Infections virales après transplantation rénale

MISE AU POINT
Infections virales après
transplantation rénale
Viral infections after renal transplantation
A. Scemla*, M.F. Mamzer-Bruneel*
L
* Service de transplantation rénale
adulte, hôpital Necker-Enfants
malades, Paris.
e traitement immunosuppresseur, nécessaire à
la prévention du rejet du greffon après transplantation rénale (TR), prédispose aux infections
virales, que ce soit sous la forme de la réactivation
d’un virus latent ou d’une primo-infection, notamment transmise par le donneur. Leurs manifestations cliniques et leurs conséquences sont de gravité
variable, et dépendent à la fois du tropisme et de la
pathogénicité des virus, mais aussi de leur pouvoir
oncogène et de la profondeur de l’immunodépression
Tableau I. Infections virales en fonction du temps, à l’ère des prophylaxies.
1er mois
1-3 mois
3-6 mois
6-12 mois
> 12 mois
Virus transmis
par le greffon
des patients. Elles traduisent l’atteinte des organes
cibles, incluant, le cas échéant, le greffon lui-même.
Elles surviennent à différents moments après la
transplantation (tableau I), mais la gravité potentielle de certaines d’entre elles a conduit, d’une part,
à la définition de contre-indications formelles à la
transplantation des organes provenant de donneurs
infectés par certains virus et, d’autre part, à l’élaboration de stratégies de prophylaxies et de vaccinations
(tableau II). Ces stratégies, couplées à l’évolution
des traitements immunosuppresseurs, ont modifié
l’expression clinique des infections virales après TR.
Infections à virus latents
ubiquitaires
HHV-6-HHV-7
Réactivation VHB et VHC
EBV/LPT+++
Rares BKV
EBV/LPT+
BKV et JCV
Virus respiratoires et entériques
CMV tardif, plus rare après 12 mois
Norovirus
HSV et VZV
Les virus ubiquitaires du groupe Herpes, qui exposent
les receveurs séropositifs pour ces virus (R+) à un
risque de réactivation dont la gravité clinique est le
plus souvent modeste, sont susceptibles d’entraîner
des primo-infections bruyantes chez les receveurs
séronégatifs (R–) d’organes provenant d’un donneur
séropositif (D+), avant de persister à l’état latent.
HHV-8
LPT : lymphome post-transplantation.
Cytomégalovirus (CMV)
Tableau II. Vaccinations de l’insuffisant rénal chronique et du transplanté rénal (15).
Prétransplantation rénale
Grippe
Post-transplantation rénale
Annuelle
VHB
Systématique, avec rappels
Si Ac anti-HBs < 10 mUI/ml
VZV
Chez les patients séronégatifs*
Contre-indiquée
Fièvre jaune
En cas de voyages prévus post-transplantation
rénale en pays d’endémie
Contre-indiquée
VHA
Chez les patients séronégatifs, en cas de voyage en pays d’endémie
CMV
En développement
* En l’absence de contre-indication (immunodépression sous-jacente).
VHA : virus de l’hépatite A ; VZV : virus varicelle-zona.
194 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVII - n° 5 - septembre-octobre 2012 En l’absence de prophylaxie, 50 à 90 % des patients
D+R− développeront une infection à CMV, sous la
forme d’une maladie dans 30 à 50 % des cas, surtout
en cas de primo-infection. Les manifestations
cliniques les plus fréquentes sont hématologiques,
hépatiques et digestives, mais des formes pulmonaires, pancréatiques, rénales, neuroméningées,
cardiaques et rétiniennes ont été plus rarement
décrites. Le diagnostic d’infection repose sur la PCR
plasmatique, plus sensible que l’antigénémie pp65,
et celui de maladie, sur les atteintes d’organes et la
Points forts
»» La prise en charge des infections virales après transplantation rénale repose sur :
• une détection virale précoce, grâce aux techniques de biologie moléculaire ;
• l’allègement du traitement immunosuppresseur ;
• le traitement antiviral spécifique.
»» L’adaptation du suivi à la réponse cellulaire spécifique à chaque virus est en cours d’évaluation.
»» Le bilan virologique après transplantation rénale en France comprend, pour les donneurs et les receveurs :
• les sérologies VIH-1 et 2, HTLV-1, VHB, VHC, CMV, EBV, HHV-8 et l’Ag p24 ;
• pour le donneur, quel que soit le statut sérologique : ARN VIH, ADN VHB et ARN VHC.
mise en évidence du virus dans les tissus. Les stratégies préventives appliquées durant les premiers mois
(prophylaxie systématique par valganciclovir [VGCV]
ou valaciclovir ou traitement préemptif instauré
devant la positivation de la PCR) diminuent le risque
de maladies à CMV et la mortalité (1). La fréquence
de survenue de maladies tardives semble diminuée
par l’allongement de la durée de la prophylaxie de 3
à 6 mois. Enfin, une attention particulière est portée
aux risques de leucopénie et d’émergence de souches
résistantes sous VGCV. Le traitement curatif est
systématique en cas de maladie (réplication du CMV
et symptômes), pour une durée de 21 jours, suivi d’un
traitement d’entretien, débattu, pendant 4 semaines.
Les traitements par VGCV per os et par ganciclovir
(GCV) i.v. sont comparables pour le traitement des
formes modérées, avec des échecs clinique et virologique dans 15 et 30 % des cas, et des récidives
clinique et virologique dans 15 et 30 % des cas (2).
Le GCV reste le traitement de référence des formes
sévères ou digestives. En cas d’échec thérapeutique,
le dosage plasmatique du GCV et la recherche de
souches résistant au GCV sont conseillés. En cas
de résistance, le traitement repose sur le foscarnet,
ou beaucoup plus rarement le cidofovir. En 2012, le
maribavir et/ou les immunoglobulines spécifiques
peuvent être obtenues dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU). L’allègement du
traitement immunosuppresseur est un élément clé
de la guérison. Enfin, la vaccination anti-CMV est
en cours de développement (3). Le type et la durée
des traitements préventifs et curatifs pourraient être
guidés à l’avenir par le suivi de la réponse cellulaire T
spécifique du CMV.
Virus Epstein-Barr (EBV)
La forme classique de mononucléose infectieuse est
rare après TR. En revanche, c’est l’un des virus dont
le pouvoir oncogène est le mieux établi, puisque
2 à 3 % des patients développent un lymphome
post-transplantation lié à l’EBV. On distingue les
lymphomes précoces, survenant dans les 12 mois
suivant la TR et qui touchent surtout les patients
D+R−, donc surtout les enfants, des lymphomes
tardifs (4). Une surveillance de la virémie EBV est
proposée dans cette population dans le but d’alléger
l’immunosuppression en cas de virémie élevée. Cette
étape permet souvent de guérir les formes précoces.
Les formes tardives nécessitent un traitement plus
agressif, de type chimiothérapie.
Human Herpes virus 8 (HHV-8 )
Des primo-infections à HHV-8 sont possibles, éventuellement transmises par le greffon, mais HHV-8
est surtout associé aux sarcomes de Kaposi, aux
lymphomes des séreuses et aux maladies de Castleman multicentriques. Ces complications suivent
la réactivation du virus latent chez des patients issus
du bassin méditerranéen, d’Afrique subsaharienne
ou des Antilles. Le sarcome de Kaposi survient
chez près de 10 % des patients R+, avec un risque
maximal dans les 3 années suivant la TR (5). Des
lésions cutanéo­muqueuses sont présentes dans plus
de 90 % des cas, avec atteinte viscérale dans 20
à 50 % des cas. Le traitement repose sur l’allègement de l’immunosuppression. Le remplacement
des inhibiteurs de la calcineurine par les inhibiteurs
de mTOR permet une rémission chez près de 20 %
des patients en 12 mois. Chez les autres, la prise en
charge repose sur des traitements locaux, la radiothérapie et la chimiothérapie.
Mots-clés
Infection virale
Transplantation rénale
Immunodépression
Cytomégalovirus
Oncogénicité
Highlights
»» Management of viral infections after renal transplantation
is based upon:
•Early viral detection;
•Reduction in immunosuppressive medication;
•Specific antiviral medication;
•Viral T cell specific responses
might be helpful.
»» French pre-transplant donor
and recipient viral screening
consists of:
•HIV1-2, HTLV1, HBV, HCV,
CMV, EBV, HHV8 serologies
and p24 antigen;
•For donor, HIV RNA, HBV DNA
and HCV RNA are systematic.
Keywords
Viral infection
Renal transplantation
Immunosuppression
Cytomegalovirus
Oncogenicity
Autres virus du groupe Herpès
Les infections à Herpes simplex virus (HSV) 1 et 2
et à varicelle zona virus (VZV) sont généralement
bénignes, même si de rares formes disséminées sont
décrites. Le traitement préventif est systématique
en début de greffe, et peut être repris en cas de
récurrences. L’infection à HHV-6 est très rare, mais
peut se manifester par des atteintes disséminées
et un syndrome d’activation macrophagique. La
pathogénicité de HHV-7 est quasi nulle.
Virus des hépatites
Les hépatites B et C entraînent une baisse de la
survie après TR, mais ne constituent pas des contre-­
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVII - n° 5 - septembre-octobre 2012 | 195
MISE AU POINT
Infections virales après transplantation rénale
indications à la TR (6). Des mesures dérogatoires très
encadrées autorisent même le don de rein issu d’un
donneur porteur du VHB ou du VHC.
La politique de vaccination systématique des patients
insuffisants rénaux chroniques a permis d’abaisser la
prévalence du VHB à 4 %, mais la mauvaise réponse
vaccinale nécessite une augmentation de la dose et
des rappels. Après TR, la réactivation du VHB survient
chez 2 à 10 % des patients, justifiant la prescription
d’un traitement préventif par analogues nucléotidiques chez tout patient porteur d’un Ac anti-HBc
isolé, dans l’année suivant la TR, ou à vie si l’Ag HBs
est présent. La posologie des analogues nucléotidiques doit être adaptée à la fonction rénale. La
virosuppression améliore le pronostic (7).
La prévalence de l’hépatite C est de 10 à 20 % dans
cette population, et son traitement est recommandé
avant la TR, car l’interféron est peu efficace au décours
et entraîne des rejets chez 15 à 40 % des patients. Bien
que l’évolution de la fibrose soit modérée après TR, le
risque de carcinome hépatocellulaire reste entier, et
de rares cas d’hépatites fibrosantes et cholestasiantes
sont décrits. En cas de progression de l’hépatite, la
levée de l’immunosuppression est indispensable.
Comme le virus de l’hépatite A (VHA), le virus de
l’hépatite E (VHE) se transmet à l’homme par la voie
orofécale. Tout comme le VHA, le VHE est à l’origine d’hépatites aiguës et peut entraîner des hépatites fulminantes. Chez les patients transplantés, le
VHE peut évoluer vers la chronicité, définie par une
virémie positive ou une excrétion fécale associées à
une cytolyse hépatique pendant plus de 6 mois (8).
L’évolution peut se faire vers la cirrhose. La guérison
repose sur l’allègement de l’immunosuppression ;
l’intérêt de la ribavirine est en cours d’évaluation.
Virus de l’immunodéficience
humaine (VIH)
L’infection par le VIH n’est pas une contre-indication
à la TR si la charge virale est indétectable depuis 3 à
12 mois sous antirétroviraux, sans infection opportuniste récente, et avec un taux de CD4 supérieur
à 200/mm3. Les survies des patients et des greffons
sont identiques à celles relevées chez les patients
non infectés, mais l’incidence des rejets aigus semble
plus élevée (9). Le traitement par anti-intégrase,
qui a très peu d’interactions avec les immuno­
suppresseurs, simplifie la prise en charge. Human
T-cell lymphotropic virus (HTLV), autre rétrovirus
humain, ne contre-indique pas la TR, car les complications n’augmentent pas après TR.
196 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVII - n° 5 - septembre-octobre 2012 Virus à tropismes spécifiques
Parmi les virus entériques, le norovirus doit être
recherché en cas de diarrhées chroniques, par PCR
dans les selles. En effet, il est une des causes principales des gastroentérites aiguës communautaires,
responsables d’infections chroniques sévères après
TR (10). Le traitement consiste en une diminution de
l’immunosuppression et, en cas de persistance, l’administration orale d’immunoglobulines polyvalentes
semble intéressante. Les autres virus entériques, dont
le rotavirus, ont une présentation similaire à celle des
immunocompétents. De rares infections disséminées
ou du greffon à adénovirus ont été décrites.
Les virus à tropisme respiratoire (influenza, VRS,
adénovirus, métapneumovirus, et, dans une moindre
mesure, rhinovirus et coronavirus) peuvent être
responsables de bronchites et de pneumopathies
graves. Bien que la réponse vaccinale antigrippale soit mauvaise, la vaccination annuelle est
recommandée. Le traitement antigrippal doit être
instauré précocement. Le traitement par ribavirine
est possible pour le VRS.
Le parvovirus B19 peut entraîner une infection sévère
et prolongée après TR, consistant le plus souvent en
une anémie sévère arégénérative (11). Des atteintes
rénales (microangiopathie thrombotique, ou hyalinose segmentaire et focale) sont aussi décrites. Le
diagnostic est affirmé par la détection de l’ADN viral
par PCR sanguine. Le traitement repose sur l’allègement de l’immunosuppression et l’administration
d’immunoglobulines intraveineuses polyvalentes.
Polyomavirus
Les papillomavirus sont responsables des verrues
observées chez plus de la moitié des transplantés
rénaux et des condylomes anogénitaux présents
chez 3 % d’entre eux, avec une prépondérance féminine. En cas de lésions sévères, seul l’allègement de
l’immunosuppression apporte un bénéfice.
Le BK virus (BKV) persiste à l’état latent dans les
cellules tubulaires rénales et urothéliales. La réactivation virale peut se compliquer de néphropathie
(N-BKV), avec une insuffisance rénale aiguë puis
chronique et une perte du greffon. Le dépistage se
fait par la détection de l’ADN viral par PCR plasmatique au cours des premiers mois de la greffe.
Toute virémie BKV doit conduire à la réalisation
d’une biopsie rénale, à l’allègement de l’immunosuppression et à une surveillance étroite jusqu’à
négativation (12). Le suivi de la réponse cellulaire T
MISE AU POINT
spécifique du BKV pourrait permettre une meilleure
adaptation du traitement immunosuppresseur. Les
autres traitements n’ont pas prouvé leur intérêt.
Le JC virus (JCV) est un virus latent fréquent (1/3 de
la population), qui ne se réactive que très rarement
après TR. Il peut alors entraîner une leucoencéphalopathie multifocale progressive, pouvant progresser
vers la démence et le décès. L’IRM cérébrale suffit à
retenir le diagnostic, en l’absence de diagnostic différentiel. La détection de JCV par PCR dans le plasma
et le liquide céphalorachidien est inconstante. JCV
peut aussi être responsable d’une néphropathie se
manifestant par une insuffisance rénale aiguë, et
caractérisée par une néphrite virale histologique
avec immunomarquage SV40 positif, une virémie
et une virurie JCV (13). Le traitement repose sur
l’allègement ou l’arrêt de l’immunosuppression.
Infections virales émergentes
Les virus émergents peuvent être responsables
d’infections particulièrement sévères, et doivent
donc être évoqués dans les zones d’endémie. Le
West Nile Virus, le virus rabique (14) et celui de
la chorioméningite lymphocytaire (CML) peuvent
être responsables de troubles neurologiques fébriles
sévères. Ils peuvent être transmis par le donneur,
lorsque le diagnostic n’a pas pu être fait avant le
prélèvement. Des cas de méningo-encéphalites
aboutissant au décès des receveurs ont été décrits
dans ce contexte. Leur acquisition après la TR est
possible lors de séjours en zone d’endémie.
Conclusion
Les progrès de la TR conduisent à transplanter des
patients de plus en plus âgés, plus immunisés, avec
de nouvelles associations d’immunosuppresseurs.
De ce fait, et malgré les progrès des mesures de
prévention, de dépistage et les progrès thérapeutiques, les infections virales sont une cause majeure
de morbimortalité. La transmission de virus émergents par le donneur représente un nouveau défi,
nécessitant une enquête épidémiologique étroite.
L’amélioration des pratiques vaccinales et l’allègement systématique des traitements immunosuppresseurs sont 2 points clés de la prise en charge.
La concertation régulière entre néphrologues, virologues et infectiologues est un élément essentiel
du suivi des patients.
■
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