Virus influenza porcin : implications en santé animale et en santé

2007. Journées Recherche Porcine, 39, 383-394.
Virus influenza porcin :
implications en santé animale et en santé publique
Gaëlle KUNTZ-SIMON, Nathalie FRANCK
AFSSA-LERAPP, Unité Virologie Immunologie Porcines, Zoopôle Les Croix, BP 53, 22440 Ploufragan
[email protected]
Virus influenza porcin : implications en santé animale et en santé publique
Chez le porc, la grippe est une maladie virale respiratoire devenue enzootique dans toutes les régions du monde à forte
densité porcine. Elle a en outre gardé un caractère épizootique principalement lié aux mouvements d’animaux. Bien que
peu notifiés, les syndromes grippaux peuvent être à l’origine de pertes économiques importantes en élevage. Les virus
influenza porcins (SIV) sont des virus génétiquement instables et la variabilité antigénique résultant des modifications
génomiques peuvent avoir des conséquences sur la clinique de l’infection, sur l’efficacité des protocoles de vaccination
ou sur la sensibilité des tests de diagnostic. Les SIV peuvent être transmis à l’homme, la plupart du temps de manière
asymptomatique, mais quelques cas aux conséquences plus graves ont conféré à la grippe porcine un caractère zoonotique. L’espèce porcine, réceptive à la fois aux virus influenza aviaires et humains, constituerait en outre un maillon dans
les transmissions inter-espèces et la génération de virus réassortants. Cette revue propose, après avoir rappelé quelques
caractéristiques des virus influenza de type A, d’évoquer les mécanismes de restriction d’hôtes et de transmission interespèces et de dresser un bilan des connaissances sur les virus influenza actuellement en circulation dans la population
porcine mondiale, sur la pathologie qui leur est associée ainsi que sur son diagnostic et sa prophylaxie. Un état de l’art
est fait quant à l’implication des SIV en santé publique et sur l’évaluation du risque que le porc puisse jouer un rôle dans
la génération de nouveaux virus réassortants à caractère pandémique.
Swine influenza virus: implication in animal health and in public health.
In pig, flu is a viral respiratory disease that has became enzootic in high porcine density areas. Epidemic events can also
occur due to animal movements. While only occasionally notified, flu can cause severe economic losses in pig herds.
Swine influenza viruses (SIV) is a genetically unstable virus and the antigenic variability resulting from genomic changes
can have consequences on clinical signs, vaccination efficiency or diagnostic assays sensitivity. SIV can be transmitted
to humans, usually without symptoms, but some reported cases of fatal infections indicated it has to be considered as a
zoonosis. Pig is susceptible to both avian and human influenza viruses, and thus would serve as an intermediate host
for inter-species transmission and for reassortment. First, this review presents general influenza A virus properties and
mechanisms for inter-species transmission. Then, it will focus on current knowledge about virus sub-types that circulate
in pigs worldwide, about associated pathogenesis, diagnosis and prophylaxis. State of the art is done concerning swine
influenza public health significance and evaluation of the potential risk of swine in the generation of new reassortant
viruses that could cause a pandemic.
384
INTRODUCTION
La grippe constitue depuis plus d’une centaine d’années
une préoccupation sanitaire majeure chez l’homme et de
nombreuses espèces animales. Trois pandémies, dues à des
infections par des virus influenza de type A, ont touché au
cours du XXème siècle un nombre considérable de personnes,
la « grippe espagnole » de 1918-1919 provoquant à elle
seule plus de 20 millions de décès. L’épizootie de grippe
aviaire sévissant depuis 2003 en Asie, et ayant récemment
touché l’Europe, est à l’origine de pertes considérables en
aviculture. Elle a déjà causé plusieurs centaines de décès et
pourrait être à l’origine de l’apparition de nouveaux agents
à caractère pandémique. Chez le porc, la grippe est une
maladie respiratoire répandue aux conséquences économiques importantes. L’espèce porcine, réceptive à la fois aux
virus influenza aviaires et humains, constitue en outre un
maillon dans les transmissions inter-espèces et la génération
de virus réassortants.
1.Les virus influenza de type A
1.1. Classification, organisation et cycle de
réplication
Les virus influenza de type A, famille des Orthomyxoviridae,
se distinguent des types B et C sur la base de différences
antigéniques déterminées par leur nucléoprotéine (NP) et
leur protéine de matrice (M), protéines internes spécifiques
et peu variables (Lamb and Krug, 1996). Bien qu’ayant été
ponctuellement isolés chez le phoque et le porc, les types B
et C se répliquent quasiment exclusivement chez l’homme,
tandis que les influenza A infectent une grande variété d’espèces, dont l’homme, le porc, le cheval, le furet, le phoque
ainsi que les oiseaux sauvages et domestiques (Webster et
al., 1992). Au sein du type A, on distingue des sous-types
sérologiques définis par la nature des deux antigènes de
surface que sont l’hémagglutinine (HA) et la neuraminidase
(NA). A ce jour, 16 molécules différentes de HA et 9 molécules de NA ont été identifiées.
Le virus influenza A, de morphologie sphérique ou filamenteuse et de 80 à 120 nm de diamètre, est enveloppé d’une
bicouche lipidique dans laquelle sont enchâssées les deux
glycoprotéines HA et NA, et une protéine trans-membranaire
peu représentée, la protéine de matrice M2. La protéine de
matrice M1 forme une couche sous l’enveloppe, donnant sa
structure à la particule et encapsidant les complexes ribonucléoprotéiques (RNP). Ceux-ci associent l’acide ribonucléique
(ARN), la nucléoprotéine (NP) et les polymérases PA, PB1 et
PB2 responsables de la réplication et de la transcription du
génome viral. Deux protéines non structurales (NS) sont également codées, NS2 et NS1, cette dernière étant uniquement
retrouvée dans la cellule infectée. Le génome est composé
de 8 segments uniques d’ARN monocaténaire de polarité
négative.
Le cycle de réplication du virus démarre par le clivage de HA
en HA1 et HA2 par des protéases présentes au site d’infection. HA1 se fixe à son récepteur, un résidu d’acide sialique
(AS) localisé à la surface de la cellule cible. L’internalisation
du virion par endocytose conduit à un changement de
conformation de HA, capable alors de fusionner enveloppe
virale et membrane endosomale. Les ARN viraux sont synthétisés dans le noyau et les protéines virales traduites dans
le cytoplasme. Les virions néo-formés lors du bourgeonnement de la membrane plasmique sont libérés dans l’espace
extracellulaire après clivage de la liaison AS-récepteur par
NA, laquelle facilite ainsi la dissémination du virus dans
l’organisme.
1.2. V
ariabilité antigénique des virus influenza
de type A
Les glycoprotéines HA et NA sont les antigènes viraux impliqués dans l’induction d’une immunité protectrice, mais ce
sont également ceux qui varient le plus. La soudaine émergence de souches virales antigéniquement différentes des
souches circulant précédemment dans une espèce donnée
peut résulter de divers mécanismes :
• le transfert direct d’un virus « entier », d’une espèce à une
autre espèce.
• le réassortiment génétique, dû au fait que le génome viral
soit segmenté. Lorsqu’une cellule est co-infectée par deux
virus de sous-types différents, il peut, lors de l’assemblage
et du bourgeonnement, se former un virus hybride ayant
emprunté des segments génomiques à l’un et l’autre des
virus originaux. Quand le réassortiment concerne les gènes
codant HA ou NA, il conduit au remplacement des antigènes majeurs (cassure antigénique).
• la ré-émergence d’un virus ayant causé une épidémie plusieurs années auparavant.
• le glissement antigénique. L’ARN polymérase ARN dépendante virale est un enzyme peu fidèle commettant un
grand nombre d’erreurs lors de la copie du génome. Elle
est dépourvue d’activité de correction et toutes les erreurs
commises persistent. L’ARN étant monocaténaire, il est
impossible de réparer les erreurs après la réplication du
génome. Ces mutations peuvent être silencieuses ou se
répercuter au niveau de la séquence protéique. Les mutations exprimées peuvent être létales pour le virus si elles
affectent un site fonctionnel ou structural vital. En revanche, elles peuvent être bénéfiques si elles affectent un site
antigénique, contribuant alors à l’échappement du virus à
l’immunité antivirale de l’hôte infecté.
L’apparition d’un nouveau sous-type dans une espèce entraîne généralement la disparition du sous-type majeur précédemment en circulation, mais ce n’est pas toujours le cas,
notamment chez le porc, plusieurs sous-types pouvant alors
co-circuler dans une population donnée.
2. T
ransmission inter-espèces des virus
influenza de type A
Les oiseaux aquatiques sauvages (notamment les canards)
sont l’hôte naturel des virus influenza A et constituent le réservoir de leur diversité génétique. Les virus influenza aviaires
se répliquent dans les cellules du tractus gastro-intestinal
des oiseaux, entraînant des infections sub-cliniques avec de
longues périodes d’excrétion virale dans les fèces. Les virus
libérés dans l’eau et propagés du fait des migrations saison-
385
nières peuvent occasionnellement être transmis aux oiseaux
domestiques et à des espèces mammifères, dont le porc et
l’homme, chez qui les infections à tropisme respiratoire se
révèleront plus ou moins sévères (Fouchier et al., 2003).
Les souches virales faiblement pathogènes possèdent des
HA généralement clivées par les protéases extracellulaires
des voies digestives ou respiratoires. Il en résulte donc une
infection locale. Chez les volailles, le virus peut, au fur et
à mesure des multiplications, acquérir un caractère hautement pathogène (HP). Celui-ci est lié à l’introduction d’une
séquence d’acides aminés multibasiques au site de clivage
de HA, laquelle peut alors être clivée par une plus large
variété de protéases. Cette modification entraîne une infection systémique (Garten et Klenk, 1999). L’augmentation de
l’excrétion virale qui en résulte constitue un facteur favorisant
le potentiel de transmission, y compris à l’homme. Ce fut le
cas lors des épisodes de grippe à virus HP H5N1 en 1997
à Hong Kong et depuis 2004 dans plusieurs pays de l’Asie
du Sud-Est, ou encore H7N7 en 2003 aux Pays-Bas et 2004
au Canada (Alexander, 2006). Ces cas d’infection chez
l’homme n’ont heureusement pas donné lieu à une transmission inter-humaine efficace, faute d’adaptation du virus
à son nouvel hôte. Celle-ci pourrait néanmoins se produire,
soit au fur et à mesure de transmissions inter-humaines, soit
par réassortiment à la faveur d’une co-infection avec un
virus humain. De ce point de vue l’espèce porcine mérite une
attention particulière. En effet, le porc étant à la fois sensible aux infections par des virus aviaires et humains, il peut
constituer l’hôte intermédiaire chez lequel des réassortiments
pourraient aboutir à l’émergence d’un nouveau sous-type
adapté à l’hôte mammifère. L’hypothèse de tels évènements
a été avancée quant à la génération des virus H2N2 et
H3N2 qui ont été à l’origine de pandémies sur le continent
asiatique, en 1957 et 1968 (Scholtissek, 1997).
Les mécanismes moléculaires à la base de la restriction
d’hôte et de l’adaptation à un nouvel hôte sont encore
aujourd’hui largement incompris mais apparaissent multigéniques. Ils sont notamment liés à la spécificité des virus
grippaux vis-à-vis de leur récepteur (Ito, 2000). Les HA de
virus aviaires se lient préférentiellement aux acides sialiques liés en α2,3 au galactose sous-jacent (ASα2,3Gal),
tandis que les HA de virus humains se lient préférentiellement aux ASα2,6Gal. De même, les NA de virus aviaires
et humains hydrolysent préférentiellement les ASα2,3Gal
et les ASα2,6Gal, respectivement, et il a été montré que la
NA (d’espèce N2) d'origine aviaire a acquis une spécificité
pour les ASα2,6Gal à la suite de son introduction dans la
population humaine en 1968 (Baum et Paulson, 1991).
Chez le porc, les deux types d'AS sont largement représentés
au niveau de la trachée, ce qui expliquerait la capacité, tant
des virus humains que des virus aviaires, à se multiplier chez
cet animal (Ito et al., 1998). A noter qu’il a été récemment
montré que l’homme possède également les deux types de
récepteurs, les ASα2,3Gal ayant été identifiés dans le tractus
respiratoire inférieur (Shinya et al., 2006).
D’autres déterminants de la restriction d’hôte résident au
niveau des gènes codant les protéines internes, M, NP et PB2
(Naffakh et al. 2000). La nature de l’acide aminé 627 de
PB2 serait un déterminant majeur de l’efficacité des complexes de transcription/réplication, notamment au regard de la
température (Massin et al., 2001).
3. L e virus influenza porcin : Historique
des souches
On distingue l’historique de l’évolution des souches de virus
influenza porcin (SIV) selon trois grandes régions mondiales : Europe, continent Nord Américain et Asie (Tableau 1).
3.1. Sous-type H1N1
La grippe porcine fut pour la première fois observée en
1918 pendant la pandémie de grippe espagnole, mais le
virus responsable ne fut isolé et identifié par Shope qu'en
1930 (Shope, 1931). Ce virus de sous-type H1N1 devint
le prototype d'un groupe de virus aujourd'hui dénommé
« classical swine H1N1 ». Il circule encore aujourd'hui sur
les continents américain et asiatique (Webby et al., 2004)
mais a disparu des élevages européens, ayant été supplanté
en 1979 par un virus « avian-like swine H1N1 », antigéniquement différent du virus « classical swine H1N1 » car
ayant été intégralement transmis au porc par la volaille
(Pensaert et al., 1981 ; Schultz et al., 1991 ; Brown et al.,
1997a). L'étude génomique de ces souches « avian-like
swine H1N1 » a démontré leur variabilité et l'émergence de
variants en Europe (Marozin et al., 2002). En Asie, le virus
« avian-like swine H1N1 » co-circule avec le virus « classical
swine H1N1 » ainsi qu'avec des virus d'origine humaine,
dits « human-like swine H1N1 » (Shu et al., 1994 ; Katsuda
et al., 1995). Le sous-typage antigénique de souches isolées fin des années 90', début des années 2000 dans les
Côtes d'Armor, montre qu'on a également isolé en Europe
des virus possédant une HA de type humain (J.P. Buffereau,
L. Miéli, communication personnelle). Les caractérisations
antigéniques et génétiques préliminaires d'isolats récents tendent à démontrer que ces virus circulent encore en Bretagne
aujourd'hui (H. Guilmoto, communication personnelle ;
Kuntz-Simon G. et Franck N., données non publiées).
3.2. Sous-type H3N2
Suite à la pandémie de Hong-Kong de 1968, le virus humain
H3N2 fut retrouvé chez le porc, auquel il s’est adapté (Miwa
et al., 1987). Ces virus dits « human-like swine H3N2 » circulent encore en Asie, mais plus en Europe ni en Amérique
du Nord. Ils entraînent des infections généralement asymptomatiques. L’expression clinique des infections à virus H3N2
n’est vraiment apparue qu’en 1984 en Europe, après qu’ait
eu lieu un réassortiment entre la souche « human-like swine
H3N2 » et le virus « avian-like swine H1N1 » (Madec et
al., 1984 ; Castrucci et al., 1993). Ce nouveau variant
« european reassortant human-like swine H3N2 » a acquis
les gènes HA et NA du virus H3N2, les 6 autres segments
génomiques provenant du virus H1N1 (Schrader and Suss,
2004). A noter qu’un virus H3N2 isolé en France en 1999
s’est distingué de la souche H3N2 réassortante, étant proche
d’une souche H3N2 humaine contemporaine (Marozin et
al., 2002). En 1998, il a été montré qu’une souche « humanlike swine H3N2 » circulait également dans la population
Continent
Europe
Amérique du Nord
H1N2
H3N2
H1N1
H1N2
H3N2
H1N1
Soustype
En circulation
human-like swine H3N2 x
avian-like swine H1N1
A/Sw/Texas/4199-2/98
A/Sw/Indiana/9K035/99
reassortant
« human-like swine H1N2 »
(HA humaine, NA humaine)
A/Sw/North Carolina/35922/98
« american triple reassortant
swine H3N2 »
« american reassortant human-like swine H3N2 »
A/Port Chalmers/1/73
« human-like swine H3N2 »
1999
1998
classical swine H1N1 x
american triple reassortant H3N2
human-like H3N2 x
classical swine H1N1 X
duck H9N2
human-like H3N2 x
«classical H1N1
En circulation
En circulation
En circulation
En circulation
humaine
1973
1998
En circulation
En circulation
(b) x
human-like swine H1N1 ? pandémie 1918
En circulation ?
(a) x
avian-like swine H1N1
1918
2000
A/Sw/Cotes d’Armor/800/00
A/Sw/Iowa/30
1997
En circulation
europ. reass. human-like swine H3N2 x
souche H1N1 humaine
1994
A/Sw/Scotland/410440/94 (a)
A/Sw/Cotes d’Armor/790/97 (b)
Ne circule plus depuis 1994
human-like swine H3N2 x
avian-like swine H1N1
1987
1984
A/Sw/France/5027/87
A/Sw/Gent/1/84
« classical swine H1N1 »
Réassortants
« human-like swine H1N2 »
(HA humaine, NA humaine)
Réassortant H1N2
(HA aviaire, NA humaine)
« European reassortant human-like swine H3N2 »
Ne circule plus depuis fin
années 80’
humaine
1973
« human-like swine H3N2 »
A/Port Chalmers/1/73
En circulation ?
humaine
Ne circule plus depuis
1993
Situation actuelle
« human-like swine H1N1 »
? pandémie 1918
Origine
En circulation
1979
1918
Introduction
chez le porc
aviaire
A/Sw/Finistère/2899/82
A/Sw/Iowa/30
« classical swine H1N1 »
« avian-like swine H1N1 »
Souche de référence
Dénomination
Tableau 1 - Historique des sous-types H1N1, H3N2 et H1N2 de virus influenza porcin circulant chez le porc, en Europe et sur le continent Nord-Américain
386
387
porcine aux Etats-Unis (Zhou et al., 1999). Cependant, ce
sous-type américain est différent du sous-type européen,
puisque résultant d’un réassortiment entre le virus « humanlike swine H3N2 » et la souche « classical swine H1N1 ».
Ce virus « american reassortant human-like swine H3N2 »
a causé de graves symptômes et des avortements chez des
truies. A la même époque, a également été isolé aux EtatsUnis un autre variant H3N2 résultant quant à lui du triple
réassortiment entre la souche « human-like swine H3N2 »,
la souche « classical swine H1N1 » et une souche aviaire,
probablement un virus de canard de sous-type H9N2 (Zhou
et al., 1999). Le virus « american triple reassortant swine
H3N2 » a acquis les gènes PB2 et PA du virus aviaire, les
gènes PB1, HA, et NA du virus H3N2, les autres gènes, NP,
M et NS, provenant du virus H1N1 (Webby et al., 2000).
En Asie, on décèle un sous-type « avian-like swine H3N2 »
résultant de la transmission totale d’un virus H3N2 depuis la
volaille (Yasuda et al., 1991).
3.3. Sous-type H1N2
Au cours des 30 dernières années, des virus de sous-type
H1N2 ont également émergé dans la population porcine
mondiale. Le premier virus du genre a été isolé au Japon
en 1978, issu d’un réassortiment entre la souche « classical
swine H1N1 » et la souche « human-like swine H3N2 »
(Sugimura et al., 1980). D’autres variants ont depuis été
isolés en Asie (Karasin et al., 2000a). Concernant l’Europe,
c’est en Bretagne en 1987, qu’a été isolé le premier virus
H1N2, résultant du réassortiment entre la souche « avianlike swine H1N1 » et la souche « human-like swine H3N2 »
(Gourreau et al., 1994). Elle n’a cependant pas continué
à circuler, ayant été supplantée par un autre variant H1N2
dit «human-like reassortant swine H1N2 », décrit en 1994
au Royaume-Uni et issu du réassortiment entre la souche
« european reassortant human-like swine H3N2 » et une
souche humaine H1N1 s’étant adaptée au porc et ayant
circulé dans cette espèce pendant une dizaine d’années,
entre 1983 et 1994 (Brown et al., 1995). Seul le gène HA
du virus H3N2 fut échangé, mais cette modification génomique conduisit à l’apparition de souches de pathogénicité et
antigénicité bien différentes. Depuis, de nombreux variants
du sous-type H1N2 ont été isolés, issus de réassortiments
entre la souche H1N2 apparu au Royaume-Uni et la souche « avian-like swine H1N1 », ou encore, entre les nouveaux variants H1N2 eux-mêmes et le nouveau variant
« human-like swine H1N1 » récemment transmise au porc
(Brown et al., 1998 ; Marozin et al., 2002). Sur le continent
américain, la première souche H1N2 fut isolée à la fin des
années 90, résultant du réassortiment entre la souche « classical swine H1N1 classique » et la souche « american reassortant human-like swine H3N2 », tandis que depuis 2003
des virus H1N2 d’origine humaine circuleraient également
chez le porc (Karasin et al., 2002, 2006).
3.4. Autres sous-types (H1N7, H4N6, H3N3,
H7N7, H9N2, H3N1 et H5N1)
D’autres sous-types de virus influenza de type A ont été
isolés chez le porc, mais contrairement aux virus de soustypes H1N1, H3N2 et H1N2, ils ne se sont pas (encore)
adaptés à cette espèce. On a ainsi identifié un virus H1N7
en Angleterre en 1992, probablement issu du réassortiment
entre une souche humaine H1N1 et une souche équine
H7N7 (Brown et al., 1997b). Des souches H4N6, H3N3 et
H1N1 d’origine aviaire ont été décrites au Canada (Karasin
et al., 2000b, 2004). En Asie, des souches H9N2, également d’origine aviaire, ont été transmises au porc (Peiris et
al., 2001 ; Choi et al., 2004a). Ayant été isolées à plusieurs
reprises, il est possible que ces souches se soient adaptées,
ou que leur transmission soit particulièrement fréquente. Bien
qu’aucune souche n’ait été isolée, il a été montré que le virus
aviaire HP de sous-type H7N7, responsable d’une épizootie
aux Pays-Bas en 2003, a été transmis aux porcs, des anticorps ayant été détectés chez les porcins de fermes où la
volaille était contaminée (Loeffen et al., 2004). Récemment,
plusieurs rapports font état de l’isolement de souches H3N1
chez le porc, aux USA et en Corée (Ma et al., 2006 ;
Lekcharoensuk et al., 2006 ; Shin et al., 2006). Ces souches
sont des virus réassortants, mais tous différents. Elles ont été
associées à des épisodes cliniques et auraient la capacité
de se transmettre de porc à porc. Des souches de sous-type
H5N1 ont été isolées en Chine à partir de prélèvements
porcins récoltés en 2001 et 2003 dans le Sud-Est du pays
(Li et al., 2004 ; Cyranoski, 2004). Un autre virus H5N1
aurait été isolé chez le porc en Chine, des séquences génomiques ayant été publiées en août 2004 dans les banques
de données. En mai 2005, l’OIE fait état de l’isolement, en
Indonésie, de souches H5N1 chez des porcs ne présentant
aucun symptôme mais issus de fermes mixtes porc/volaille
(Cyranoski, 2005). Début octobre 2006, une équipe indonésienne déclare que l’infection par le virus H5N1 a été diagnostiquée chez 2/20 porcs malades entre mai et juin 2006
(proMED-mail, 2006).
4. implication du virus influenza porcin
en santé animale
4.1. Epidémiologie
La grippe est devenue endémique dans la population porcine mondiale (Olsen et al., 2006). En Europe, les examens
sérologiques des porcs en engraissement ont révélé pour le
sous-type H1N1 des prévalences allant de 50 à 90 % selon
les pays. La prévalence du sous-type H3N2, très forte au
début des années 1990, tend à diminuer, n’étant plus que
de 13 % seulement aux Pays-bas en 2001. La prévalence
du sous-type H1N2, par contre, n’a cessé d’augmenter au
cours des dernières années. En France, la grippe concerne
surtout les élevages de Bretagne, région où la densité
porcine est importante. Certains élevages connaissent 2 à
3 épisodes d’allure grippale par an chez les porcs à l’engrais. D’après les résultats des sous-typages antigéniques
ou moléculaires, il est isolé à peu près autant de souches
H1N1 que de souches H1N2, mais aucun virus de soustype H3N2 n’a plus été isolé depuis la fin des années 90
(J.P. Buffereau, communication personnelle ; Kuntz-Simon
et al., données non publiées). Des analyses sérologiques
menées dans le cadre d’enquêtes épidémiologiques ont
confirmé cette tendance (Madec et al., 2004a). Est-ce à
dire que la population porcine bretonne, voire française,
est désormais naïve vis-à-vis du virus « european reas-
388
sortant human-like swine H3N2 » qui circule encore dans
d’autres pays européens voisins ?
La grippe est une maladie économiquement importante
pour l’industrie porcine (Madec et al., 2004b). En effet,
le syndrome fébrile et les troubles respiratoires entraînent
une diminution directe et immédiate des performances zootechniques. Au Royaume-Uni, la perte financière résultant
de la réduction du gain de poids a été estimée à £7 par
porc, ce qui équivaut à une perte totale de £60 millions/an
(Kay et al., 1994). Le SIV est impliqué dans 50 % des cas
de pathologie respiratoire aiguë chez les porcs à l’engrais.
L’association d’autres agents pathogènes, notamment bactériens, à tropisme respiratoire aggravent cette pathologie,
entraînant une relance de la pneumonie enzootique et de la
rhinite atrophique. La grippe peut aussi concerner le porcelet
au stade du post-sevrage : la rémanence du problème à ce
stade est alors fréquente, les lots successifs d’animaux étant
touchés (Guilmoto, 2003).
La maladie est liée au mouvement des porcs d’un troupeau
infecté vers un troupeau susceptible. Le virus introduit peut
ensuite persister jusqu’à l’introduction des lots suivants (Madec
et al., 1985). Des foyers apparaissent tout au long de l’année,
mais leur nombre augmente pendant la saison hivernale. La
transmission est d’abord directe, par le biais des aérosols formés lors des toux ou éternuements, ou indirecte après contact
physique. Les sécrétions nasales contiennent du virus pendant
la phase aiguë fébrile de l’infection et l’excrétion dure 5-6
jours. La sévérité de la maladie est influencée par de nombreux facteurs, dont l’immunité maternelle, la souche virale, la
voie d’inoculation et les infections bactériennes secondaires.
Les anticorps maternels contenus dans le colostrum permettent
de diminuer la sévérité de la maladie, les symptômes étant
alors limités aux porcs séronégatifs.
4.2. Signes cliniques de l’infection et lésions
La maladie développée par le porc suite à l’infection par
le SIV est similaire à la grippe humaine, bien que moins
marquée. La période d’incubation varie de 1 à 3 jours
(Kothalawala et al., 2006). Le taux de mortalité reste en
général très faible et les symptômes disparaissent rapidement, en 5-7 jours. La manifestation clinique la plus évidente
est l’anorexie. Les autres symptômes associés sont l’hyperthermie (40,5-41°C), l’apathie, la dyspnée, la polypnée
et la discordance. La toux peut apparaître dans les stades
tardifs. D’autres signes moins fréquents sont l’éternuement, le
jetage nasal et la conjonctivite. Dans certains cas, les signes
cliniques sont peu prononcés (anorexie partielle) ou ne semblent concerner qu’une partie des porcs d’une même salle,
mais l’infection peut aussi prendre une tournure plus sévère,
la morbidité pouvant toucher 100 % des individus, ceci en
fonction de la virulence de la souche impliquée. Ainsi, le
sous-type « avian-like swine H1N1 » a causé des foyers
plus sévères que les sous-types « classical swine H1N1 »
et « european reassortant human-like H3N2 ». Les génogroupes identifiés au sein des sous-types H1N1 et H1N2 se
distinguent bien souvent par des propriétés antigéniques spécifiques, mais peu de travaux ont concerné l’étude comparée
de leurs pouvoirs pathogènes (Van Reeth et al., 2004).
La quantité de virus qui atteint les bronches profondes, et la
production résultante de virus dans les poumons, site principal de multiplication virale, déterminent la sévérité de la
maladie. Celle-ci dépend également des pratiques sanitaires,
les infections secondaires pouvant entraîner des complications. Les lésions pulmonaires observées dans le cas d’infections influenza simples se limitent généralement à des lésions
de pneumonie restreintes aux lobes apical et cardiaque,
tandis que dans les cas sévères d’infections mixtes, la moitié
des poumons peut être affectée. Les ganglions bronchiques
et médiastinaux associés aux poumons sont souvent hypertrophiés.
L’infection peut également avoir des effets néfastes sur la
gestation lorsqu’elle atteint des truies non immunes (Madec
et al., 1989).
4.3. Réponses immunes anti-virales
L’infection par le SIV induit le déclenchement immédiat d’une
réponse immunitaire innée anti-virale chez l’hôte infecté,
afin de limiter la diffusion du virus (Van Reeth et al., 1998,
1999). Parallèlement, sont mises en place des réponses
spécifiques humorales et cellulaires dont les mécanismes ne
seront pas détaillés ici (Heinen et al. 2001a). Retenons que
la réponse spécifique est très efficace, tant pour l’élimination
du virus après infection primaire, qu’en terme de protection
contre l’infection secondaire (Olsen et al., 2006). Parmi les
anticorps produits, ceux dirigés contre HA ont la capacité
de neutraliser le pouvoir infectieux du virus en bloquant son
attachement aux récepteurs de la cellule hôte. Ils sont détectés dans le sérum 7-10 jours post-infection (pi) et les titres
atteindraient un maximum au bout de 2-3 semaines (Heinen
et al., 2000). Ces titres élevés pourraient se maintenir pendant plusieurs semaines avant de décliner (Kuntz-Simon et
al., données non publiées). Des infections expérimentales ont
montré que l’animal immun est protégé contre une infection
similaire pendant 6-9 semaines (Larsen et al., 2000), mais
la durée exacte de la protection conférée après infection
naturelle n’est pas connue. La glycoprotéine HA étant exposée, ses épitopes sont très variables, ce qui limite l’effet de
la réponse humorale acquise lors d’une ré-infection par une
souche différente (Heinen et al., 2001b). La protection après
vaccination est également spécifique du sous-type (Van Reeth
et al., 2003).
Les anticorps (Ac) d’isotype IgG sont transmis de la truie au
porcelet nouveau-né par le biais du colostrum. Des études
expérimentales ont montré que les porcelets ayant reçu des
Ac anti-SIV maternels sont en partie protégés, capables de
surmonter une infection sans développer la maladie, mais
qu’ils restent excréteurs du virus (Loeffen et al., 2003).
Lorsque le taux d’Ac maternels est élevé, les porcelets infectés
ne développent aucune réponse immunitaire et restent susceptibles à une ré-infection. Une réponse faible et retardée
a été observée chez des porcelets ayant un faible taux d’Ac
maternels. Les Ac maternels ne confèrent pas de protection
croisée entre les sous-types (Choi et al., 2004b ; Labarque et
al., 2004) et réduisent l’induction de réponses immunitaires
spécifiques. Ils auraient même un impact négatif sur l’efficacité de la prise vaccinale (Kitikoon et al., 2006).
389
4.4. Prophylaxie
Les vaccins influenza utilisés chez le porc sont des virus
inactivés inoculés avec un adjuvant de type huile dans
l’eau. Les préparations utilisées sont bivalentes, contenant
depuis de nombreuses années deux souches humaines, de
sous-types H1N1 (A/New Jersey/8/76) et H3N2 (A/Port
Chalmers/1/73). La protection conférée par ces souches
humaines vis à vis de souches porcines H1N1 et H3N2
circulant en Europe a été vérifiée à plusieurs reprises (Van
Reeth et al., 2001 ; Heinen et al., 2001b). Néanmoins,
une cassure antigénique dans le sous-type H3N2 a eu lieu
aux Pays-Bas et en Belgique, ayant conduit à une perte de
réaction croisée entre certains isolats récents et la souche
vaccinale H3N2. Par ailleurs, les vaccins actuels protègent
mal contre l’infection par le sous-type H1N2 (Van Reeth et
al., 2003).
4.5. D
iagnostic virologique et sérologique de
l’infection SIV
Le diagnostic de l’infection SIV, tant virologique que sérologique, est difficile chez les porcelets du fait de la présence
des anticorps maternels. Chez le porc en engraissement,
la grippe peut être diagnostiquée par isolement du virus,
détection des antigènes viraux, du génome viral ou encore
des anticorps sériques spécifiques, méthodes qui ne seront
pas détaillées ici (OIE, 2004). Brièvement, l’isolement viral
se fait par amplification sur oeufs embryonnés de poule ou
en culture cellulaire et le virus amplifié est mis en évidence
par réaction d’hémagglutination (test HA) ou induction d’effet cytopathogène, respectivement. La procédure standard
pour le sous-typage des isolats consiste en la réalisation de
tests d’inhibition de l’hémagglutination (IHA) et de tests d’inhibition de la neuraminidase (INA). Ces tests permettent de
discriminer différents sous-types et des variants antigéniques
dans un sous-type donné, mais sont techniquement lourds,
nécessitant de renouveler les réactifs en fonction de l’évolution des souches. Une alternative est le sous-typage par double RT-PCR multiplexe (Kuntz-Simon et al., 2005). Le génome
viral peut être détecté directement dans les prélèvements biologiques par RT-PCR classique ou quantitative en temps réel.
Plusieurs méthodes immunoenzymatiques sont également
disponibles pour détecter les antigènes viraux, mais sont peu
utilisées pour le diagnostic du SIV, car peu sensibles et de
coût élevé.
Le test sérologique le plus courant est le test IHA, basé sur
la capacité des anticorps présents dans le sérum à tester à inhiber l’agglutination d’hématies par un antigène
de référence. Ce test est assez insensible et peut ne pas
détecter une réponse anticorps si la souche infectieuse est
antigéniquement différente de l’antigène utilisé dans l’essai. Les souches virales de référence utilisées doivent donc
être mises à jour régulièrement, en fonction des souches
circulant sur le terrain. L’affirmation de la séroconversion après infection nécessite de démontrer une augmentation significative du titre IHA entre deux sérums, obtenus
à 3 à 4 semaines d’intervalle. Des ELISAs (enzyme-linked
immunosorbent assays) sont commercialisés, mais ils sont
nettement moins sensibles et moins spécifiques que les tests
IHA pour la détection des souches SIV européennes. Enfin,
les anticorps anti-SIV peuvent être détectés dans un test de
neutralisation virale.
5. Virus influenza porcin et santé publique
5.1. Transmission du SIV à l’homme
Les virus influenza porcins peuvent être transmis directement à l’homme, provoquant des syndromes plus ou moins
sévères. La grippe porcine doit être considérée comme une
zoonose.
La transmission du SIV à l’homme est généralement bénigne
et donc souvent inapparente. Il est, de ce fait, assez difficile de déterminer sa fréquence. Néanmoins, d’après les
quelques études sérologiques réalisées visant à évaluer la
présence d’anticorps anti-SIV chez l’homme, il semblerait
que le virus soit fréquemment transmis, notamment aux personnes travaillant régulièrement au contact des porcs (Pyhala
et al., 1976). Les jeunes seraient les plus exposés. Une étude
italienne rapporte ainsi des séroconversions vis à vis de la
souche H3N2 porcine européenne chez 20 % des jeunes
porchers de moins de 20 ans (Campitelli et al., 1997). Trois
autres études menées aux USA ont révélé une plus forte prévalence d’anticorps anti-H1N1 ou anti-H1N2 chez les personnes fréquentant régulièrement les élevages par rapport
à une population citadine (Olsen et al., 2002 ; Myers et al.,
2006 ; Ramirez et al., 2006). A noter que 76 % des personnes ayant visité un élevage au moment où les porcs étaient
en plein syndrome grippal ont été trouvées séropositives vis
à vis de la souche incriminée (Wells et al. 1991).
La transmission peut néanmoins avoir des conséquences
graves. Elle a parfois entraîné une grippe sévère, voire une
pneumonie aiguë, laquelle a été à l’origine de décès. Ce
n’est malheureusement qu’à ces occasions que l’on peut
vraiment se rendre à l’évidence du passage inter-espèces.
Ainsi, il a été isolé chez l’homme des virus porcins de soustypes H1N1 et H3N2. Les personnes concernées étaient des
enfants, immunodéprimés (Patriarca et al., 1984 ; Smith et
al., 1976) ou en bonne santé (Gregory et al. 2001 ; Claas
et al., 1994), une femme enceinte (Rota et al., 1989), des
personnes travaillant au contact direct des porcs (Wentworth
et al., 1994 ; Gregory et al., 2003) ou non (Palese and
Schulman, 1976 ; Beare and Craig, 1976). Dans la plupart
des cas, le virus transmis n’a pas acquis la capacité pour
une transmission inter-humaine efficace. Celle-ci a cependant été mise en évidence à deux occasions. Dans le New
Jersey en 1976, le virus porcin transmis à des soldats de
Fort Dix a provoqué une épidémie dans l’enceinte. Treize
militaires furent gravement malades, 1 décès fut enregistré
et quelques 500 militaires furent déclarés séropositifs vis à
vis de la souche responsable (Krause, 2006). Wells et al.
(1991) indiquent également que le tiers du personnel hospitalier s’étant occupé de la femme enceinte affectée en 1989
ont contracté le virus.
Les virus H3N2 qui circulent actuellement chez le porc en
Europe sont proches des souches humaines des années 70.
Certaines souches porcines « human-like swine H1N1 » sont
390
également proches de souches ayant circulé chez l’homme
au milieu des années 80. Le porc peut ainsi servir de réservoir pour d’anciennes souches humaines. Le risque inhérent
à cette situation réside dans le fait que ces souches puissent
être retransmises à une population humaine naïve. Il existe
peu de données sur les relations antigéniques existant entre
les souches qui circulent en ce moment dans les deux populations. Une telle analyse fournirait des renseignements sur
les possibilités de réactions de protection croisée entre les
souches virales des deux espèces.
Il est à noter que les virus influenza porcins peuvent également se transmettre à la volaille et entraîner des symptômes,
voire des pertes. Plusieurs cas ont été rapportés, concernant
notamment l’infection de dindes (Andral et al. 1985 ; Suarez
et al. 2002 ; Choi et al. 2004c). Des traces de virus porcins
ont également été retrouvés chez des canards sauvages,
illustrant l’ampleur des réassortiments pouvant exister dans
la nature (Olsen et al. 2003 ; Hatchette et al. 2004).
5.2. Rôle du porc dans la transmission
inter-espèces
Aujourd’hui, les conditions d’élevage permettent au virus
influenza, lorsqu’il s’est adapté à l’espèce, de se transmettre aisément de porc à porc. La grippe porcine est ainsi
devenue enzootique dans les régions du monde à forte densité porcine et son contrôle est donc difficile. Elle a en outre
gardé un caractère épizootique, souvent lié aux mouvements
commerciaux d’animaux, intenses et réguliers. Bien que peu
notifiés, les syndromes grippaux en élevage peuvent être à
l’origine de pertes économiques importantes, surtout lorsque
les passages viraux sont associés à des co-infections par
d’autres agents pathogènes à tropisme respiratoire. Même
s’ils apparaissent plus stables que les virus humains, les SIV
sont régulièrement soumis à des modifications génomiques
et antigéniques pouvant avoir des conséquences non négligeables, tant sur la clinique de l’infection, que sur l’efficacité
des protocoles de vaccination ou sur la sensibilité des tests
de diagnostic. Il apparaît donc important de caractériser
régulièrement les souches en circulation dans les élevages,
tant au niveau moléculaire qu’en termes d’antigénicité et de
pathogénicité.
Comme déjà expliqué plus haut, le porc est susceptible aux
infections par les virus influenza aviaires. Sachant qu’il
peut aussi retransmettre ses virus à l’homme (voir 5.1), il
peut donc devenir un hôte intermédiaire pour la transmission de virus influenza de l’espèce aviaire vers l’espèce
humaine (Ito et al., 1998 ; Alexander and Brown, 2000).
Depuis 1996, de nombreux cas d’infections humaines par
des virus aviaires ont été rapportés, comme en Angleterre
en 1996 (H7N7), à Hong Kong en 1997 (H5N1), 1999
(H9N2) et 2003 (H5N1), aux Pays-Bas en 2003 (H7N7),
au Canada en 2004 (H7N3), et dans plusieurs pays de
l’Asie du Sud-Est depuis 2004 (H5N1) (Alexander, 2006).
Ces virus, issus des oiseaux aquatiques sauvages, ont
été transmis à l’homme, la plupart du temps après s’être
adaptés à la volaille, sans que le porc ne joue un rôle
dans le passage inter-espèces. Ils n’ont pas acquis la capacité de se transmettre d’homme à d’homme, mais l’infection
actuelle par le virus H5N1 est particulièrement alarmante :
la fréquence du nombre de décès provoqués est élevée
(64 %) et elle s’inscrit dans un contexte de panzootie chez
les oiseaux. On retiendra que les sous-types H5N1, H7N7
et H9N2 ont également été retrouvés chez des porcs (voir
chapitre 3.4). Des essais expérimentaux d’infection ont
confirmé la susceptibilité de l’espèce porcine à l’égard des
virus HP H5N1 et H7N7 : des anticorps sont détectés dans
le sérum après inoculation, les virus se multiplient dans le
tractus respiratoire supérieur, mais ne provoquent pas de
signes cliniques et ne sont pas transmis aux porcs contacts
(Shortridge et al., 1998 ; Loeffen et al., 2004 ; Choi et al.,
2005). On peut craindre que les virus aviaires transmis
au porc s’adaptent un jour à cette espèce et acquièrent la
capacité à reconnaître les récepteurs spécifiques des virus
humains (Ito et al., 1998), pouvant rendre alors le passage
à l’homme plus lourd de conséquences que lorsqu’ils se
transmettent directement.
Le porc est le seul mammifère domestiqué à la fois susceptible aux infections par les virus influenza humains et aviaires.
Il peut donc également servir d’hôte intermédiaire, où, à la
faveur d’une co-infection, pourraient être générés de nouveaux réassortants, aviaires-humains notamment, adaptés
de surcroît à l’hôte mammifère. Même si cela n’a jamais
été clairement démontré, le porc a ainsi été suspecté avoir
été l’hôte intermédiaire chez lequel se seraient développés
les virus réassortants responsables des pandémies de 1957
(H2N2) et 1968 (H3N2) (Scholtissek, 1997 ; Webster et al.,
1992).
Conclusion
Cette épidémiosurveillance est d’autant plus justifiée que
la grippe est une zoonose potentielle, même si le nombre
de cas répertoriés d’infections à conséquences graves reste
un évènement très rare au vu du nombre de personnes
travaillant quotidiennement au contact des porcs dans le
monde, et que pour l’instant, ces quelques cas n’ont pas
donné suite à une transmission inter-humaine efficace (Van
Reeth et al., 2006a, 2006b). La surveillance des virus
influenza circulant dans l’espèce porcine est également
importante sachant que le porc est un hôte chez lequel peuvent être générés des virus réassortants. Même si ces évènements sont exceptionnels, de nouvelles souches apparaissent
au fil du temps. Des opportunités sont créées du fait de la
fréquence des contacts entre porcs, hommes et volailles. Des
élevages de porcs sont situés à proximité d’élevages avicoles
ou à proximité de réserves d’oiseaux aquatiques sauvages.
En Asie, d’où émergent désormais la plupart des nouvelles
souches de virus influenza A, les porcs sont souvent élevés
au contact direct des volailles. De nombreux facteurs limitent la transmission et l’adaptation des virus influenza d’une
espèce à une autre, et ils ne sont pas encore tous complètement compris aujourd’hui (Kuiken et al., 2006). Aussi, afin
d’évaluer le plus objectivement possible le risque que le porc
puisse jouer un rôle dans la génération de nouveaux virus
influenza, notamment à caractère pandémique, il est indispensable d’étudier de manière approfondie les changements
génétiques majeurs qui permettent aux virus aviaires et
humains de se transmettre au porc de manière efficace, c’est
à dire conduisant à une transmission inter-porcine.
391
Remerciements
La recherche sur le virus influenza porcin au sein de l’Unité
Virologie et Immunologie Porcines de l’AFSSA-Ploufragan,
est financée par le Conseil Régional de Bretagne dans
le cadre du PRIR FLUPORC 2183. L’Unité est également
partenaire de l’Action Concertée Européenne ESNIP2
(European Surveillance Network for Influenza in Pigs) du
6ème PCRD (Contract N° 022749), du programme inter-
unités « Pathologie respiratoire chez le porc à l’engrais »,
financé par la Région Bretagne, le Comité Régional Porcin,
et les industriels de la pharmacie vétérinaire (Boehringer
Ingelhiem, Fort-Dodge, Intervet, Pfizer et Schering-Plough),
et du PTR AFSSA/Institut Pasteur de Paris sur l’étude de la
transmission des virus influenza animaux à l’homme. Merci
aux éleveurs et aux vétérinaires pour leur collaboration.
Merci à K. Michel pour sa participation à la mise en forme
de ce texte.
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