Infections Resp et type d`immunosupression ( PDF

DES – PNEUMOLOGIE
ILE-de-FRANCE
INFECTIONS RESPIRATOIRES
COMMUNAUTAIRES
ET DE L'IMMUNODEPRIME
QUELLES INFECTIONS RESPIRATOIRES POUR
QUEL TYPE D'IMMUNODEPRESSION ?
Paris,
6 décembre 2013
Louis-Jean COUDERC
Hôpital Foch
Université Versailles/St Quentin
Pathologies-Thérapeutiques 
ImmunodépressionS
Chimiothérapie cytotoxique
Déficit immunitaire primitif
Hémopathie myéloide
NEUTROPENIE
Déficit immunitaire primitif
Infection VIH
Immunosuppresseurs (monoclonaux anti-CD20)
Hypogammaglobulinémie-hémopathie
lymphoïde/lymphoplasmocytaire
Allogreffe de CSH-GVH
DEFICIT IMMUNITAIRE HUMORAL
Infection VIH
Immunosuppresseurs :
transplantation d'organes solides
maladies systémiques
(anticorps monoclonaux anti-TNF)
Déficit immunitaire primitif
Hémopathie lymphoïde
DEFICIT IMMUNITAIRE CELLULAIRE
ImmunodepressionS InfectionS
NEUTROPENIE
Bactéries
Cocci gram positif
Bacilles gram négatif
Champignons
Aspergillus sp
Candida sp
DEFICIT IMMUNITE
HUMORALE
Bactéries
encapsulées
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
DEFICIT IMMUNITE
CELLULAIRE
Bactéries
intracellulaires
Mycobactéries
Légionnella
Champignons
Pneumocystis jirovicii
Histoplasma capsulatum
Cryptococcus neoformans
Virus
Cytomégalovirus
Virus varicelle zona
Virus herpes simplex
Virus Epstein Barr
Parasites
Toxoplasma gondii
Enterobactérie
Pseudomonas aeruginosa
INFLAMMATION et RECRUTEMENT DES
NEUTROPHILES
Durée de vie : classiquement 8 h
si inflammation 5 jours ?
Séquestration pulmonaire : mécanique/expression accrue de molécules
d'adhésion
Plusieurs populations de PNN : pro-inflammatoire ; pro-angiogénique
Recrutement des PNN influencé par
* les cellules des tissus : macrophages, plaquettes, PNN
* les hormones sexuelles
Distinction incertaine entre inflammation infectieuse et non-infectieuse :
obésité * activation de l'inflammasome
* expression accrue des intégrines
* adhésion majorée des PNN aux parois vasculaires
Kolaczkowska E. et al. Nature Immunol. 2013
Kordonowy L. et al. AJRCCM. 2012
Polarisation des MACROPHAGES
M1 pro-inflammatoire
IL 23+ IL12+ IL 10expression NOS
M2 anti-inflammatoire
IL12- IL 23- IL 10+
expression arginase, CD206, IL 4 récepteur
2 questions
Immunosuppression  quelle(s) infection(s) ?
Infections(s)  quelle(s) immunosuppression(s) ?
2 situations cliniques
1 – Diagnostic microbiologique d'une pneumonie :
faut-il rechercher un état d'immunosuppression ?
2 – Chez un malade connu comme immunodéprimé,
quelles infections responsables de pneumonie ?
PNEUMOPATHIE(S) et
IMMUNOSUPPRESSION(S)
2 situations
 Pneumopathie infectieuse "communautaire" :
modèle : streptococcus pneumoniae
 Pneumopathie infectieuse "opportuniste" :
modèles : aspergillus sp
mycobactéries non tuberculeuses
INFECTION à PNEUMOCOQUE et
IMMUNODEPRESSIONS
1 – Splénectomie anatomique
fonctionnelle : radiothérapie
drépanocytose
 échographie ; corps de Jolly
2 – Déficit en complément
fractions C2 : 58 % d'infections invasives à S.p.
C3 : 25 % d'infections invasives à S.p.
3 – Alcoolisme, cirrhose hépatique, diabète
4- Infection VIH
5 – Déficit immunitaire humoral
PNEUMONIE à PNEUMOCOQUE :
éléments suggérant un DICV
1 – Caractère récidivant de l'infection pulmonaire
2 – Association à une autre infection
ORL : sinusite
digestive : lambliase
3 – Association à une pathologie non infectieuse
pulmonaire : granulomatose
extra-pulmonaire : splénomégalie
cytopénie périphérique
CAUSES OF
HYPOGAMMAGLOBULINEMIA
Associated with hypoalbuminemia
* Transient : after acute infection ; capillary leak syndrome
* Persistent : nephrotic syndrome, enteropathy
Without hypoalbuminemia
* Transient : viral infection ; immunosuppressive regimen
• Persistent : chronic lymphocytic leukaemia
•
non Hodgkin's lymphoma
•
multiple myeloma,
•
Primary Immune Deficiency (PID)
HYPOGAMMAGLOBULINEMIE ET
DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS
I – DEFICIT IMMUNITAIRE COMMUN VARIABLE (DICV)
Incidence variable selon les régions, environ 1 cas/25000 habitants
en Occident
Variabilité des manifestations cliniques
DICV
Nl
IgG < 5 g/l
8-17
IgA 
0,5-3,7
IgM 
0,4-2,3
Lymphocytes B circulants : nombre normal
II – Autres déficits "voisins"
Déficit en IgA
Déficit en sous classes d'IgG
Déficit en anticorps polysaccharidiques
The loss of IgM memory B cells correlates with clinical
disease in common variable immunodeficiency
J Allergy Clin Immunol 2005, 115, 412-7
SPLEEN
SERUM
GC
IgM memory
CVID patients with
chronic lung disease and
bronchiectasis have a
reduced frequency of:
-non-switched
memory B cells
-IgM antipolysaccharide antibodies
switched memory
low-affinity,
promiscuous repertoire
high-affinity,
specialized repertoire
first-line protection
adaptive immune response
CVID
without infections
IVIG
CVID
with infections
IVIG
DEFICIT en SOUS-CLASSES d'IgG
Principalement en IgG2  antigènes polysaccharidiques de S. pneumoniae et
H. influenzae
Peut être méconnu car parfois associé paradoxalement à une augmentation
des IgG1
IgG1
4,5 – 11,5
IgG2
1,5 – 6,5
IgG3
0,2 – 2,5
IgG4
0 – 1,5
Variabilité selon l'âge : IgG 3 souvent  chez les adultes, IgG 2 chez les
enfants
l'ethnie
du taux d'IgG4 parfois indétectable chez des sujets sains
Associé à
Déficit en IgA
Syndrome de Buckley (hyperIgE, staphylococcie cutanéo-muqueuse ou
pulmonaires, hyperéosinophilie, anomalies osseuses de la face et de la
dentition)
Syndrome de Wiskott-Aldrich (eczéma, purpura thombopénique et micro
plaquettes)
Pulmonary infection in CVID
Oxford study 90 CVID patients (over 22 years)
Underreporting of non-bacterial infections: 9 fungal and 5 viral
Seasonal variation
Lucas et al JACI 2010: 125:1354-60
DICV et INFECTIONS RESPIRATOIRES
n = 252
Bronchite
Sinusite
Pneumonies
Bronchectasies
n (%)
212 (84)
160 (63)
147 (58)
92 (37)
Age médian 1ers symptômes = 19 ans
Age diagnostic DICV
= 33,9 ans
Pneumonie révélatrice du DICV : 20 %
Oksenhendler E. et al. Clin. Infect. Dis. 2008
Survival of CVID patients (NY study)
Prevalence and impact of chronic lung disease in CVID
Risk factor of death
But not bronchiectasis
E Resnick et al Blood 2012
AGAMMAGLOBULINEMIE (Maladie de
Bruton)
IgG < 1 g/l avec un taux de lymphocytes B sanguins
diminué
10% des cas révélés à âge adulte
Classiquement atteint dans 90 % des cas les garçons 
mutation d'un gêne d'une tyrosine kinase (BTK = Brutontyrosine kinase) : rôle dans la maturation des cellules pré
B et des lymphocytes B
Nombreuses variantes
Comparison of Pulmonary Diseases in CVID and
XLA
XLA
N
39
Pneumonia during F/U
Chronic Lung Disease
Bronchiectasis
LIP
21
76
38%
23%
47%
50%
23%
47%
0
Abnormal PFTs
CVID
47 %
4%
55%
Iran - Aghamohamammadi et al, 2010. Respirology 15: 289-95
INFECTION à PNEUMOCOQUE et
DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS B
+/- combinés à DEFICIT T
* Syndrome hyper IgM avec mutation CD40/CD40L
* DICV + lymphopénie CD4 :
Late Onset Combined Immune Deficiency
fréquence accrue de bronchectasies (61 %)
Malphettes M. et al. Clin. Infect. Dis. 2009
INFECTION à PNEUMOCOQUE et
DEFICIT DE L'IMMUNITE INNEE
n
pneumonie
Déficit IRAK-4
Déficit MyD-88
49
22
18
14
Déficit NEMO
67
34
 Cas pédiatriques
Picard C. et al. Clin. Microbiol. Rev. 2011
CHRONIC NECROTIZING
ASPERGILLOSIS and INHALED
CORTICOSTEROIDS
Case report
* A non-smoker 27yr-old woman
* Allergic asthma for 13 yrs ; treatment with a combination
of high dose of budenoside and long-acting 2 mimetics
* Fever and cough non resolved after antibiotics
* Haemoptysis and chest pain  thoracic CT-scan
Grocott x100
Different components of the Immune system
Innate immune response to Aspergillus
Chronic Granulomatous Disease
 Chronic Granulomatous Disease (CGD) is an inherited primary
immunodeficiency
Incidence
USA = 1/250 000
UK - IRELAND I = 1/130 000
FRANCE I = 1/175 000 - 5.2% primary immunodeficiencies
 Genetic defects of the NADPH oxydase render phagocyte cells unable to kill
internalized pathogens
Recurrent life-threatening infections
Rate of infection = 0.3/year/patient
Inflammatory granulomatous complications
Beauté J. et al., J Pediatr. Infect. Dis. J 2010
Jones LBKR. et al., Clin expert Immun. 2008
Winkelstein J. et al., Medicine 2000
Chronic Granulomatous Disease
 Diagnosis
functional test : NBT test
biochemical test
molecular test
X linked
70%
Autosomal
recessive 30%
Gp91 phox
P47 phox
P22 phox
P67 phox
P40 phox
 Prognosis amelioration thanks to anti-infectious prophylaxis
X91AR
X91°
50% patients reached the age of 40
Liese J. et al., J Pediatr 2000
Population
 67 adult patients
57 males / 10 females
time elapsed since last follow up <5 years
 Age (median): 25 years old
 Follow up (median) in adulthood : 9
years
 Outcome
7 deaths
4 bone-marrow transplantations
 Transmission
Respiratory infections
41 patients (65%) ≥ 1 respiratory infections after 16 years old
Rate of respiratory infection 0.08/year/patient
Number of events
Anti infectious prophylaxis
Fever or respiratory functional sign
Deaths
Biology
- PNN (gigal/l)
- CRP (mg/l)
Pulmonary biopsy
Treatments
Lines of treatment
Immunomodulator therapies
Fungal agent
Bacterial agent
30
31
Itraconazole : 24/29
TMP-SMX : 27/28
17/27 (63%)
26/29 (90%)
4
3
6.0 (3.5)
68.1 (84.6)
6.7 (3.1)
105,9 (89.6)
10/30
4/31
2.2
8
1.8
0
Invasive Fungal infections
20 events
Thoracic CT scan
Consolidations 20/23
Reticulations
Certain : 5
Probable : 12
Possible : 12
Identification 14/30 47%
•
Aspergillus fumigatus n=7
23.3 %
•
Aspergillus nidulans
n=5
16.6%
Nodules 12/23
Ground glass opacities
Frequent local extension :
ribs / vertebrae / vascular compression
Radiological sequelae after Asp fumigatus infection :
residual cavities and mosaic perfusion
After treatment : radiological sequelae 9/9
Sub claviar artery compression
Scapular lesion
Cystic bronchiectasies after several fungal infections
CGD-Registre français
N=159
4-5 nouveaux cas/an
1/175 000 naissances
IFI≥1: 42%
AI: 65% des infections à
champignons filamenteux
Prophylaxie Itraconazole
Beauté J, Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 57-62
CRITERES DIAGNOSTIQUES EORTC/MSG 2008
Prouvée: infection tissulaire profonde
Anatomopathologie ou cytologie montrant des filaments: matériel d’aspiration ou de biopsie provenant d’un site
normalement stérile+Dommage tissulaire
Probable
1 facteur lié à l’hôte+1 critère microbiologique+1 critère clinique
Possible
1 facteur lié à l’hôte+ 1 critère clinique
Facteur lié à l’hôte
PNN<500 >10 jours
Allogreffes
Steroïdes (0.3mg/kg equiv pred >3 sem)
Traitement par d’autres immunosuppresseurs T: cyclosporine, anti-TNF, mAb (alemtuzumab) ou analogues
nucleosidiques dans les 3 mois
Déficit immunitaire sévère (CGD, DICS)
Critère clinique
Signe clinique+Radio: Nodule± halo, Image en croissant, Cavité
Critère mycologique
Test direct: cytologie, examen direct ou culture d’un ECBC, LBA, ponction sinus, PL..
Test indirect: Ag Galactomannane sérum, LBA, LCR
β-glucane
De Pauw CID 2008
Leeflang, Cochrane
Ag Aspergillaire
Sous groupe
Effet (IC 95%)
Nb patients (nb
études)
Prévalence
(médiane,
extrêmes)
Interprétation
Cut off 0.5
Sensibilité 0.79
(0.64-0.93)
Spécificité 0.82
(0.71-0.92)
901 (7)
9.9% (0.8-34%)
Si prévalence
8%, 8/100
auront IA dont
2 faux nég
Des 92 non IA,
17 faux positifs
Cut off 1
Sensibilité 0.71
(0.61-0.81)
Spécificité 0.90
(0.87-0.94)
1744 (12)
12.4% (0.844%)
2 faux nég
9 faux pos
Cut off 1.5
Sensibilité 0.62
(0.45-0.79)
Spécificité 0.95
(0.92-0.98)
2600 (17)
7.4% (0.8-34%)
3 faux nég
5 faux positifs
Diagnostic-PCR
Précoce
Evite les faux nég sous antifongiques préventifs du Gal
Manque de standardisation
Sérum>sang total
28S + spécifique que 18S
Quantitative pour différencier faux+
2 PCR+ requises
Diagnostic-PCR
•
•
•
•
Méta-analyse
16 études 2000-2008
1618 pts
2 situations
-dépistage: 1 test+
-Aide diagnostique
(neutropénie fébrile ou images
pulmonaires): 2 tests+
• Grande hétérogénéïté de
résultats
• D’autant que
-PCR non standardisées
-Patients inhomogènes
Sensibilité% Spécificité%
(IC95%)
(%)IC95
1 PCR+
88(75-94)
75 (63-84)
2 PCR+
75 (54-88)
87 (78-93)
Mengoli C, Lancet Infect Dis 2009; 9: 89-96
Combinaison Gal et PCR
201 pts neutropéniques, 55 AI (24%)
Sensibilité
(%)
Spécificité VPN (%)
(%)
PCR
63.6
89.7
89.7
Gal
67
80
96
69.8
97.6
PCR+Gal 83.3
•Positivité de la PCR précède ou simultanée à Gal et CT
•45% faux + si un seul test
Florent M, J Infect Dis 2006; 193(5): 741-7
PCR LBA
Buchheidt
Neutropéniques
67 LBA: sensibilité 100%, spé 92.6
Buchheidt D, Br J Haematol 2002; 116: 803-11
Tuon
Méta-analyse
Se 79% spé 94%
Pb des contaminations
Groupes de malades hétérogènes
Tuon FF, Rev Iberoam Micol 2007; 24(2): 89-94
Infections Respiratoires à MNT :
Rôle des facteurs locaux
MNT adhère à une muqueuse endommagée vs
M.Tuberculosis à une muqueuse intacte.
DDB : Londres 98 DDB / 10 MNT
Foch 146 DDB / 12 MNT
MUCOVISCIDOSE
13% (7-24%)
MAC et M.abscessus /M. chelonae
colonisation Asperg. fumigatus associée
peu/pas de conséquences fonctionnelles
FACTEURS FAVORISANTS des
INFECTIONS RESPIRATOIRES à MNT
BPCO (+ CSI )
Dilatation Des Bronches
MUCOVISCIDOSE
PNEUMOPATHIE LIPIDIQUE
PROTEINOSE ALVEOLAIRE
SEQUELLES TUBERCULEUSES
PNEUMOCONIOSE
FACTEURS FAVORISANT des
INFECTIONS RESPIRATOIRES à MNT
Déficit immunitaire secondaire
HEMOPATHIE : leucémie à tricholeucocytes
maladie de Hodgkin
myélodysplasie
INFECTION VIH :rare vs fréquence des formes disséminées
IMMUNOSUPPRESSEURS : anticorps anti –TNF:
MNT plus rare que tuberculose (10,7 vs 108/ 100 000)
infliximab>etanercept
DENUTRITION (ANOREXIE MENTALE )
INSUFFISANCE RENALE/DIABETE: rare vs atteintes
cutanée,articulaires,osseuses.
Immune Response against
Mycobacteria
Mycobacterial infections in
patients without predisposing
conditions
*Female patients (8O%), > 60 years
*without any general or pulmonary underlying
conditions
*familial cases
*associated with various malformations:
pectum excavatum, scoliosis, mitral valve
disease
Casanova, Annual Rev Immunol 2002; 20: 581
Fieschi, Presse Med 2006; 35: 879
FACTEURS FAVORISANTS des
INFETIONS RESPIRATOIRES à MNT
Déficit immunitaire primitif
 Granulomatose septique chronique
 SCID
 Déficit en CD40 ligand
 Syndrome de susceptibilité génétique aux infections à
mycobactéries
Infections Respiratoires à MNT sans
cause « classique » favorisante:Foch
*N= 36
*F/H =28/8 (73%)
*Age au diagnostic : 58,7 ans (médian=62;36-82)
*MNT:
MAC
25 (+ autre MNT 3)
M. kansasii
7
M. xenopi
2
M. abcessus
2
*IMC=20,6 (France F= 24,8)
taille 163 cm (France 163 cm)
*PVM = 4(11%) PE/scoliose =5,9%/ 5,9%
Lady Windermere Syndrome:
entité valide?
CONTRE
pas de fréquence accrue de MNT dans d’autres situations
où la toux est altérée.
toux pas toujours inhibée
prédominance topographique dans lobe moyen et lingula
inconstante
POUR
anomalies morphologiques:IMC bas;PVM;scoliose;pectus
excavatum =similaires à celles observées dans le
*syndrôme de Marfan :mutation des gênes de la fibrillline
(rôle majeur dans la régulation du TGF-béta)
*syndrôme d’hyper-IgE :mutation de STAT3
INFECTIONS RESPIRATOIRES et
IMMUNODEPRESSION
Analyse immunologique  compréhension du risque infectieux et noninfectieux
 Pathologies infectieuses associées (VRC)
 Pathologies non-infectieuses
localisation de la maladie initiale
médicamenteuse
hémorragique
embolique
hémodynamique
rejet/GVH (TP- allogreffe CSH)
IRIS (VIH, candidose)
 Thérapeutiques anti-infectieuses
préventive
pré-emptive
probabiliste
INFECTIONS RESPIRATOIRES IMMUNODEPRESSIONS
"The general rule is to be aggressive in pursing a specific
microbiologic diagnosis in immunocompromised patient
with new pulmonary infiltrates "
Fischman J.A. et al. N. Engl. J. Med. 2007
"La règle générale est de s'interroger quant à une anomalie
dans la chaîne de défense anti-infectieuse devant toute
pneumopathie infectieuse"
Pomme M.A. et al. Gaz. Suresnes. 2013
 HALTE A LA PASSIVITE