Recherche sur le cancer de l`ovaire – vaccin anti

Recherche sur le cancer de l’ovaire – vaccin anti-cancéreux personnalisé
Prof. Lana E. Kandalaft
Introduction
Immunothérapie et vaccins anti-cancéreux
L’immunothérapie est un traitement activant le système immunitaire dans le but de
lutter contre un cancer. Le système immunitaire est un réseau de cellules et
d’organes travaillant de concert pour défendre le corps contre les attaques par des
éléments étrangers tels que des microbes, des virus, voire des tumeurs. Il est en
effet capable de reconnaître la différence entre cellules saines et cancéreuses, et
s’efforce d’éliminer ces dernières. Un cancer est susceptible de se développer
lorsque le système immunitaire se dégrade ou ne fonctionne pas correctement.
L’immunothérapie vise à réparer, stimuler ou améliorer les réponses du système
immunitaire. Elle renforce et restructure les capacités naturelles du corps à lutter
contre le cancer et à l’éliminer. Les cellules du système immunitaire responsables de
celle lutte sont principalement un type spécialisé de cellules nommées lymphocytes T
effecteurs. Ces cellules parcourent le corps, et attaquent et tuent les cellules « à
l’aspect différent ». Du fait que les cellules tumorales expriment de nouvelles
protéines, elles sont souvent très différentes des cellules normales. Elles sont
reconnues et éliminées par les lymphocytes T lorsque ces derniers sont
correctement activés et armés d’un récepteur spécifique, dirigé contre les protéines
propres aux cellules cancéreuses.
Un type de cellule spécialisée nommée « cellule dendritique » (CD) active les
lymphocytes T afin qu’ils soient en mesure de reconnaître les éléments étrangers.
Les CD circulent dans le corps, à la recherche d’intrus. La tumeur est capable de se
soustraire aux CD, raison pour laquelle le système immunitaire de nombreux patients
ne réussit pas à rejeter les tumeurs. L’immunothérapie intervient afin de corriger les
déficits des DC ou des lymphocytes T effecteurs et de renforcer l’immunité antitumorale naturelle, ou cherche à reconstituer des CD et des lymphocytes T
cytotoxiques efficaces. Un des objectifs les plus importants dans le domaine de
l’immunothérapie du cancer a été de déterminer comment activer correctement les
CD (un processus que l’on nomme vaccination). Un autre but a été d’identifier les
protéines propres aux tumeurs, afin d’être en mesure de diriger la force du système
immunitaire contre elles.
Les vaccins anti-cancéreux sont conçus pour apprendre au système immunitaire à
attaquer et à tuer les cellules cancéreuses. Celles-ci expriment souvent des
antigènes distincts appelés antigènes associés à la tumeur (AAT). Un des plus
grands problèmes liés au développement de vaccins anti-cancéreux est le fait que la
plupart des protéines tumorales sont également présentes dans les cellules
normales. Le système immunitaire reconnaissant tous ces auto-antigènes, la
réponse immunitaire est très faible. En apprenant au système immunitaire à ne
reconnaître que les AAT non-soi, il est possible de monter une réponse immunitaire
puissante contre la tumeur.
Le programme de vaccination jusqu’à présent
Nous avons réalisé des études visant à développer la prochaine génération de
vaccins personnalisés. Notre objectif est de créer une plate-forme d’immunothérapie
reposant sur les cellules dendritiques, dans le but de développer des produits
personnalisés pour l’immunothérapie anti cancéreuse, basés sur les CD. Cette plateforme repose sur une approche vaccinale développée précédemment par les
professeurs Coukos et Kandalaft à l’université de Pennsylvanie, qui sera adaptée de
manière à augmenter l’efficacité du vaccin. La plate-forme fait usage des tumeurs
des patients comme source d’antigènes. Nous visons également à identifier
l’antigène tumoral personnalisé le mieux adapté à un vaccin anti-cancéreux pour les
patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire.
Pour ce faire, nous avons effectué une campagne de dépistage. Le but en était de
déterminer si l’addition exogène de certains stimulus et/ou inhibiteurs est à même
d’améliorer l’amorçage de lymphocytes T spécifiques à l’antigène tumoral par des
CD chargées de lysat tumoral oxydé complet. Tous les stimulus et inhibiteurs ont été
testés séparément et en combinaisons doubles. Les résultats finaux sont
actuellement soumis à des examens bioinformatiques qui serviront à prédire les
combinaisons les plus prometteuses.
Pour la production d’ARNm, les cytokines et/ou inhibiteurs les plus prometteurs
seront clonés dans des vecteurs d’expression. Cet ARNm transcrit in vitro sera
introduit dans des CD matures par électroporation. Il sera ensuite vérifié que ces CD
produisent et sécrètent effectivement les cytokines/inhibiteurs. Dans une étape
suivante, la prochaine génération de CD sera testée in vitro et in vivo dans différents
modèles murins. L’objectif ultime sera la mise en pratique de ce concept dans une
étude clinique, afin de le mettre à l’essai chez des patientes.
Publications à ce sujet
1. Chiang, C, Meier. D, Kandalaft L.E., Levine B., Powell D., Coukos G.
Optimizing the parameters for large-scale clinical production of highly
immunogenic, high IL-12 secreting dendritic cells pulsed with whole oxidized
tumor lysate - J Transl Med. 2011 Nov 14;9:198
2. Chiang, C., Hagemann, A.R., Leskowitz, R., Mick, R., Garrabrant, T.,
Czerniecki, B., Kandalaft L.E., Powell D., Coukos G. Rapid, Day-4 Dendritic
Cells Pulsed with Whole Tumor Lysate Are Highly Immunogenic and Elicit
Potent Anti-Tumor Responses- PLoS One. 2011;6(12):e28732. Epub 2011 Dec
14
3. Chiang, C., Kandalaft L.E., Tanyi J., Hagemann AR, Motz G, Sovorons N,
Smith L, Montone K, Mantia-Smaldone G, Nisenbaum H, Torigian D.,
Czerniecki B, Powell D., Coukos G. A Dendritic Cell Vaccine Pulsed with
Autologous HOCl-oxidized Ovarian Cancer Lysate Primes Effective Broad
Antitumor Immunity: From Bench to Bedside- Clin Cancer Res. 2013 Jul 15.
[diffusion en ligne avant l’impression]
4. Chiang L.L., Kandalaft L.E., Coukos G. Adjuvants for Enhancing the
Immunogenicity of Whole Tumor Cell Vaccines- International Reviews of
Immunology, 2011 Apr-Jun;30(2-3):150-82
5. Kandalaft L.E., Tanyi J., Coukos G. A Phase I Clinical Trial of Autologous
OCDC Vaccine in Recurrent Ovarian Cancer- J Transl Med. 2013 Jun
18;11(1):149
6. Chiang C, Balint K, Coukos G, Kandalaft L.E. Potential approaches for more
successful dendritic cell-based immunotherapy.- Expert Opin Biol Ther. 2015
Jan 2:1-14
7. Chiang C, Coukos G, Kandalaft L.E. In Vivo Targeting of Dendritic Cells for
Immunotherapy of Cancer- Vaccines, April 2015
8. Ophir E, Bobisse, S, Kandalaft L.E., Tanyi J., Genolet, R, Zsiros E, Torigian D,
Mick, R, Harrari A and Coukos G Increased anti-tumor immunity that correlates
with clinical benefit and induction of neoantigens reactivity following autologous
tumor lysate-pulsed dendritic cells vaccination in recurrent ovarian cancerCIMT May 2015
9. Tanyi J., Kandalaft L.E., Ophir E, Bobisse, Genolet, R, Zsiros E, Torigian D,
Mick, R, Harrari A and Coukos G Autologous oxidized whole-tumor antigen
vaccine in combination with angiogenesis blockade elicits antitumor immune
response in ovarian cancer- Tanyi J. ASCO June 2015
10. E. Ophir, S. Bobisse, G. Coukos, A. Harari, L.E. Kandalaft. Personalized
approaches of active immunotherapy in cancer. BBA - Reviews on Cancer
(2015), doi: 10.1016/j.bbcan.2015.07.004
11. Martin Lluesma S., Wolfer A., Harari A., Kandalaft L.E. Cancer Vaccines in
Ovarian Cancer: How Can We Improve? – Biomedicines 2016, 4, 10
12. Coukos G., Tanyi J., Kandalaft L.E. Opportunities in immunotherapy of ovarian
cancer - Annals of Oncology 2016 27 (suppl 1): i11-i15