Epidémiologie des tumeurs bénignes et des cancers du sein
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CANCERS TRIPLE-NEGATIFS Aspects moléculaires morphologiques et cliniques Professeur Jean-Philippe BRETTES Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Compréhension grâce à l’analyse de profils d’expression de transcription des cancers infiltrants 5 principaux sous types individualisés - luminal A : forte expression RE RP - luminal B : faible expression RE RP prolifération - ERB B2 : fortement sur-exprimé - basal like : absence d’expression RE, RP, ERB B2 - normal like CM Pérou, Nature 2000 T. Sorbie et coll. P.N.A.S. 2001, 2003 Définition Cancers infiltrants triple-négatifs - absence d’expression RE, RP, ERB B2 - ne bénéficient pas de traitements ciblés - pronostic défavorable - identifiés par immuno-histo-chimie en tissu fixé ou inclus en paraffine Parmi ces cancers triple-négatifs : groupe hétérogène - certains expriment les marqueurs type basal (basal-like) - d’autres n’expriment pas Sotiriou et coll. N.E.J.M. 2009 Epidémiologie Cancers triple-négatifs - 12 à 18% de l’ensemble des cancers du sein - très fréquents : *15 à 20% d’origine européenne *30 à 35% d’origine africaine et afro-américaine - âge médian au Dg : plus jeune - type tumoral : plus agressif - pas de lien avec le niveau social KB Bauer et coll. : Cancer 2007 JS Reis-Filho et coll. : Histopathology 2008 BP Schneider et coll.: Clin. Cancer Res. 2008 Cancers triple-négatifs Clinique et pronostic comparés aux non triple-négatifs - Pronostic moins bon (toutes études) - profil évolutif particulier : diffusion métastatique précoce et agressive - survie médiane et SSR plus courte - taux de rechutes métastatiques précoce et plus élevée dans les 5 ans Comparés aux non triple-négatifs - Plus de métastases viscérales (RR osseux identique) * Dent : Breast Cancer Res. Treat. 2009 - Diffusion métastatique a 5 ans plus élevé : RR = 2,14 * perte en survie : RR = 1,79 Haffty J. Clin. Oncol. 2006 - Particularité : meilleure réponse à CT néo-adjuvante Liedtke et coll. J. Clin. Oncol. 2008 1100 ptes : 22% réponse complète histol. = groupe TN vs non TN : 11% mais SV à 3 ans moins bonne TN 74% vs non TN 89% OR = 2,53 Parmi les cancers triple-négatifs : On identifie des tumeurs basal-like (BL) - Appelés BL, elles expriment les gènes retrouvés dans les cellules basales myo-épithéliales normales du sein - Représentent 15% à 18% de cancers infiltrants soit 80% des TN Caractéristique biologique des cancers basal-like - basal-like : caractéristiques bien définies *tumeurs à phénotype triple négatif *expriment les cytokératines de haut poids moléculaires 5, 6 ou 14 dites basales car exprimés dans les cellules myoépithéliales dites basales *expression élevée de R-EGF (prolifération membranaire) Caractères biologiques des cancers basal-like Etudes transcriptomiques récentes montrent l’existence de 2 groupes différents selon le profil transcriptomique 1) Associées à une importante activation des gènes de l’immunité (immuno-globulines) et de la voie de signalisation de l’interféron Ex : Cancer Médullaire : pronostic plus favorable Z. Hu et coll. B.M.C. Genomics 2006 F. Reynal : Breast Cancer Res. 2008 2) Associées aux gènes de la matrice extra-cellulaire et du cytosquelette : actine, moesine, ezrine F. Bertucci : Cancer Res. 2006 B. Kreike : Cancer Res. 2007 Cancers triple-négatifs et basal-like : quelle différence ? Basal like : 1) Morphologie - type canalaire indifférencié - contour tumoral bien arrondi - grade 3 – fort index mitotique - mitoses élevées (atypies) Ki 67 élevé - exprime cytokératine de haut poids moléculaire CK 5, 6, 14 et EGF-R - larges plages de nécrose centrale - important infiltrat lymphocytaire périphérique Cancers triple-négatifs et basal-like : quelle différence ? Basal like : 2) Biologie 2 phénotypes – carcinome métaplasique, médullaire mais 7,3% de cancers NON TN expriment des marqueurs de tpe basal-like : - adénoïdes kystiques - sécrétant juvéniles au pronostic favorable avec traitement chirurgical loco-régional Cancers triple-négatifs et basal-like : quelle différence ? Basal like : 3) Génomique *Nombreuses mutations associées - P53 = 100% - PTEN - activation voie AKT/m TOR *Tumeurs survenant dans un contexte de mutation BRCA1 dont elles partagent les caractéristiques génomiques, transcriptomiques et morphologiques des tumeurs sporadiques BL *On définit ainsi un phénotype BRCAness Similitudes partagées entre cancers basal-like sporadiques et les cancers BRCA1 mutés - Les cancers héréditaires BRCA1 sont de type basal-like : *dans 85% des cas *même caractéristiques génomiques, transcriptomiques, morphologiques comparés aux basal-like sporadiques *TP 53% mutés dans 100% des 2 groupes - Les T basal-like sporadiques ont : *méthylation promoteurs BRCA1 (inactivation somatique du gène) *les T basal-like sont nommés : cancers BRCA1 like du fait d’analogies morphologiques et immuno-phénotypiques analogies NC Turner. Oncogènes, 2006-2007 Cellules tumorales BRCAness : - présentent une altération des systèmes de réparation des lésions de l’ADN - sont particulièrement dépendantes du système de réparation des cassures, simple brevé - mettant en jeu l’enzyme PARP1 (poly [ADP-zibose] polynérase) - tumeurs très sensibles aux inhibiteurs de PARP CONCLUSION 1 - Cancers triple-négatifs *Groupe distinct des cancers du sein *Pronostic alourdi par plusieurs facteurs : .agressivité plus grande .évolution métastatique plus précoce .absence de thérapeutique spécifique disponible .classification récente (études génomiques) intègre les triples négatifs dans le groupe des cancers basal-like CONCLUSION 2 - 2 entités non strictement superposables triples-négatifs * Groupe sans thérapeutique ciblé * Associés à prolifération élevée * Meilleure réponse à CT à base d’anthracyclines > luminal B * Perspective : association CT aux inhibiteurs de PARP (polyADP-ribose-polymérase) inhibent la voie de réparation des cassures des brins d’ADN – détruisent les cellules tumorales incapables de réparer les cassures double-brin CONCLUSION 3 - Rôle des pathologistes : essentiel Récemment publié ASCO 2009 1ers résultats phase 1 des perspectives des traitements spécifiques réservés avec carcinomes triples-négatifs/basal-like rendant indispensable leur identification fiable des pathologistes dans des laboratoires spécialisés PC FONG et coll. N. Engl. Med. J. 2009 Inhibition of poly (ADP-ribose) polymérase in tumors from BRCA mutations carriers N.E.M.J. 2009, 361, 123-134 IMAGERIE DES CANCERS TRIPLE-NEGATIFS Imagerie : 4 études des cancers triple-négatifs - Yant N.T. : Mammographie seule Breast Cancer Res. Treat. 2008 - Wang Y. : Mammo + échographie Radiology 2008 - Dogan BE. : Mammo + Echo + IRM Am. J. Roentgenol 2010 - Uematsu T. : IRM seule Radiology 2009 Aspects mammographiques Etude de Yang WT Breast Cancer Res. Treat. 2008 198 patientes avant ménopause 38 TN Cancers infiltrants Masse (opacité arrondies) Distorsion architecturale Calcification isolées Aspect bénin Triple-négatifs Non TN 85% jamais jamais 36% 17% Image particulière expliquée pour agressivité de ce sous-groupe 5% Aspect mammographique et échographique Wang Y. Radiology 2008 : 56 patientes - Mammographie : *calcifications isolées = 10% *absence de distorsion *aspects bénins = 35% Masse = 75% vs 25% NTN - Echographie : *aucune anomalie = 20% des cas *souvent considéré comme bénin Mammographie, échographie, IRM Dogan BE. et coll. Am. J. Roentgenol 2010 : 44 patientes triple-négatifs - Mammographie : *normale = 90% *OPACITE ARRONDIE = 58% *asymétrie densité = 21% *distorsion = 5% *calcification = 7% - Echographie : *hypo-échogène contour net lobulé = 86% *aspect bénin = 16% *normale = 7% - IRM : *aspect bénin = 24% *prise de contraste en couronne = 77% *aspect de « washout » = 90% IRM Uematsu T. et coll. Radiology 2009 59 patientes triple-négatifs - Prise de contraste de type «masse» = 95% - Contours réguliers = 39% - Prise de contraste en couronne = 80% *Hypersignal en T2 *Nécrose intra-tumorale - Aspect de «Washout» = 50% Synthèse littérature Diagnostic triple-négatifs difficile - 10-15% non détectables (mammographie-échographie) *aspect morphologique trompeur .mammographie : dans 35% .échographie : dans 15% *signes mammographiques et échographiques = soit frustres soit évoquent bénin - IRM : plus discriminantes mais non déterminantes *aspects bénins = 20 à 25% *surtout étude cinétique importante : .prise de contraste avec aspect en couronne .aspect de «Washout» dans 90% R. Gilles, C. Feger Lettre de Sénol. 2010 Le pronostic des différents sous-types de cancer liés à leurs possibilités thérapeutiques - Cancers aux meilleurs pronostics *luminal A : .très hormono-dépendant .effet bénéfique HT > CT anti-estrogènes TAM inhibiteurs aromatases anastrozole, letrozole, exemestane *luminal B : .hormono-dépendance modérée HT + CT (prolifération) Pronostic - Cancers de mauvais pronostic mais existence d’un traitement ciblé efficace ERB B2 sur-exprimé *trastuzumab (Herceptin) *CT + Herceptin : durée 1 an (ou plus) *amélioration survie Pronostic Cancers de mauvais pronostic sans traitement ciblé actuel - Triple-négatifs/basal-like *RE- RP- : Ø HT *ERB B2- : Ø Herceptin *grade 3 : CT+ réponse rapide mais métastases viscérales rapides *évaluation bevacizumab (Avastin)® : échec inhibiteur de l’angiogénèse (sein) *évaluation en attente : inhibiteur de PARP espoir
