File - Cours de l`UE7 à Bichat

CADHERINES
ET
CANCERS
M. Haÿ Eric
MISE EN EVIDENCE DES LIAISONS CELLULE-CELLULE
CALCIUM DEPENDANTES
Cellules d’éponges en culture
MISE EN EVIDENCE DES LIAISONS CELLULE-CELLULE
CALCIUM DEPENDANTES
Cellules d’éponges en culture
MISE EN EVIDENCE DES LIAISONS CELLULE-CELLULE
HOMOPHILE
Cellules d’éponges en culture
MISE EN EVIDANCE DES LIAISONS CELLULE-CELLULE
HOMOPHILE
Cellules d’éponges en culture
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 1
•CADHERINES : PROTEINE D’ADHESION HOMOPHILE
PLUS DE 80 MEMBRES (VERTEBRES ET INVERTEBRES)
REPETITION DE DOMAINE CADHERINE SEQUENCE DE 110 ACIDES
AMINES CONTENANT LE MOTIF:
DRE, DNXCNAPXF ET DXD
ACTIVITE CALCIUM DEPENDENTE
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 2
L’APPARIEMENT DES CAHERINES VA DÉPENDRE:
du taux de calcium
de l’expression des quantitatives des cadhérines
de l’expression différentielle des differentes
cadhérines
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 3
STRUCTURE DE LA PROTÉINE
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
PARTIE EXTRA CELLULAIRE
CONTENANT LE DOMAINE
CADHERINE ET LES SITES DE
FIXATION AU Ca 2+
PARTIE INTRA CYTOPLASMIQUE
CONTENANT LES DOMAINES
D’INTERACTION AU
CYTOSQUELETTE ET AUX
MOLECULES DE LA SIGNALISATION
PARTIE INTRAMEMBRANAIRE
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 4
LES CADHERINES DE TYPE I
LES CLASSIQUES
b CAT
p120CT
HAV
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
b CAT
p120CT
Ca 2+
E-CADHERINE (EPITHELIALE)
N-CADHERINE (NEURALE)
P-CADHERINE (PLACENTALE)
R –CADHERINE (RETINAL)
IMPLIQUEES DANS LES LIAISONS ADHERANTES
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 4
INTERACTION ENTRE LE CYTOSQUELETTE ET
LES CADHERINES
Actine
g-catenine
a-catenine b-cat
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 4
SANS Ca 2+
CADHERINES
CLASSIQUES
MEMBRANE
CYTOPLASMIQUE
AVEC Ca 2+
+30min
AVEC Ca 2+
+2H
NOYAU
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 5
LES CADHERINES DE TYPE II
LES ATYPIQUES
b CAT
p120CT
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
b CAT
p120CT
Ca 2+
VE-CADHERINE (ENDOTHELIALE VASCULAIRE)
K-CADHERINE (REINALE)
T-CADHERINE (TRONQUEE)
IMPLIQUEES DANS LES LIAISONS ADHERENTES FORTES
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 6
LES CADHERINES DE TYPE II
LES ATYPIQUES
?
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
VE-CADHERINE (ENDOTHELIALE VASCULAIRE)
K-CADHERINE (REINALE)
T-CADHERINE (TRONQUEE)
IMPLIQUEES DANS LES LIAISONS ADHERENTES FORTES
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 7
LES CADHERINES DESMOSOMALES
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
PLAKOPHILINE
DESMOPLAKINE
PLAKOGLOBINE
DESMOCOLLINES -1,-2, -3
DESMOGLEINES -1,-2, -3
IMPLIQUEES DANS LES JONCTIONS DESMOSALES
LIAISONS HETEROPHILES
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 8
FILAMENT INTERMEDIAIRE
PLAKOPHILINE
DESMOPLAKINE
PLAKOGLOBINE
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 8
CADHERINE
DESMOSALE
NOYAU
MEMBRANE
CYTOPLASMIQUE
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 9
LES PROTOCADHERINES (4 a 11 domaines cadhérines)
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Fyn
PP1
Dab1
PROTOCADHERINES a, b, g
DECOUVERTES DANS LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL
(cadhérines de type neuro récepteur)
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 11
LES Fat LIKE CADHERINE (> 30 domaines cadhérines)
E
G
F
FAT
DACHSOUS
?
LA SUPER FAMILLE DES CADHERINES 12
LES CADHERINES FLAMINGO( 7 domaines cadhérines)
?
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
FONCTION DES CADHERINES 1
•MOLECULES CLES DE LA MORPHOGENESE EMBRYONAIRE
(gastrulation neurulation)
•MOLECULES RESPONSABLES DE LA POLARISATION CELLULAIRE
•MOLECULES RESPONSABLES DE LA COHERENCE DES TISSUS
•MOLECULES PARTICIPANT AUX ECHANGES CELLULES- CELLULES
•MOLECULES PARTICIPANT A LA REPONSE IMMUNITAIRE
•MOLECULES PARTICIPANT AU PROCESSUS DE L’INFLAMMATION
•MOLECULES PARTICIPANT A LA REGULATION DE LA PROLIFERATION
ET A LA DIFFERENCIATION CELLULAIRE
•MOLECULES PARTICIPANT AU PHENOMENE DE MORT CELLULAIRE,
TUMORISATION ET DES METASTASES
FONCTION DES CADHERINES 2
Il existe des pathologies dues à la perte de
l’interaction cellules cellules :
Pemphigus vulgaris (pathologie dermique)
Leukocite adhesion deficiency (LAD) (infection a
répétition, retard mental,… )
Inflammation chronique de l’intestin
FONCTION DES CADHERINES 3
Des mutations sur les cadherines ou des prothocadherines
Peuvent induire :
des déficiences auditives
des dégénérescences rétiniennes
FONCTION DES CADHERINES 4
MOLECULES EFFECTRICES DE LA SIGNALISATION
INTRACELLUAIRE
•Protéine Rho GTPase associée aux cadhérines via à la
caténine p120
•La E-CADHERINE permet la dimérisation du récepteur
au FGF
•Rôles dans la régulation de certaines PROTEINES
KINASE (ERK, PKA et PKC via AKAP)
•Les CADHERINES interfèrent avec la voie canonique
de Wnt
SIGNALISATION DE LA VOIE WNT
UB
UB
UB
UB
b-cat
P
Degradation
protéasome
APC
Axin GSK3b
Dsh
Frizzeld
SIGNALISATION DE LA VOIE WNT
Tcf/Lef
b-cat
APC
GSK3b
Axin
Dsh P
Frizzeld
Wnt
INTERACTION DES CADHERINES
SUR SIGNALISATION DE LA VOIE WNT
b-cat
Actin
a-catenin
CADHERINES ET CANCER 1
LA E-CAHERINES : UN SUPRESSEUR DE TUMEUR
•la perturbation de la fonctionnalité de la E-cad induit la
transformation de cellules épitheliales normales en cellules invasives
•La surexpression de la E-cad dans des cellules carcinomateuses
réduit leur capacité d’invasion
•Dans de nombreux cancers la perte de l’expression de la E-cad est
corrélée l’agressivité de la tumeur
CADHERINES ET CANCER 2
LA E-CAHERINES : UN SUPRESSEUR DE TUMEUR
LA PERTE DE LA E-CADHERINE IMPLIQUE :
•UNE AUGMENTATION DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE PAR
PERTE DE LA REGULATION DE LA VOIE Wnt
•UNE AUGMENTATION DE LA MIGRATION CELLULAIRE PAR
PERTE DE L’INTERACTION CELLULE-CELLULE (métastase)
•UNE BAISSE DE LA SENSIBILITE CELLULAIRE AU PHENOMENE
APOPTOTIQUE
CADHERINES ET CANCER 2
MECANISMES DE LA PERTE DE SYNTHESE DE LA
E-CADHERINE
•MUTATION NON SENS SUR LE GENE CODANT LA E-CADHERINE
•AUGMENTATION DE L’EXPRESSION DES FACTEURS
REPRESSEURS DE LA TRANSCRIPTION DE LA E-CADHERINE
(SNAIL)
REGULATION POSTRANSCRIPTIONELLE ET TRANSCRIPTIONELLE
PA LE miRNA
•HYPERMETHYLATION DU PROMOTEUR DE LA E-CADHERINE
CADHERINES ET CANCER 2
MECANISMES DE LA PERTE D’ACTIVITE DE LA
E-CADHERINE
Snail
PROMOTEUR
E-CADHERINE
STOP
METMETMET
ARN messager
PROTEINE
CADHERINES ET CANCER 3
MECANISMES DE LA PERTE D’ACTIVITE DE LA
E-CADHERINE
•MUTATION SUR LA PARTIE INTRA CELLULAIRE DE LA ECADHERINE AU NIVAU DU SITE DE FIXATIONA LA bCATENINE
•MUTATION DE LA b CATENINE NE PERMETTANT PLUS FIXATION A
LA E-CADHERINE
•MUTATION DE LA a CATENINE NE PERMETTANT PLUS FIXATION A
LA E-CADHERINE
CADHERINES ET CANCER 3
aCAT
bCAT
CADHERINES ET CANCER 3
aCAT
bCAT
CADHERINES ET CANCER 4
EVOLUTIONS DES RAPPORT ENTRE
LES DIFFERENTES CADHERINE
•La sur expression de la N-CADHERINE dans des cellules où elle
normalement pas présente entraîne la dissociation des cellules et
augmente l’agressivité de la tumeur
CADHERINES ET CANCER 6
CADHERINES, CAM et cancer
CADHERINES ET CANCER 7
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Modification de l’activité des cadhérines suite à une mutation
sur le domaine extra cellulaire :
gain de fonction :
plus grande affinité pour les tissus
plus grande résistance à l’apoptose
Augmentation de la motilité
perte de fonction:
perte de cohésion des tissus
perte de la régulation des rtk
CADHERINES ET CANCER 5
CADHERINES ET CANCER 7
THERAPIE ?
ADH-1
N-Ac-CHAVC-NH2
b CAT
p120CT
HAV
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
ADH-1
HAV
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
Ca 2+
b CAT
p120CT
ADH-1
MELPHALAM
ADH-1
MELPHALAM
SALINE
CADHERINES ET CANCER 7
THERAPIE ?
ADH-1
N-Ac-CHAVC-NH2
CADHERINES ET CANCER 5
TABLEAU RECAPITULATIF DES DIFFERENTES
CADHERINES IMPLIQUEES DANS LES CANCERS
ANTI TUMORAL
E-CAD (seins, prostate, intestin, poumons, uterus, foie)
P-CAD (mélanome)
H-CAD (poumons, leucemie)
T-CAD (adenocarcinome)
N-CAD (osteosarcome)
PRO TUMORAL
N-CAD (seins)
P-CAD (seins)
T-CAD (foie)
E-CAD (epiderme)
Ob-CAD (prostate)
CONCLUSION ET PERSPECTIVE
LES CADHERINES JOUENT UN RÔLE ESSENTIEL DANS
le phénotype cellulaire
le développement embryonnaire
la régulation de la signalisation intra cellulaire
la régulation de l’invasivité des cellules sarcomateuses
La maîtrise de la régulation de l’expression des cadhérines
ainsi que la connaissance des voies signalisations en aval
des cadhérines pourront faire de ces cadhérines des cibles
pharmacologiques préférentielles