MODULE 1 : RECONNAISSANCE DE L`ANTIGÈNE

PASSE L’ASPIRONÉO
MODULE 1 : RECONNAISSANCE DE L’ANTIGÈNE
IMMUNOGLOBULINES ET CELLULES DE L’IMMUNITÉ
ASPÉCIFIQUES
On a retrouvé le Saint-Graal !!!!!
Cours n°1 du 24/09/2007 par Messieurs les Professeur J.F. MOREAU et J.L. TAUPIN
et Monsieur le Docteur P. Blanco
Par vos responsables de la ronéo : VILLENEUVE Alexandre → 1° heure (06.87.57.83.98)
SEGUES Rémi → 2° heure (06.25.57.70.63)
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1ère heure : Le prof a carrément donné son cours sous forme de polycop rédigé très complet que
nous vous faisons parvenir avec cette ronéo. Sur ces polys, ce qui est inscrit en italique n'est
semble-t-il pas à apprendre mais aide à comprendre. Il aimerait que ces cours soit lus avant de
venir (sachant que sa prochaine intervention sera d'ici 3 semaines à peu près) afin de faire un cours
plus interactif. A vous de voir ;) Je vous conseille néanmoins de travailler plutôt ce qu'il a donné,
vu qu'il n'a pas parlé en cours de beaucoup de détails qui peuvent avoir leur importance. Je vous
souhaite une bonne lecture et une bonne reprise!
LES IMMUNOGLOBULINES
Définition d'une Ig(=gammaglobuline) : Molécule de l'immunité spécifique fabriqués
par les lymphocytes B (LB) en réponse à une stimulation par un antigène, qu'elle est capable
de reconnaître spécifiquement.
Différence entre Ig et anticorps : Le terme d'Ig désigne la molécule proprement dite, alors
que le terme d'anticorps(AC) désigne la fonction de la molécule, c'est-à-dire la fonction de
reconnaissance de l'antigène(AG).
Deux formes d'Ig :
● soluble (par exemple dans le sang)
● membranaire : c'est le récepteur à l'AG du LB. Pour qu'un LB puisse fabriquer des
Ig en réponse à un AG, il faut d'abord qu'il ait été stimulé par celui-ci, donc qu'il
possède un récepteur. Un LB ne peut produire qu'un seul type d'Ig (donc un seul type
de chaîne légère et un seul type de chaîne lourde)
L'Ig va donc avoir un rôle de reconnaissance, dévolu à la région variable : comme il y a
une infinité d'AG, il faut une infinité d'Ig. On ne peut pas avoir autant de gènes d'Ig qu'il existe
d'AG, donc on a un petit nombre de gènes qui vont se recombiner entre eux pour donner une
multitude de régions variables différentes. Après la reconnaissance, il faut éliminer l'AG : c'est le
rôle effecteur de l'Ig au niveau de la région constante.
1.Hétérogénéité des immunoglobulines
Elle se situe à 3 niveaux : celui de l'isotype, de l'allotype et de l'idiotype.
- ISOTYPE : c'est le produit d'un gène (donc un gène par isotype), qui définit la classe en
fonction de la chaîne (chaîne α pour les IgA, μ pour les IgM, δ pour les IgD, ε pour les IgE et
γ pour les IgG) et la sous-classe (pour certaines classes il y a plusieurs gènes : pour les IgG il y a
4 sous-classes IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4 car il existe 4 gènes γ1, γ2, γ3, γ4 et pour les IgA, il y
a 2 sous-classes IgA1 et IgA2 car il existe 2 gènes α1 et α2 ; il n'y a pas de sous-classe pour les
IgM, les IgD et les IgE). Il y a donc en tout 9 isotypes de chaînes lourdes.
Il existe également 2 isotypes de chaînes légères : κ et λ.
Les gènes qui produisent ces isotypes sont constants chez tous les individus d'une même
espèce.
Une Ig peut elle-même être considérée comme un AG dans le cas de l'injection d'une Ig
animale chez l'Homme car les isotypes sont différents d'une espèce à l'autre.Il y aura donc
production d'une Ig anti-Ig animale, ce qui n'est pas le cas pour une injection d'Homme à
Homme ---> intérêt thérapeutique.
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- ALLOTYPE : il s'agit d'une variation allélique d'un isotype entre un individu et un autre.
Cela implique donc qu'il peut parfois y avoir une réaction d'immunisation lors de l'injection d'Ig
entre 2 individus d'une même espèce (la notion d'isotypie n'est donc pas toujours « respectée »).
Mais les variations alléliques sont mineures, ce qui n'entraînera qu'une réaction d'immunisation
faible
- IDIOTYPE : c'est le niveau le plus important de variabilité des Ig. Cela correspond à la très
grande variabilité de reconnaissance des AG par les Ig grâce au très grand nombre de régions
variables. Comme il n'y a pas de gène précis pour la région variable, à l'apparition d'une Ig
nouvelle, cette dernière peut entraîner une réaction d'immunisation car non reconnue comme
une protéine du soi. Il y aura production d'une Ig anti-idiotype. Comme on génère des millions
d'Ig différentes régulièrement, cette variabilité idiotypique est très importante et cette
immunisation contre ses propres idiotypes est très importante aussi. Il y a création d'un réseau
idiotypique par ces immunisation anti- idiotypiques successives ; c'est une théorie ni confirmée
ni infirmée concernant la modulation de la réponse immunitaire.
2 .Structure des immunoglobulines
Structure générale : Symétrique, avec 2 chaînes lourdes identiques rattachées par un pont
disulfure, une chaîne légère rattachée à chaque chaîne lourde par un pont disulfure (les 2 chaînes
légères sont identiques). Sur chaque chaîne, il y a une région variable du côté amino-terminal et une
région constante du côté carboxy-terminal. Les quelques gènes codant pour la partie variable
peuvent muter pour améliorer leur affinité avec un AG donné (mais un LB ne va pas muter 36
fois, il produira un seul type d'Ig qui conviendra ou non, en une quantité importante sous forme
soluble).
Les Ig peuvent être monomériques, dimériques ou plus, et au maximum pentamériques (la
forme pentamérique est réservée aux IgM). Les Ig membranaires sont toutes monomériques (y
compris les IgM). Les IgM solubles sont pentamériques, les IgA solubles sont monomériques ou
oligomériques (de 2 à 4 monomères assemblés) et les IgD/E/G solubles sont monomériques. Pour
permettre la dimérisation, il y a synthèse d'une chaîne J (=join) qui est une petite protéine qui
s'accroche à la partie constante de l'IgA et provoque la dimérisation avec une autre IgA (les
pentamères d'IgM ont aussi une chaîne J). La sécrétion des IgA (voir infra) est un phénomène actif,
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et grâce à la chaîne J, le dimère va pouvoir s'ancrer à un récepteur membranaire (polyIgR)de la face
basale des cellules épithéliales. Le complexe IgA en dimère + polyIgR est internalisé et traverse la
cellule pour être exocyté du côté apical (et il reste un petit bout du récepteur sur la membrane
cellulaire, car comme nous l'a appris Jacques Desmotes en péhun, la membrane est recyclée grâce à
l'exocytose, et nous le remercions de nous avoir fourni une information aussi capitale)
Structure spatiale : Les Ig sont globulaires (structures tertaires et quaternaires) avec un bras
globulaire pour la reconnaissance et un autre pour les fonctions effectrices pour chaque chaîne.
La liaison à l'AG va se faire par l'extrêmité N-terminale en quelques zones bien délimitées
appelées CDR1, 2 et 3 (=Complementarity Determining Region) qui sont complémentaires avec la
forme de l'AG quand il y a reconnaissance. Meilleur est « l'emboîtement », plus efficace est l'Ig. Les
liaisons sont de type ionique, hydrogène, Van der Waals etc. bref tout SAUF covalentes (la
reconnaissance de l'AG est un phénomène réversible).
Quand on analyse plusieurs Ig différentes, on s'aperçoit que la variabilité est localisée dans
quelques zones avec quelques acides aminés qui diffèrent d'une Ig à l'autre (ce sont les CDR, des
« points chauds ») alors que dans d'autres zones ça sera quasiment toujours le même acide aminé à
la même position (ce sont les zones « charpente », pour le maintien de la structure de la molécule et
donc de sa fonction).
Entre les 2 bras globulaires de chaque chaîne, il y a la région charnière (de conformation
linéaire) qui permet la flexibilité de l'Ig. La longueur e cette région varie d'une classe et d'une sous-
classe à une autre (ex : elle est longue pour les IgA1 donc elles sont très flexibles, mais elle est très
courte pour les IgA2 qui sont donc plus rigides). Comme cette région est linéaire, elle sera
accessible à des protéases (produites par des bactéries par exemple) qui pourront couper l'IgA1 mais
pas l'IgA2 du fait de la quasi absence de région charnière ----> résistance différente aux protéases
selon le type d'Ig. L'IgA2 est la principale Ig à être sécrétée, ce qui explique sa nécessité de
résistance aux protéases des bactéries par exemple, alors que l'IgA1 est plutôt sérique.
Exemple de protéase : la papaïne : elle clive l'Ig en 2 fragments Fab (antigen-binding) très variable
entre les Ig et un fragment Fc (qui est un fragment constant pour une même classe ou sous-classe
d'Ig).
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Lors d'une électrophorèse (migration des protéines sur une membrane selon leur charge
électrique), les Ig migrent à droite sous forme de bloc (et pas de pic comme pour l'albumine qui n'a
qu'un seul gène codant ---> toutes les molécules d'albumine sont les mêmes, avec la même charge)
car les charges sont différentes pour chaque idiotype ce qui explique qu'elles migrent en des
endroits différents et donc l'absence de pic. Quand on a une Ig monoclonale en grande quantité, on
aura cette fois un pic étroit entre les zones α2 et γ (mais si! Rappelez-vous les TP de bioch de
pédeux!)
3. Fonctions des immunoglobulines
Après la reconnaissance de l'AG, d'autres phénomènes doivent avoir lieu. La reconnaissance
seule ne sufit pas à éliminer l'AG, sauf dans un cas : c'est celui des Ig bloquantes(ou neutralisantes)
qui vont en effet neutraliser l'AG uniquement par reconnaissance et liaison avec lui.
Si l'Ig n'est pas bloquantes, il faut des fonctions effectrices pour se débarrasser de l'AG :
- activation du Complément (qui fait des trous dans les parois et les membranes)
grâce au fragment Fc des IgM (les plus efficaces), les IgG1 et 3 mais pas les autres.
- liaison à la membrane de certaines cellules via des récepteurs membranaires (pour
IgA/E/G) de haute affinité (intervient dans l'hypersensibilité immédiate = allergie
avec l'IgE qui a des mécanismes effecteurs particuliers qui interagissent avec des
cellules à histamine (mastocytes et polynucléaires basophiles))
Il y a d'autres fonctions effectrices liées au fragment Fc comme le transport trans-épithélial
grâce à la chaîne J pour les IgA.
On note également une fonction très importante qui est le transport trans-placentaire des IgG
maternels uniquement, que l'on retrouvera donc chez le foetus à partir du 7e mois de grossesse
jusqu'à la naissance, où ce transfert sera maximal, si bien qu'à ce moment le bébé a autant d'IgG que
sa mère (mais il n'a pratiquement pas d'IgM, d'IgA...)
La région constante a un rôle dans la demie-vie des Ig (3 semaines pour les IgG, quelques jours
pour les IgA/E/M). Le milieu dans lequel elles se trouvent influe également ; en effet, les IgA ont
une demie-vie beaucoup plus longue dans les tissus que dans le sérum car elles sont liées à leur
récepteurs et sont donc moins sensibles aux protéases qu'à l'état soluble dans le sérum.
Le récepteur au fragment Fc va permettre d'activer les cellules : quand l'Ig aura capté un AG,
elle se liera au récepteur Fc, activant ainsi la cellule porteuse de celui-ci (macrophages, cellules
NK...)
C'en est tout pour la 1ère heure, je vous laisse avec le prof suivant, c'est vachement plus amusant!