Inflammation et athérosclérose

Inflammation et athérosclérose
Z. Mallat*, A.Tedgui*
L’
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I
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L
Les études expérimentales les plus récentes, associées aux observations anatomopathologiques faites sur des plaques d’athérosclérose
humaines, permettent d’affirmer aujourd’hui que l’athérosclérose est
une maladie inflammatoire chronique des grosses artères à localisation intimale, l’agent d’agression entraînant la réaction inflammatoire
étant le cholestérol-LDL (lipoprotéines de faible densité) sous une
forme oxydée. L’inflammation intervient à tous les stades de l’athérosclérose : formation des stries lipidiques riches en macrophages
spumeux, développement des lésions fibro-musculaires contenant
des cellules musculaires lisses dans la chape fibreuse, déstabilisation
de la plaque par activation des métalloprotéinases matricielles et
rupture de la plaque, formation du thrombus occlusif par contact entre
le sang circulant et le noyau lipidique contenant du facteur tissulaire
et des microparticules apoptotiques procoagulantes, survenue des
accidents coronariens aigus.
es cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux constituent
l’une des premières causes de mortalité dans le monde. Leur prévalence devrait
croître dans les prochaines années en raison,
principalement, de l’adoption de modes de
vies “occidentaux” avec leurs facteurs de
risque inhérents. Les accidents ischémiques
aigus sont, dans la majorité des cas, la traduction clinique de la maladie athéromateuse.
Ils sont consécutifs à une rupture ou à une
érosion de la plaque d’athérosclérose et à la
formation d’un thrombus obstruant la lumière
vasculaire.
L
Développement
des lésions athéromateuses
Le XXe siècle a été dominé par deux grands
courants de pensée sur la pathogénie et l’étiologie de l’athérosclérose. Au début du siècle,
les travaux d’Anitschkow et Chalatow (1913)
* INSERM U541, Biologie et pathologie moléculaire du vaisseau, hôpital Lariboisière, Paris.
mirent en évidence le rôle du cholestérol dans
l’athérosclérose expérimentale, donnant naissance à l’hypothèse de l’infiltration lipidique
comme facteur déclenchant la formation de
la plaque, hypothèse que plus personne ne
conteste aujourd’hui. Plus tard, Russell Ross
développa une deuxième théorie, connue
comme la théorie de la “réponse à l’effraction endothéliale”, selon laquelle une lésion
de l’endothélium serait le primum movens de
l’athérosclérose. Après mise à nu de la matrice
conjonctive sous-endothéliale, les plaquettes
adhéreraient à la lésion et, une fois activées,
elles libéreraient un facteur mitogène, le
platelet derived growth factor (PDGF). Le
PDGF favoriserait alors la prolifération des
cellules musculaires lisses (CML) dans l’intima. Il y aurait ensuite accumulation de
lipides dans les CML proliférantes, qui se
transformeraient en cellules spumeuses. Cette
conception de l’athérosclérose s’est révélée
totalement inexacte. On n’a jamais pu mettre
en évidence un quelconque processus de
dégénérescence, de rupture ou de desquamation endothéliale à l’origine du processus
athéroscléreux. Bien au contraire, après des-
Le Courrier de l’Arcol et de la SFA (3), n° 2, avril/mai/juin 2001
48
truction volontaire de l’endothélium, les
plaques d’athérosclérose se développent de
préférence dans les zones où le revêtement
endothélial est nouvellement reformé. L’endothélium conserve son intégrité structurale
au cours du développement de l’athérosclérose, mais se présente dans un état d’activation inflammatoire qui favorise le recrutement
des monocytes et des lymphocytes circulants.
En outre, les plaquettes n’interviennent pas
dans la genèse de la plaque. Elles participent,
en partie, à la formation du thrombus fibrinoplaquettaire après rupture ou érosion de la
plaque, entraînant la survenue d’un syndrome
coronarien aigu. Enfin, la prolifération des
CML n’est en rien délétère. Elle constitue une
étape essentielle de la réparation tissulaire.
Les CML assurent la stabilité de la plaque
d’athérosclérose : les plaques riches en CML
et collagène et pauvres en macrophages sont
cliniquement silencieuses.
La description anatomopathologique moderne
de l’athérosclérose retient trois stades évolutifs : strie lipidique, lésion fibrolipidique
et lésion compliquée (1). Une classification
beaucoup plus détaillée avait été proposée par
H. Stary, qui divise les événements pathologiques en huit stades. Cette classification suggère que les lésions évoluent avec l’âge du
sujet en passant successivement d’un type
lésionnel au type immédiatement supérieur.
Cependant, cette hypothèse n’est pas complètement vérifiée par les études anatomopathologiques les plus récentes (1).
Les études expérimentales les plus récentes,
associées aux observations anatomopathologiques faites sur des plaques d’athérosclérose
humaines, permettent d’affirmer aujourd’hui
que l’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des grosses artères à localisation intimale (2), l’agent d’agression
entraînant la réaction inflammatoire étant le
cholestérol-LDL (lipoprotéines de faible densité) sous une forme oxydée.
La pénétration des LDL
dans la paroi : étape essentielle
de la formation de la plaque
Les LDL interviennent dans les toutes premières étapes du processus athéroscléreux.
Elles s’accumulent dans l’espace sous-endothélial, ce qui déclenche le recrutement et
l’infiltration de monocytes circulants dans
l’intima, conduisant à la constitution de stries
graisseuses, dites “stries lipidiques”, à la
surface luminale. Dans les stries lipidiques
déjà visibles chez des fœtus portés par des
mères hypercholestérolémiques, la présence
de macrophages est toujours associée à celle
de LDL oxydées, alors que les lésions riches
en LDL natives, non oxydées, sont exemptes
de macrophages (3). Il est ainsi possible d’établir la chronologie des premiers événements
de l’athérosclérose : 1/ infiltration lipidique,
2/ modifications oxydatives des LDL (4),
3/ recrutement monocytaire (figure 1).
L’oxydation des LDL par les cellules endothéliales, mais pas par les CML ou par les
macrophages, nécessite le contact entre LDL
et cellules. La production cellulaire de radicaux libres pourrait être à l’origine de l’oxydation des LDL. Une modification conformationnelle de l’apolipoprotéine B (apo B)
s’ensuit, qui entraîne une perte de la reconnaissance par le récepteur des LDL natives,
mais lui confère la capacité de se lier aux
récepteurs dits “éboueurs” (scavenger).
Par ailleurs, les LDL immobilisées dans la
matrice extracellulaire sous-endothéliale peuvent subir une attaque enzymatique, avec
génération de particules de LDL non oxydées
de 10 à 200 nm de diamètre, capables d’activer le complément et d’induire une réponse
inflammatoire au niveau des cellules vasculaires et des macrophages (5).
Recrutement
des monocytes-macrophages
et formation des cellules spumeuses
Une fois les LDL séquestrées dans l’intima,
les monocytes circulants s’immobilisent à la
surface de l’endothélium, le traversent, puis
se différencient en macrophages au contact
des protéines de la matrice extracellulaire
(figure 1). L’adhérence des monocytes à l’endothélium implique la liaison de molécules
de structure exprimées à la surface endothéliale, VCAM-1 ou ICAM-1, à des ligands de
la famille des intégrines, présents sur la membrane des leucocytes, respectivement VLA4 (42) et LFA-1 (L2, CD11a/CD18).
Ces molécules sont peu, ou pas, exprimées à
la surface d’un endothélium normal, mais leur
expression peut être induite par les LDL oxydées (6) ou par les cytokines pro-inflammatoires : tumor necrosis factor (TNF), interleukine 1 (IL-1). Les LDL oxydées sont très
probablement l’agent de stimulation primaire
intervenant dans l’activation des cellules
endothéliales, les cytokines inflammatoires
secondairement exprimées par les cellules de
la plaque intervenant comme facteur d’am-
Figure 1. Représentation schématique des différentes étapes de la formation de la strie lipidique.
1/ Pénétration et accumulation des LDL dans l’intima. 2/ Oxydation des LDL (Ox-LDL) et modifications enzymatiques (E-LDL). 3/ Recrutement, margination et diapédèse des monocytesmacrophages. 4/ Captation des LDL modifiées par les macrophages par l’intermédiaire des récepteurs “éboueurs” (scavenger) et transformation des macrophages en cellules spumeuses.
plification et de pérennisation de l’activation
endothéliale. Des travaux récents semblent
indiquer que la réponse inflammatoire de l’endothélium aux LDL oxydées est déterminée
génétiquement (7). Cette découverte a été
obtenue sur des souris de fonds génétiques
différents, souris C57BL/6 et souris C3H,
dont on connaissait les différences de susceptibilité à l’athérosclérose en réponse à un
régime athérogène, les souris C3H étant résistantes et les C57BL/6 sensibles. On a longtemps pensé que cette différence était due au
fait que le régime athérogène entraîne une
baisse significative des niveaux plasmatiques
de HDL chez les souris C57BL/6, mais pas
chez les souris C3H. Or, cela n’est pas suffisant pour expliquer la différence entre les
deux souches. En effet, lorsque les souris C3H
résistantes à l’athérosclérose sont croisées
avec des souris déficientes en apolipoprotéine
E (apo E-/-), leur niveau de cholestérol plasmatique augmente considérablement et atteint
des niveaux identiques, voire supérieurs, à
ceux des souris apo E-/- sur fonds C57BL/6,
avec un taux de HDL équivalent dans les
deux souches. Toutefois, leur résistance à
l’athérosclérose demeure inchangée (7). Des
différences de sensibilité des monocytes ne
sont pas non plus en cause. La transplanta-
49
tion de cellules de moelle de souris sensibles
C57BL/6 à des souris résistantes C3H ne
modifie pas la résistance de ces dernières. En
revanche, les cellules endothéliales de souris
C3H ne s’activent pratiquement pas en présence de LDL oxydées, alors que les cellules
de C57BL/6 expriment de façon importante
le facteur hématopoïétique monocyte-colonystimulating factor (M-CSF), la chimiokine
monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) et
la molécule d’adhérence VCAM-1.
Le monocyte adhérent pénètre dans l’intima
à travers les jonctions interendothéliales
sous l’effet de facteurs chimiotactiques,
dont la MCP-1, qui a été retrouvée dans la
plaque d’athérosclérose humaine, abondamment exprimée par les macrophages et par
les CML. Son rôle dans l’athérogenèse est
démontré par des travaux réalisés chez des
souris déficientes en MCP-1 ou en récepteur de MCP-1, le CCR2 (8) : ces souris
ne développent quasiment plus de lésions
athéroscléreuses.
Pour se transformer en cellules spumeuses,
les macrophages captent et internalisent de
grandes quantités de LDL oxydées par l’intermédiaire de récepteurs (scavenger) (SR-AI,
SR-AII, CD36, CD68) qui, à l’inverse du
récepteur classique des LDL normales (ré-
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cepteur de Brown-Goldstein), ne sont pas
régulés négativement par le contenu intracellulaire en cholestérol. L’importance du
récepteur scavenger SR-A dans l’athérosclérose est soulignée par des expériences chez
les souris apo E-/- déficientes en récepteurs
SR-A : elles développent nettement moins
de lésions athéroscléreuses que les souris
apo E-/- dotées de récepteurs normaux (9).
Les monocytes-macrophages dans la plaque
ont la capacité de s’y multiplier. Le M-CSF,
facteur hématopoïétique de différenciation
et de prolifération des monocytes, est produit
localement par les cellules endothéliales et
les CML de la plaque d’athérosclérose
humaine, et contribue au processus athéroscléreux. La multiplication et la différenciation des monocytes-macrophages dans la
plaque sont d’une importance capitale dans
l’athérogenèse, comme en témoigne l’absence quasi totale de lésions athéroscléreuses
chez les souris apo E-/- déficientes en
M-CSF (10). On peut donc penser que les
macrophages qui pénètrent dans la paroi pour
épurer l’intima de la surcharge en cholestérol entretiennent un cercle vicieux en activant
les cellules endothéliales et en augmentant la
perméabilité aux LDL, à travers la production de cytokines pro-inflammatoires.
Tableau I. Exemples de cytokines pro-inflammatoires exprimées par les cellules de la plaque
d’athérosclérose.
C. endo.
CML
Macrophage
Lymphocyte
TNF
–
+
+
+
IL-1
+
+
++
–
IL-2
–
–
–
+
IL-8
+
?
+
–
IL-12
–
–
++
–
IFN
–
–
–
+
MCP-1
+
+
+
–
M-CSF
+
+
+
–
IL : interleukine. IFN : interféron. MCP : monocyte chemoattractant protein. M-CSF : monocyte-colony-stimulating factor.
loprotéinases capables de dégrader les protéines de la matrice extracellulaire (matrix
metalloproteinases, MMP). Ces cytokines
stimulent l’activité de la MMP-2 exprimée
de façon constitutive par les CML, et induisent l’expression d’une autre gélatinase, la
MMP-9, ainsi que la MMP-3, qui dégrade les
protéoglycanes et l’élastine (12). L’activité
des MMP est inhibée par des inhibiteurs tissulaires de métalloprotéinases (tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP-1, -2) produits de façon constitutive par les CML.
Médiateurs pro-inflammatoires
Les macrophages et les lymphocytes infiltrant la lésion athéroscléreuse entretiennent
une réaction inflammatoire chronique. Cette
réaction fait intervenir des médiateurs
solubles, les cytokines, d’origine mixte, leucocytaire et vasculaire, ainsi que les molécules immunorégulatrices membranaires
CD40/CD40L (ligand du CD40). Un grand
nombre de cytokines pro-inflammatoires sont
présentes dans la plaque athéroscléreuse :
TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, oncostatineM, interféron (IFN) (tableau I). Elles peuvent, d’une part, provoquer le recrutement
des monocytes en stimulant la libération de
la chimiokine, MCP-1, par les cellules de la
plaque et, d’autre part, favoriser leur adhérence à l’endothélium en induisant l’expression par les cellules endothéliales des molécules d’adhérence VCAM-1 et ICAM-1
(figure 2). Les cytokines peuvent par ailleurs
moduler l’activité des CML (figure 3). La
production des collagènes de types I et III
par les CML est fortement inhibée par
l’IFN (11). En outre, l’IL-1 et le TNF
induisent l’expression par les CML de métal-
Figure 2. Rôles proathérogènes des cytokines pro-inflammatoires. Les cytokines pro-inflammatoires peuvent intervenir dans le développement des lésions athéroscléreuses en stimulant l’expression des chimiokines et des molécules d’adhérence, essentielles pour le recrutement des monocytes et des lymphocytes dans la plaque. Elles peuvent également participer
aux événements plus tardifs de l’athérosclérose, précipitant la survenue de thrombose après
érosion ou rupture de la plaque et induction d’un état procoagulant associé à l’apoptose et à
l’expression du facteur tissulaire.
Le Courrier de l’Arcol et de la SFA (3), n° 2, avril/mai/juin 2001
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Figure 3. Interactions entre cellules inflammatoires et CML dans la chape fibreuse de la plaque
d’athérosclérose. Sous l’effet de facteurs de croissance sécrétés par les macrophages, les CML
synthétisent des fibres de collagène pour constituer une chape fibreuse qui stabilise la plaque
d’athérosclérose. Mais les macrophages libèrent des protéases matricielles et, avec les lymphocytes, sécrètent des cytokines pro-inflammatoires qui provoquent l’apoptose des CML et
diminuent leur capacité de synthèse des protéines fibreuses, concourant ainsi à la fragilisation de la chape fibreuse.
Toutefois, les cytokines IL-1 et TNF ne
modifient guère l’expression des TIMP. On
peut donc s’attendre, dans une plaque où
l’infiltrat inflammatoire est important et où
l’IL-1, le TNF et l’IFN sont exprimés, à
une augmentation des MMP sous l’effet de
l’IL-1 et du TNF, et à une diminution de la
production des protéines de la matrice extracellulaire sous l’effet de l’IFN, sans modification du niveau des TIMP, avec comme
conséquence une dégradation de la matrice
extracellulaire et une fragilisation de la chape
fibreuse (figure 3). Le rôle de l’IFN a été
évalué chez la souris apo E-/- déficiente en
récepteurs de l’IFN. Ces souris présentent
une très nette réduction de la taille des lésions
athéroscléreuses avec une forte augmentation
du contenu en collagène, ce qui confirme
l’importance de l’IFN comme régulateur
négatif de la production des protéines matricielles (13). En outre, les cytokines proinflammatoires de la plaque peuvent aussi
intervenir dans les complications thrombotiques associées à l’athérosclérose (voir
pages 52-53) (14) (figure 2).
Immunité acquise et athérosclérose
L’identification des sous-types lymphocytaires T dans la plaque d’athérosclérose a
révélé une certaine hétérogénéité. Certains
Tableau II. Cytokines anti-inflammatoires exprimées par les cellules de la plaque d’athérosclérose.
C. endo.
CML
Macrophage
Lymphocyte
IL-6
+
+++
++
–
IL-10
–
+
++
–
TGF
+
+
+
–
IL : interleukine. TGF : transforming growth factor.
51
portent le marqueur CD4, d’autres, moins
nombreux, sont CD8. Les lymphocytes
CD4+ sont polyclonaux d’origine puisque
les phénotypes des TCR sont mixtes : -
ou -, en plus faible proportion. Les natural killers sont quasi absents des lésions
d’athérosclérose. La présence de ces lymphocytes T est importante sur les plans étiologique et évolutif de la maladie athéromateuse. Ils sont le témoin d’une réponse
immune et peuvent moduler les fonctions
vasculaires. Les lymphocytes de la plaque
expriment les molécules de classe II du
CMH, l’IFN, l’IL-2 et ses récepteurs. En
outre, ces lymphocytes T sont, pour la plupart, des cellules mémoire exprimant le
CD45RO (15). L’ensemble de ces données
indiquent que ces cellules sont dans un phénotype d’activation plutôt chronique. Les
CML adjacentes aux lymphocytes T expriment souvent les molécules HLA-DR de
classe II du CMH, probablement induites par
l’IFN d’origine lymphocytaire. Le système
CD40/CD40L d’activation lymphocytaire
semble jouer un rôle important dans l’athérogenèse. Les souris apo E-/- déficientes en
CD40L développent nettement moins de
lésions avancées que les souris sauvages (16).
Balance inflammatoire
dans l’athérosclérose
Le schéma inflammatoire de l’athérosclérose ressemble de très près à ce qui est habituellement décrit dans les pathologies
inflammatoires chroniques plus classiques,
telles que la glomérulonéphrite, la polyarthrite rhumatoïde, la pancréatite ou la cirrhose : infiltrat inflammatoire composé de
lymphocytes et de macrophages, puis prolifération des cellules mésenchymateuses (2).
Une différence avec les autres maladies
inflammatoires est que les neutrophiles ne
semblent jouer aucun rôle dans l’athérosclérose. Si l’on accepte le principe selon
lequel l’athérosclérose est le résultat d’une
réaction inflammatoire chronique à localisation intimale, il convient alors d’envisager que l’athérosclérose, comme toute réaction inflammatoire, s’accompagne de la
production de cytokines anti-inflammatoires
qui participent à la résolution de l’inflammation. Parmi les cytokines anti-inflammatoires (IL-4, IL-13, TGF et IL-10), l’IL-10
est certainement la plus intéressante dans le
contexte de l’athérosclérose (tableau II).
Les cytokines anti-inflammatoires sont en
Le Courrier de l’Arcol et de la SFA (3), n° 2, avril/mai/juin 2001
Figure 4. Effets anti-athérogènes de l’IL-10. L’IL-10 peut à la fois prévenir le développement des
lésions d’athérosclérose, en inhibant l’activation des cellules vasculaires et des macrophages,
et contribuer à la stabilité de la plaque en inhibant les MMP, le facteur tissulaire et l’apoptose.
général produites par les lymphocytes T de
type Th2, mais l’IL-10 se singularise dans
la mesure où elle est également produite en
grandes quantités par les macrophages et où
elle intervient dans le contrôle direct de la
production de TNF. Par ailleurs, l’IL-10
inhibe l’expression par les macrophages des
métalloprotéinases, MMP-1 et MMP-9, et
stimule l’expression de l’inhibiteur endogène des MMP, le TIMP-1 (17). Elle inhibe
l’activation du facteur de transcription
NF-B, ainsi que l’expression par les
monocytes activés du TF. L’ensemble de ces
propriétés fait de l’IL-10 une cytokine potentiellement anti-athérogène et antithrombotique (figure 4). Elle est présente dans les
plaques d’athérosclérose humaines et,
comme attendu, son expression locale est
inversement corrélée aux signes d’inflammation et à la mort des cellules par apoptose (18). L’IL-10 est impliquée dans le
développement des lésions athéroscléreuses,
comme le démontre une approche expérimentale utilisant des souris déficientes en
IL-10 (IL-10-/-). Ces souris, élevées dans un
milieu protégé des pathogènes environnementaux et mises sous régime athérogène,
développent des plaques d’athérome trois
fois plus grosses que celles des souris
témoins (19, 20). Par ailleurs, lorsque les
souris IL-10-/- sont soumises au même
régime athérogène, mais qu’elles sont élevées dans un environnement conventionnel,
elles développent des lésions athéroscléreuses trente fois plus grosses que celles des
souris IL-10+/+. Ces expériences suggèrent
que des agents infectieux, dont certains ont
été impliqués dans l’athérosclérose chez
l’homme, ne pourraient se révéler délétères que dans un contexte immuno-inflammatoire de déséquilibre de production
d’IL-10. En outre, les études réalisées sur
les souris IL-10-/- ont également montré
l’importance potentielle de cette cytokine
dans la stabilité de la lésion. Les plaques de
souris IL-10-/- contiennent plus de lymphocytes T, plus d’IFN et moins de collagène,
caractéristiques des plaques instables et
vulnérables (19).
Apoptose et athérosclérose
On savait depuis longtemps que les plaques
d’athérosclérose contiennent des débris
cellulaires provenant principalement, pensait-on, de la nécrose des macrophages. On
sait maintenant que la plaque athéromateuse est le siège d’une intense activité
apoptotique (21). L’apoptose survient essentiellement dans les macrophages, mais tous
les types cellulaires de la plaque peuvent
Le Courrier de l’Arcol et de la SFA (3), n° 2, avril/mai/juin 2001
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être affectés, y compris les cellules endothéliales situées en aval de la sténose maximale et exposées à de faibles niveaux de
cisaillement.
La réaction inflammatoire détermine, en
grande partie, le taux de cellules en apoptose dans la plaque d’athérome. Les cytokines pro-inflammatoires sont capables d’induire l’apoptose de tous les types cellulaires
de la plaque, en partie par la production
excessive de monoxyde d’azote (NO)
conduisant à la formation de peroxynitrite.
L’expression de la NO synthase inductible
est directement corrélée à la survenue
d’apoptose dans la plaque d’athérome
humaine (18). À l’inverse, l’expression
locale de cytokines anti-inflammatoires
comme l’IL-10 est associée à une diminution de l’expression de la NO synthase inductible et à une diminution de l’apoptose dans
la plaque (18). Les LDL oxydées sont également des agents capables de promouvoir l’apoptose des cellules endothéliales,
des CML et des macrophages (22, 23). Les
données récentes de la littérature suggèrent
un rôle important de l’apoptose dans les
complications de la plaque d’athérome et en
particulier dans sa thrombogénicité, à l’origine des accidents ischémiques aigus (voir
ci-dessous).
Complications
des lésions athéromateuses
Notion de stabilité
de la plaque d’athérome
Les manifestations cliniques de la maladie
athéromateuse sont essentiellement dues à
la formation d’un thrombus luminal au
contact de la plaque d’athérome, obstruant
plus ou moins complètement la lumière artérielle (24). Le thrombus se développe au
contact de la plaque lorsque l’endothélium
luminal est dénudé (érosion superficielle) ou
bien lorsque la plaque s’est rompue (rupture
profonde), exposant ainsi du matériel lipidique thrombogène au sang circulant. Une
plaque d’athérome est dite instable, ou vulnérable, lorsqu’elle est particulièrement
sujette à la rupture et à la thrombose. La stabilité de la plaque d’athérome dépend essentiellement de plusieurs éléments intrinsèques
et extrinsèques. La composition de la plaque
est un facteur déterminant. Ainsi, le contenu
en lipides et en macrophages, le contenu en
% macrophages
% lipides
Instables
Stables
cellules musculaires lisses et en collagène,
et la répartition de ces différents éléments
au sein de la plaque conditionnent grandement sa stabilité (25) (figure 5). La présence
d’un pool lipidique important diminue nettement la résistance physique de la plaque,
et les macrophages, par leur capacité à dégrader la matrice extracellulaire, ajoutent à sa
vulnérabilité. En revanche, les cellules musculaires qui synthétisent la matrice extracellulaire contribuent à la formation d’une
chape fibreuse solide et à la stabilisation de
la plaque. À ces facteurs intrinsèques viennent s’ajouter les effets des contraintes circonférentielles (26) et, probablement, ceux
des contraintes de cisaillement (27). Le
risque d’un accident ischémique aigu (angor
instable, infarctus du myocarde, accident
vasculaire cérébral) dépend du nombre de
plaques vulnérables. Malheureusement, il
n’est pas possible pour le moment de détecter d’une façon fiable ces plaques in vivo.
Rupture de la plaque d’athérome
La rupture est une complication des plaques
d’athérome qui présentent un noyau lipidique large occupant plus de 40 % du volume
total de la plaque, et une chape fibreuse fine
riche en macrophages et pauvre en CML (24).
Elle est le résultat du déséquilibre entre les
contraintes circonférentielles auxquelles est
soumise la chape fibreuse et la solidité intrinsèque de la chape, qui détermine sa résistance
à la fracture.
Rôle de l’inflammation
La présence de cytokines inflammatoires peut
promouvoir, au stade initial de l’athérosclérose, la formation de lésions fibro-muscu-
Figure 5. Déterminants
intrinsèques de la stabilité de la plaque (d’après
Felton et al., Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1997 ;
17 :1337-45). Cette représentation suggère que les
plaques instables sont
plus riches en lipides et
en macrophages et plus
pauvres en CML que les
plaques stables.
laires en favorisant la prolifération des CML
et la synthèse de protéines de la matrice extracellulaire. Ce processus, s’il est limité, peut
être bénéfique en participant à la stabilisation
de la plaque d’athérome et en renforçant ses
capacités à s’opposer aux contraintes auxquelles elle est soumise. Cependant, chez
l’homme, la présence de signes généraux
d’inflammation est un facteur de risque
important de la survenue d’accidents ischémiques graves (28, 29) résultant d’une rupture et/ou d’une érosion de la plaque d’athérome, suivies d’une thrombose (plaque
instable). Les zones de rupture de plaque
d’athérome sont caractérisées par la présence
de cellules inflammatoires activées (30). La
réaction inflammatoire locale pourrait
influencer la stabilité de la plaque d’athérome
par ses effets potentiels sur la thrombogénicité de la plaque d’athérome (voir ci-dessous),
et par ses effets sur la matrice extracellulaire
(voir ci-dessus).
Par ailleurs, certains produits du stress oxydant, générés au cours de la réaction inflammatoire, ont des propriétés prothrombogènes
et sont capables d’activer des enzymes de
dégradation de la matrice extracellulaire (les
métalloprotéinases, MMP) (31). Le niveau
de peroxydation lipidique, évalué par spectrométrie de masse des produits d’oxydation
non enzymatique de l’acide arachidonique
(isoprostanes, HETE), est significativement
plus élevé dans les plaques d’athérome carotides instables (ayant été responsables d’accidents ischémiques aigus) que dans les
plaques d’athérome stables (prélevées chez
des patients asymptomatiques), suggérant
que le stress oxydant pourrait influencer la
stabilité de la plaque d’athérome (32).
53
Facteurs favorisant la thrombose
Les cytokines pro-inflammatoires de la
plaque peuvent aussi intervenir dans les complications thrombotiques associées à l’athérosclérose. Les propriétés antithrombotiques
des cellules endothéliales sont profondément
altérées par l’IL-1 ou le TNF, qui augmentent l’activité procoagulante de type tissulaire
et suppriment l’activité anticoagulante relayée
par le système thrombomoduline-protéine C,
en diminuant l’expression de la thrombomoduline (14). Ces cytokines modifient aussi les
propriétés fibrinolytiques des cellules endothéliales en diminuant la production de l’activateur du plasminogène de type tissulaire
(tPA) et en augmentant la production de l’inhibiteur du tPA, le PAI-1.
La plaque d’athérome est riche en facteur
tissulaire activé, surtout présent au niveau
du noyau lipidique. Les données les plus
actuelles font jouer un rôle déterminant à
l’apoptose dans la formation du thrombus
à l’origine des syndromes coronariens
aigus (21). Les cellules inflammatoires,
macrophages et lymphocytes T, constituent
la part la plus importante des cellules en apoptose dans la plaque. L’apoptose des macrophages est fréquemment observée en bordure
du noyau lipidique acellulaire, ce qui suggère
que la mort des macrophages par apoptose
contribue à la croissance du noyau lipidique
dans lequel s’accumulent des microparticules
apoptotiques, fragments membranaires de cellules mortes. Le rôle fonctionnel majeur de
l’apoptose dans la plaque d’athérome est lié
au potentiel procoagulant des cellules et
microparticules apoptotiques. L’apoptose
dans la plaque d’athérosclérose est responsable de l’activation locale du TF, à l’origine
de la thrombogénicité de la plaque (21). On
savait que l’expression et l’activité du TF sont
augmentées dans la plaque d’athérosclérose,
en particulier dans le noyau lipidique, et qu’il
existe une relation entre l’activité TF et la
thrombogénicité de la plaque. Nous savons
maintenant que l’expression extracellulaire
du TF est particulièrement importante dans
les zones apoptotiques et que le TF est libéré
pendant la mort cellulaire, en association avec
des microparticules apoptotiques. Or, l’une
des caractéristiques essentielles des cellules
apoptotiques est l’exposition précoce de la
phosphatidylsérine (PS) à la surface externe
de la membrane plasmique. L’externalisation
de la PS crée un environnement favorable à
l’activation du TF, dont l’activité procoagu-
Le Courrier de l’Arcol et de la SFA (3), n° 2, avril/mai/juin 2001
lante est considérablement augmentée après
l’induction de l’apoptose (33). L’apoptose est
très certainement le facteur déterminant de
la thrombogénicité intraplaque, qui peut
expliquer la formation de thrombus après rupture de la chape fibreuse et mise en contact
du sang avec le noyau lipidique. Ces données
ont été récemment étayées par une étude de
l’équipe de R. Virmani montrant l’existence
d’un nombre important de cellules inflammatoires en apoptose dans les zones de rupture et de thrombose de plaques d’athérome
coronaires chez l’homme (34).
Érosion de la plaque d’athérome
L’équipe de R. Virmani a récemment montré
que la rupture n’est pas la voie finale commune conduisant à la thrombose de la lumière
artérielle au contact d’une plaque d’athérome (35). Ce groupe a identifié l’érosion
superficielle de l’endothélium luminal d’une
plaque fibreuse comme un facteur important
prédisposant à la thrombose artérielle, aux
accidents coronaires aigus et à la mort subite.
Quarante pour cent des thromboses artérielles
sur plaque d’athérome seraient associés à
une érosion superficielle et 60 % à une rupture (35). Selon le groupe de Virmani, et
contrairement aux résultats obtenus par van
der Wal et al. (30), l’érosion superficielle de
la plaque d’athérome n’est pas liée à la présence d’infiltrats inflammatoires. Alors que
les ruptures de plaque sont plus fréquentes
chez les hommes, les sujets hypercholestérolémiques et les patients décédés à la suite
d’un effort, l’érosion de plaque est plus souvent retrouvée chez les femmes, les fumeurs
et les diabétiques.
Différents mécanismes physiopathologiques
pouvant favoriser la thrombose après une érosion endothéliale ont été avancés, parmi lesquels l’adhésion et l’agrégation plaquettaire,
la pauvreté en héparane sulfate du tissu
conjonctif sous-jacent et sa richesse en PF4.
Nous avons récemment observé que certaines
cellules endothéliales luminales des plaques
d’athérome humaines sont en apoptose, suggérant que ce processus peut être impliqué
dans l’érosion endothéliale (34). Par ailleurs,
compte tenu des propriétés proadhésives et
procoagulantes des cellules apoptotiques,
elles pourraient jouer un rôle primordial dans
l’initiation de la cascade de la coagulation et
dans la formation d’un thrombus luminal.
Enfin, des microparticules apoptotiques, qui
sont des fragments membranaires de cellules
mortes, peuvent être retrouvées dans la circulation à l’occasion d’une rupture de plaque
chez des patients admis pour accidents coronaires ischémiques aigus (35). Compte tenu
de leur forte activité procoagulante, elles
pourraient exagérer les états d’hypercoagulabilité rencontrés dans les suites de ces situations cliniques et favoriser ainsi la récidive
d’accidents ischémiques. Elles pourraient
également exercer des activités proapoptotique et pro-inflammatoire. Des microparticules d’origine leucocytaire, produites in
vitro, sont des médiateurs inflammatoires
compétents capables d’activer les cellules
endothéliales (36).
Inflammation et risque
cardiovasculaire en clinique
L’identification, grâce à des données expérimentales chez l’animal et anatomopathologiques chez l’homme, d’un rôle majeur de
l’inflammation dans le développement et l’instabilité de la plaque d’athérosclérose a
conduit à la réalisation d’études prospectives
chez l’homme visant à évaluer le rôle des marqueurs inflammatoires spécifiques ou non
spécifiques dans la survenue des accidents
ischémiques vasculaires. Plusieurs études ont
montré que des taux modérément élevés de
protéine C réactive (CRP), un marqueur non
spécifique d’inflammation systémique, sont
présents chez les patients coronariens à risque
d’infarctus du myocarde, les patients âgés à
risque de maladie coronaire symptomatique,
et ceux à risque d’infarctus lié au tabac (37).
Cependant, l’interprétation de ces données
est complexe, compte tenu de biais de sélection et d’effets confondants de l’âge, du tabac
ou de l’ischémie elle-même, qui peut induire
la réaction inflammatoire. Pour cela, l’avènement d’études prospectives à grande échelle
chez des sujets en apparence sains a permis
une évaluation directe du rôle de l’inflammation “basale” dans la genèse des accidents
ischémiques.
Les données les plus informatives ont été
d’abord fournies par la Physicians Health
Study (PHS), menée dans un groupe
d’hommes d’âge moyen à faible risque de
maladie cardiovasculaire. Ces données indiquent que le risque d’infarctus du myocarde
triple et celui d’accident vasculaire cérébral
double chez les sujets ayant des taux basaux
de CRP dans le quartile supérieur par rapport
aux risques chez les sujets situés dans le quartile inférieur (29). Ces estimations de risque
Le Courrier de l’Arcol et de la SFA (3), n° 2, avril/mai/juin 2001
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étaient stables pendant dix années de suivi et
indépendantes des autres facteurs de risque
cardiovasculaires, parmi lesquels figuraient
le tabac, le cholestérol (total et HDL), les triglycérides, la lipoprotéine (a) et le fibrinogène. En outre, le taux de CRP ajoute à la
valeur prédictive des lipides dans l’évaluation du risque vasculaire. Les arguments épidémiologiques en faveur d’un rôle de la CRP
comme marqueur de risque vasculaire sont
retrouvés dans les différentes populations,
incluant des sujets âgés, des fumeurs et des
femmes ménopausées, ainsi que dans trois
cohortes européennes indépendantes :
MONICA Augsberg, Helsinki Heart Study et
British Regional Practice (38). Dans la majorité de ces études, l’effet de la CRP sur le
risque vasculaire restait significatif après ajustement pour les facteurs de risque traditionnels. Des données récentes montrent également l’association de la CRP avec la mortalité
toutes causes confondues (38).
En plus de la CRP, d’autres produits de la
phase aiguë de l’inflammation, comme la
SAA ou le fibrinogène, et des cytokines
inflammatoires, comme l’IL-6 et le TNF,
sont associés aux événements vasculaires. Par
ailleurs, d’autres marqueurs inflammatoires
plus spécifiques, comme le taux plasmatique
d’ICAM-1 soluble, sont corrélés à la CRP et
sont élevés plusieurs années avant la survenue d’un infarctus du myocarde (37).
Enfin, en plus du rôle bien connu des molécules d’adhésion endothéliales dans le recrutement des cellules inflammatoires dans la
paroi artérielle, des données récentes de la littérature montrent la présence de CRP dans
des foyers inflammatoires de la plaque d’athérosclérose. Des études in vitro suggèrent par
ailleurs un rôle non négligeable de la CRP
dans l’activation des cellules endothéliales,
ce qui laisse à penser, à l’heure actuelle, que
ces “marqueurs” inflammatoires pourraient
également se comporter comme des “acteurs”
de la réaction inflammatoire.
Conclusion
L’athérosclérose est le résultat d’une réaction
inflammatoire mal contrôlée ayant pour but,
à l’origine, l’épuration de la surcharge lipidique intimale. Dans bien des cas, cette fonction est accomplie avec succès. Nous savons,
par exemple, que toutes les stries lipidiques
présentes dans les coronaires dès le plus jeune
âge n’évoluent pas vers la plaque d’athérosclérose. Mais, dans de nombreux cas, la réaction inflammatoire entretient un cercle vicieux
qui conduit à la progression de la lésion avec,
comme conséquence ultime, souvent fatale,
la rupture ou l’érosion de la plaque et la survenue d’un thrombus occlusif. L’identification du rôle de certains marqueurs sériques
fiables de la réaction inflammatoire, en particulier la CRP, dans la survenue d’accidents
ischémiques vasculaires pourrait permettre
une meilleure stratification du risque vascu●
laire global dans la population.
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