs attirant les éosinophiles
La réponse immune aux helminthes : réponse
locale dans la muqueuse intestinale
Muscle lisse
DC
I. non spécifique
I. spécifique
Résumé : 3 voies principales de réponse immune
adaptative : CTL, Th1/macrophage, Th2/Ac
virus
bact. intracell.
toxines
Conclusion : les bras armés de la réponse
immune varient selon les pathogènes
PATHOGENES
= MICROBES
= MICROORGANISMES
BACTERIES
MYCOBACTERIES
EXTRA
CELL.
INTRA
CELLUL.
VIRUS
INF°
AIGUES
INF°
CHRONIQUES
PARASITES
HELMINTHES
PROTOZOAIRES
INFECTIONS
FUNGIQUES
= MYCOSES
= CHAMPIGNONS
SUPERFICIELLES
SYSTEMIQUES
.REPONSE IgG
.COMPLEMENT
.PHAGOCYTES
.INTERFERONS I
.REPONSE
CELLULAIRE T CD8
AIGUE
.BARRIERES
NATURELLES
.REPONSE IgE
.EOSINOPHILES
.BARRIERES
NATURELLES
.COOPERATION
CD4/MACROPHAGE
.INTERFERONS I
.REPONSE
CELLULAIRE T CD8
CHRONIQUE
.REPONSE
CELLULAIRE T
.PHAGOCYTES
.REPONSE
CELLULAIRE T