Inhibiteurs de l enzyme de conversion et diabète
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Mauisepoint cholestérol total, diminution du HDLcholestérol, tabagisme, existence d’une micro-albuminurie. Les 9 297 patients inclus dans l’étude étaient composés de 2 480 femmes, de 5 128 sujets de plus de 65 ans, de 8 162 sujets présentant une pathologie cardiovasculaire, de 4 355 hypertendus et de 3 577 diabétiques. Les sujets ont été assignés, par tirage au sort, au ramipril à la dose de 10 mg ou au placebo, et ont été suivis pendant une durée d’environ 4 ans et demi. Les résultats de cette étude ont mis en évidence une réduction très significative des principaux critères de morbi-mortalité cardiovasculaire : décès de cause cardiovasculaire et de causes diverses, réduction de survenue des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux (tableau I). D’autres résultats également très significatifs ont été obtenus sur des critères secondaires, comme la réduction de la mortalité globale de 17 % (p < 0,005), des gestes de revascularisation de 15 % (p = 0,002), mais il n’y a pas eu de diminution significative de la fréquence de l’hospitalisation pour angor instable et pour poussée d’insuffisance cardiaque. Dans ce travail, la diminution globale des complications cardiovasculaires et, en particulier de la progression de la néphropathie, ne semble pas pouvoir être expliquée par la seule diminution des valeurs tensionnelles, car les chiffres tensionnels n’ont baissé que de 3 mmHg pour la pression artérielle sys- Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et diabète S. Fages*, M. Laville* Le rôle des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) pour prévenir l’aggravation de l’albuminurie et la diminution de la filtration glomérulaire du diabétique est depuis de nombreuses années clairement admis. Les IEC ont aussi prouvé leur efficacité dans la réduction de la mortalité dans les suites précoces d’un infarctus du myocarde chez des sujets présentant une dysfonction ventriculaire gauche ou une insuffisance cardiaque. Cet effet protecteur des IEC a été également démontré pour les sujets diabétiques. Il semblerait que l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone soit un facteur important de l’augmentation du risque cardiovasculaire pouvant expliquer l’efficacité des IEC dans ces circonstances. Études HOPE et MICRO-HOPE L’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) (1) est une étude multicentrique internationale dont l’objectif principal a été d’étudier l’effet des IEC sur la réduction des événements cardiovasculaires dans une population de sujets de plus de 55 ans présentant un risque important d’accident cardiovasculaire mais ne souffrant pas d’insuffisance cardiaque (fraction d’éjection > 40 %). Les nombreuses études démontrant le bénéfice de l’utilisation des IEC dans la prévention des accidents cardiovasculaires n’avaient, jusqu’alors, inclus que des sujets sans altération de la fonction ventriculaire gauche. De la même manière, peu d’études avaient évalué le bénéfice des IEC en prévention primaire et secondaire. Les résultats de l’étude HOPE ont été publiés en janvier 2000 dans le New England Journal of Medecine (1) et dans The Lancet (2). Cette étude de grande envergure a concerné 9 297 patients recrutés dans 267 centres, suivis sur une durée moyenne de 4 ans et demi. * Service de diabétologie-endocrinologienutrition, hôpital Édouard-Herriot, Lyon. Le Courrier de l’Arcol (2), n° 3, septembre 2000 Les critères d’inclusion des sujets de cette étude étaient : un âge supérieur à 55 ans, des antécédents de maladie coronarienne, d’AVC, d’atteinte vasculaire périphérique, l’existence d’un diabète associé à au moins un des facteurs de risque suivants : hypertension artérielle, augmentation du Tableau I. Étude HOPE : critères principaux de morbi-mortalité cardiovasculaire. Décès d'origine cardiovasculaire Infarctus du myocarde Accidents vasculaires cérébraux IDM AVC Décès cardiovasculaires Mortalité totale * Réduction du risque relatif. 124 Groupe ramipril (%) n = 464 5% Groupe placebo (%) n = 465 2% RRR* (%) p 14 17,8 – 22 0,001 9,9 3,4 6,1 10,4 12,3 4,9 8,1 12,2 – 22 – 31 – 25 – 26 0,001 0,001 0,001 0,001 Mauisepoint tolique et de 2 mmHg pour la pression artérielle diastolique. L’étude DIABHYCAR, en cours de réalisation, a d’ailleurs pour objectif de démontrer que les IEC à faibles doses, inefficaces sur les chiffres tensionnels, pourraient malgré tout limiter les événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus ou non, présentant une albuminurie positive (3). Les IEC présentent de nombreuses propriétés qui ne se limitent pas à la simple inhibition de l’enzyme de conversion. Ils s’opposent également à la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, ils préviennent la rupture de la plaque, améliorent la fonction ventriculaire gauche et augmentent la fibrinolyse. L’ensemble de ces effets pourrait également expliquer le rôle protecteur des IEC sur l’endothélium vasculaire. À partir de cette étude HOPE a été réalisée une étude ancillaire appelée MICROHOPE (2), analysant plus particulièrement les résultats de la population diabétique. Son objectif était d’évaluer l’efficacité du ramipril et/ou de la vitamine E dans la prévention du risque de survenue des décès d’origine cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’accidents vasculaires cérébraux et dans la prévention de la néphropathie diabétique. Une cohorte de 3 657 diabétiques a été étudiée, composée de sujets d’une moyenne d’âge de 65 ans, ayant débuté un diabète après l’âge de 30 ans, présentant, pour la très grande majorité (98 %), un diabète de type 2 traité par antidiabétiques oraux seuls ou associés à l’insuline, par régime seul ou par insuline. Il est intéressant de noter que seulement 31 % avaient une hémoglobine glycosylée pathologique, 32 % présentaient une microalbuminurie positive (20-200 µg/min) et que 56 % d’entre eux étaient hypertendus ( 160 mmHg pour la systolique et/ou 90 mmHg pour la diastolique). Dans le sous-groupe des diabétiques, les résultats (tableau II) démontrent que le ramipril semble être tout aussi efficace dans la prévention des événements primaires et secondaires, et en particulier dans la prévention des complications liées au diabète, comme le risque d’apparition d’une néphropathie diabétique. IEC et insulinorésistance Un résultat très intéressant de cette étude est la réduction significative de l’incidence des diabètes dans la population traitée par ramipril (102 vs 155 ; RR = 0,66 p < 0,001). Ce résultat va de pair avec celui de l’étude CAPP (Captopril Prevention Project), démontrant une diminution de 21 % (p = 0,07) de l’incidence des diabètes chez les sujets traités par captopril (4). Les mécanismes pouvant expliquer cet effet du ramipril sont multiples, mais une première hypothèse serait une améliora- Tableau II. Étude MICRO-HOPE : critères principaux de morbi-mortalité cardiovasculaire dans le sous-groupe diabétique. Décès d’origine cardiovasculaire Infarctus du myocarde Accidents vasculaires cérébraux IDM AVC Décès cardiovasculaires Mortalité totale Progression de la néphropathie diabétique Groupe ramipril (%) n = 1 808 Groupe placebo (%) n = 1 769 RRR* (%) p 15,3 19,8 – 25 0,0004 10,2 4,2 6,2 10,8 6,5 12,9 6,1 9,7 17 8,4 – 22 – 33 – 37 – 24 – 24 0,01 0,0074 0,0001 0,004 0,027 * Réduction du risque relatif. 125 tion de la sensibilité à l’insuline sous IEC. De nombreuses études ont tenté de démontrer cet effet, et il semblerait qu’un grand nombre d’IEC améliorent la sensibilité à l’insuline de l’organisme par un mécanisme encore peu connu (5, 6). Cependant, les données de la littérature sont assez contradictoires en fonction du type d’IEC étudié, de la durée du traitement, de la posologie administrée et des moyens d’évaluation de l’insulinosensibilité. Chez l’homme, le captopril améliorerait la sensibilité à l’insuline en augmentant le pic précoce de secrétion d’insuline et en diminuant la réponse tardive de l’insuline au glucose sans modifier la concentration basale d’insuline (7). Plusieurs travaux sur le rat insulinorésistant et hypertendu ont conclu à une amélioration de l’insulinosensibilité de ces rongeurs par le biais de l’inhibition du métabolisme des bradykinines par les IEC favorisant la vasodilatation et l’utilisation périphérique du glucose (8). Une autre hypothèse pourrait être une restauration de la composition en fibres musculaires de type I induite par les IEC chez ces mêmes rats génétiquement insulinorésistants et hypertendus présentant une diminution des fibres musculaires de type I à l’origine de l’insulinorésistance (9). Devant la divergence des données de la littérature concernant l’amélioration de l’insulinosensibilité par les IEC, et devant la différence de cinétique et de biodisponibilité tissulaire des IEC, on peut se demander s’il existe également, en ce qui concerne l’amélioration de l’insulinosensibilté un effet dépendant du type de l’IEC utilisé. Une très intéressante étude prospective, parue dans le New England Journal of Medicine du 30 mars 2000 (10) a été conduite dans le même temps que l’étude HOPE. L’objectif de ce travail était d’étudier l’incidence du diabète dans une population de sujets de 45 à 64 ans non diabétiques, hypertendus ou non, avec ou sans traitement à visée cardiovasculaire. Un total de 12 550 sujets ont été inclus dans cette étude, pour un suivi d’une durée de six ans. Les différentes thérapeutiques principalement utilisées par les sujets en cours de traitement étaient les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, les diurétiques thiazidiques. Dans cette étude, 3 804 sujets hypertendus ont été inclus dont 1 474 non traités. Durant les six années de suivi, 1 146 nouveaux cas ont été diagnos- Le Courrier de l’Arcol (2), n° 3, septembre 2000 Mauisepoint tiqués, soit une incidence de 16,6 nouveaux cas sur 1 000 par an. L’analyse de ce résultat, en fonction de l’existence ou non d’une hypertension artérielle, a montré que l’incidence du diabète était plus importante dans la population hypertendue et que le risque de survenue du diabète était plutôt associé à l’existence d’une HTA qu’à la prise d’une médication particulière. Le risque de diabète chez les sujets hypertendus n’a pas été différent, que les sujets soient traités ou pas. Après appariement avec l’âge, le sexe, la race, l’utilisation d’autres traitements antihypertenseurs que ceux précédemment cités, il n’a été constaté qu’une augmentation de 28 % des cas de diabète chez les sujets sous bêtabloquants par rapport aux sujets ne prenant aucun traitement. Au total, dans cette étude prospective, il semblerait que les sujets hypertendus développeraient deux fois plus souvent un diabète que les normotendus. Il n’existe pas d’augmentation du risque chez les sujets traités par IEC, inhibiteurs calciques ou diurétiques thiazidiques, mais il n’existe pas non plus de diminution de ce risque en fonction du type de traitement employé. Cependant, sous bêtabloquants, il existe une augmentation de 28 % du risque de diabète que les sujets soient hypertendus ou pas. Il semble donc, d’après ces résultats, que l’existence d’une hypertension artérielle définie par une tension artérielle systolique 140 mmHg ou une tension artérielle diastolique 90 mmHg soit un important facteur de risque de développement d’un diabète de type 2. Le Courrier de l’Arcol (2), n° 3, septembre 2000 Conclusion Depuis quelques années, la multiplicité des études concernant l’évaluation des thérapeutiques antihypertensives dans la prévention des événements cardiovasculaires, chez des sujets à risque, nous a fait prendre conscience de l’intérêt essentiel de la prise en charge précoce de ces patients. Cette attitude est d’autant plus justifiée pour des populations à risque comme les sujets diabétiques mais, semble-t-il également, pour les sujets prédisposés au diabète. Les IEC, qui avaient jusqu’alors fait la preuve de toute leur efficacité dans la prévention de la dégradation de la fonction rénale semblent avoir un nouvel avenir dans “la prévention du diabète”. Des études complémentaires sur les mécanismes à l’origine de l’amélioration de l’insulinosensibilité par les IEC sont indispensables pour mieux comprendre les spécificités de chaque produit et pour faciliter nos prescriptions chez ● les sujets à risque. diabetes mellitus : results of the HOPE Study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000 ; 355 : 253-8. 3. Marre M, Lièvre M, Chatellier G, Plouin PF for the DIABHYCAR study group. ACE inhibitors and diabetics with albuminuria. Lancet 1995 ; 346 : 1638 (letter). 4. Hansson L. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension : the captopril Preventon Project randomised trial. Lancet 1999 ; 353 : 611-6. 5. Nawano M. Imidapril, an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, improves insulin sensitivity by enhancing signal transduction via insulin receptor substrate proteins and improving vascular resistance in the Zucker fatty rat. Metabolism 1999 ; 48 (10) : 1248-55. 6. Galletti F. Controlled study of the effect of angiotensin converting enzyme inhibition versus calcium-entry blockade on insulin sensitivity on overweight hypertensive patients : Trandolapril Italian Study (TRIS). J Hypertens 1999 ;17 (7) : 439-45. 7. Pollare T. A comparison of the effects of hydrochlorthiazyde and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. N Engl J Med 1989 ; 321 : 868-73. 8. Henriksen EJ. ACE inhibition and glucose trans- Références 1. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000 ; 342 : 145-53. 2. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with 126 port in insulinresistant muscle : roles of bradykinin and nitric oxide. Am J Physiol 1999 ; 277 : R332-6. 9. Higashiura K. The effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor and an angiotensinII receptor antagonist on insulin resistance in fructose-fed rats. Am J Hypertens 2000 ;13 (3) : 290-7. 10. Todd W Gress. Hypertension and anti-hypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000 ; 342 : 905-12. 11. James R. Sowers. Anti-hypertensive therapy and the risk of type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000 ; 342 : 969-70.
